HIV – Vírus da AIDS

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HIV – Vírus da AIDS
O HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) é o agente causador da AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida), doença que representa um dos maiores e mais importantes problemas de saúde mundial do século XXI. 
Em uma década, a grande maioria dos indivíduos infectados pelo HIV, se não forem tratados, irá desenvolver infecções oportunistas em consequência das progressivas deficiências do sistema imunológico induzidas pelo HIV, podendo leva-los à morte. Nesse contexto, o desenvolvimento da terapia antirretroviral para a suspensão da replicação do vírus, bem como a prevenção da AIDS tem sido uma das principais conquistas da medicina.
Características Gerais
O HIV pertence à Família Retroviridae, classificado no subgrupo (gênero) dos retrovírus. Esta família é caracterizada por latência, viremia persistente, infecção do sistema nervoso e fraca resposta imunológica. 
Existem dois tipos distintos de vírus da AIDS humana, o HIV-1 e o HIV-2, diferenciados com base na organização do genoma e em relações evolutivas (o primeiro é o mais comum).
O vírus apresenta alta afinidade por linfócitos T-CD4 e por monócitos. Ele integra seu genoma em forma de DNA fita dupla (via transcrição reversa) no material genético da célula hospedeira e inicia o ciclo lisogênico, permanecendo na célula por várias gerações.
Estrutura e Composição
É um vírus de RNA envelopado e aproximadamente esférico. O envelope glicoproteico, obtido pelo brotamento através da membrana plasmática da célula hospedeira, ancora as espículas (spikes). Essas espículas são divididas em duas estruturas: a gp41 (com função de ancoragem no envelope) e a gp120 (com função de adesão na célula hospedeira).
O vírus possui um capsídeo icosaédrico de dupla camada. A camada externa é chamada de MA (matriz), enquanto que a camada interna é a CA (capsídeo).
O capsídeo envolve duas cópias idênticas do genoma de RNA de fita positiva (genoma diploide). Além disso, há as enzimas Transcriptase Reversa, integrase e protease, que são exclusivas desses vírus e essenciais no processo de replicação, configurando-se como ótimos alvos terapêuticos. 
Apesar de o genoma viral possuir a função de um RNAm, de forma isolada, ele não é infeccioso, uma vez que codifica três grandes poliproteínas que não têm função antes de serem processadas pelas proteínas virais.
Ciclo
Adsorção:
Para que ocorra a adsorção, o gp120 deve ligar-se a dois receptores celulares. A primeira etapa consiste na ligação de uma porção do gp120 com o receptor CD4 da célula hospedeira, o que causa uma mudança conformacional no ligante do vírus. Essa mudança faz com que haja um encaixe entre a outra porção da gp120 e o correceptor da célula. 
Penetração:
Após a ligação aos dois receptores celulares, ocorre uma mudança conformacional no gp41, permitindo a fusão entre o envelope viral e a membrana celular (fusão direta).
Desnudamento e Geração do Provírus:
Após a entrada do capsídeo na célula, este se desfaz, liberando o material genético e as enzimas virais no citoplasma celular. A Transcriptase Reversa começa a agir, realizando três atividades simultâneas:
DNA Polimerase RNA Dependente – A partir da fita simples de RNA, a enzima produz uma fita complementar de DNA (cDNA);
Ribonuclease – Enquanto produz a fita de DNA, a enzima quebra a fita molde de RNA;
DNA Polimerase DNA Dependente – A enzima produz uma fita de DNA complementar à fita de DNA criada, formando assim um DNA de fita dupla (DNAfd ou dsDNA);
Após a produção da fita dupla de DNA viral, esta é levada ao núcleo da célula através dos poros nucleares, e a integrase cliva o DNA celular e faz a inserção do DNA viral no genoma da célula, formando o Provírus.
Replicação:
A partir da formação do Provírus, este passa a controlar as funções celulares, produzindo duas novas fitas simples de RNA (genoma do novo vírus), e um RNAm através da enzima celular RNA Polimerase II, que será lido no ribossomo da célula. 
