Aula 3 Farmacocinética metabolismo e excerção

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Farmacocinética:
metabolismo e excreção.
Prof. Thales Pinheiro
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Eliminação das drogas
Consiste na perda irreversível da droga pelo corpo, e ocorre através de dois processos:
METABOLISMO: implica a conversão de uma entidade química em outra.
 
EXCREÇÃO: envolve a perda da droga quimicamente inalterada.
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Biotransformação dos Fármacos
Processo de alteração química dos fármacos no organismo
Droga
Excreção
Biotransfor-mação
Pró-droga
Droga
Ativação
Inativação
(Metabolização e Conjugação)
(Metaboli-zação)
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As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados).
Biotransformação 
dos Fármacos
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As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim.
As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais polares, que são então excretados na urina.
Biotransformação 
dos Fármacos
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Biotransformação 
dos Fármacos
Órgãos metabolizadores de drogas
Fígado (principal)
Pulmões
Rins
Supra-renais
Estômago e intestino
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Biotransformação 
dos Fármacos
Muitos fármacos (bases ou ácidos fracos) são lipossolúveis (ex: carbamazepina, fenitoína) – eliminação lenta
Devem ser conjugados ou metabolizados em compostos mais polares e menos lipossolúveis
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Biotransformação
Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos
Fase 1: 
alteram a reatividade química
 solubilidade aquosa
oxidação, redução e hidrólise
Fase 2:
 ainda mais a solubilidade 
Conjugação (com ácido glicurônico e sulfato, formam compostos prontamente excretados pelos rins)
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Biotransformação
A capacidade de biotransformação hepática pode ainda estar alterada em algumas situações fisiológicas (período neonatal, gestação, melhor idade) e patológicas (cirrose, hepatite, insuficiência cardíaca, desnutrição, alcoolismo).
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Biotransformação