A tradução do RNAm forma três poliproteínas não-funcionais: GAG, GAG-POL e ENV. A enzima protease processa (cliva) a poliproteínas em proteínas menores e funcionais:
GAG → MA (matriz) e CA (capsídeo);
GAG-POL → PR (protease), RT (Transcriptase Reversa) e IN (integrase);
ENV → SU (superfície: gp120) e TM (transmembrana: gp41).
Importante lembrar que ENV não forma o envelope, uma vez que essa estrutura é proveniente da célula. A proteína ENV forma as estruturas que compõem a espícula.
Maturação, Montagem e Liberação:
As glicoproteínas gp 120 e gp 41, produzidas pela proteína ENV, são depositadas na superfície celular, onde permanecem até que haja o brotamento do vírus. Dessa forma, as espículas permanecem exteriores ao envelope do vírion. 
As estruturas formadas para o novo vírus sofrem maturação e são reunidas para deixar a célula por brotamento. Porém, a formação do capsídeo se dá dentro do vírion, ou seja, a maturação só se completa fora da célula hospedeira.
Patogênese
O curso da infecção se caracteriza por alguns estágios: infecção primária, disseminação do vírus para tecidos linfoides, latência clínica, expressão elevada do HIV, doença clínica e morte. O período de latência dura, em média, 11 anos. Então, os sintomas clínicos aparecem, levando um indivíduo sem tratamento à morte em 2 anos.
Após a infecção primária, há um período de 11 dias até a viremia inicial ser detectada, permanecendo alta por 12 semanas. Depois, o sistema imune reage, com um aumento rebote de linfócitos T CD4 e queda da viremia, porém não ocorre a extinção do vírus. Ocorre o período de latência em que as células infectadas permanecem multiplicando-se nos linfonodos. Estima-se que, nesse período, 10 milhões de novos vírus sejam produzidos diariamente. Por fim, o paciente desenvolve doenças oportunistas ou neoplasias incomuns, e altas taxas de HIV podem ser detectadas, geralmente cepas mais virulentas devido a intensas mutações. 
A AIDS caracteriza-se por supressão pronunciada do sistema imunológico e pelo desenvolvimento de doenças secundárias oportunistas. São exemplos:
Infecções oportunistas:
Pneumonia por Pneumocystis carinii;
Infeção por citomegalovírus, herpes vírus e vírus da hepatite;
Candidíase;
Toxoplasmose;
Infecções por Mycobacterium avium;
Neoplasias:
Sarcoma de Kaposi – Tumor vascular benigno, com manchas de cor azul-violeta ou pardas. Em indivíduos imunocomprometidos, pode se espalhar para pulmões, linfonodos, TGI e cérebro; 
Linfomas;
Câncer cervical e anogenital (causados por Papiloma vírus).
Além disso, em adultos os sintomas mais graves são precedidos por diarreia, perda de peso, fadiga, mal-estar, febre, dificuldade respiratória, placas brancas na língua e linfadenopatia. Sintomas neurológicos podem ocorrer em 40-90% das pessoas infectadas, sendo que o complexo de demência da AIDS é o mais frequente (memória deficiente, incapacidade de concentração, apatia, atraso psicomotor e alterações de comportamento). 
Transmissão
A principal forma de transmissão é o contato sexual sem o uso de preservativos, sendo que a presença de outra DST que cause inflamação e úlceras aumenta em até 100 vezes o risco de transmissão do HIV. Os indivíduos assintomáticos e positivos para o HIV também podem transmitir o vírus. 
Outra via comum de transmissão é a parenteral entre usuários de drogas. Esta pode ocorrer em casos de compartilhamento de agulhas. São raros os casos de transmissão parenteral entre profissionais de saúde, mas sempre se recomenda o uso de proteção individual.
Há uma chance de 13-40% de crianças adquirirem a infecção por transmissão vertical, sendo que o vírus pode ser transmitido antes do nascimento (raramente) ou durante a exposição da criança ao sangue e fluidos durante a passagem pelo canal cervical. Nesse caso, pode-se intervir administrando grandes doses do coquetel no recém-nascido logo após o parto, o que reduz enormemente a chance da criança ser infectada.  Há também a possibilidade de transmissão pela amamentação. 
A dose infectante do vírus HIV érelativamente alta quando comparado a outros vírus, como o da hepatite B. Além disso, é um vírus bastante sensível, pois permanece viável por poucos minutos fora do organismo e dessa forma, não é transmitido por objetos (como garfos, toalhas, dentre outros).
Epidemiologia
O primeiro contato humano com o vírus da AIDS ocorreu na África, em 1930, sendo o primeiro caso de AIDS nos Estados Unidos relatado entre os anos de 1960 e 1970, porém, até 1981 não foi reconhecida como uma nova doença. 
Os primeiros casos de AIDS ocorreram em homens homossexuais ou bissexuais, porém, nos dias atuais houve uma inversão desse quadro, de forma que é mais frequente em heterossexuais masculinos. 
No passado, a infecção atingia 6 homens para cada 1 mulher (1989). Entretanto, o número de mulheres infectadas está crescendo, sendo que em 2009, foi registrado que para cada 1,6 homens infectados há 1 mulher infectada. 
A maioria dos casos de AIDS ocorre em adultos com 30 a 49 anos, ou seja, em fase profissionalmente ativa, causando efeitos na estrutura social e econômica de alguns países. 
A epidemia varia de acordo com a localização geográfica. A África subsaariana é campeã no número de infecções pelo HIV, sendo que em algumas cidades, 1 em cada 3 adultos está infectado. No Brasil, são registrados 38 mil casos novos a cada ano.
Drogas anti-HIV
As classes de fármacos abrangem: 
Inibidores da Transcrição Reversa;
Inibidores nucleosídeos da Transcriptase Reversa: É utilizada uma substância análoga de nucleosídeos, que se liga à ribose, de forma a impedir a síntese da fita de DNA a partir do RNA viral. Ex: zidovudina (AZT, Retrovir), didanosina (ddI, Videx), lamivudina (3TC, Epivir), abacavir (ABC, Ziagen), emtricitabina (Emtriva), tenofovir* (Viread), abacavir + lamivudina + zidovudina (Trizivir);
Inibidores não-nucleosídeos da Transcriptase Reversa: É usado inibidores alostéricos, que se ligam no sítio alostérico da enzima e mudam a conformação do seu sítio ativo. Assim, ocorre interferência na regulação da atividade enzimática, uma vez que não há encaixe. Ex: nevirapina (Viramune), delavirdina (Rescriptor), efavirenz (Sustiva);
Inibidores da Protease: Inibidores muito potentes que bloqueiam a ação da enzima, impedindo que as poliproteínas inativas sejam processadas e ativadas, e a consequente maturação viral. Ex: saquinavir (Invirase), lopinavir + ritonavir (Kaletra), ritonavir (Norvir), nelfinavir (Viracept), indinavir (Crixivan);
Inibidores da Integrase: Impede que a enzima integrase incorpore o DNA viral no genoma da célula hospedeira. Assim, impede a formação do Provírus que iria controlar a função da célula. Ex: raltegravir (Isentress);
Inibidores da Fusão do Envelope Viral com a Membrana Celular: Esses fármacos impedem a entrada do vírus na célula. A ação do medicamento pode ocorrer em diferentes estruturas:
Impedimento da mudança conformacional da gp41, necessária à fusão do envelope viral com a membrana celular. Ex.: enfuvirtida (Fuzeon);
Bloqueador da ligação de gp120 com CD4. Ex.:TNX-355; ibalizumab;
Bloqueador da ligação do gp120 com o co-receptor CCR5. Ex.: maraviroc (Selzentry);
A terapia antirretroviral altamente ativa tornou-se disponível em 1996. O coquetel consegue reduzir os sintomas e a imunossupressão característica da AIDS, porém, não cura, uma vez que o vírus permanece em reservatórios naturais (células de vida longa).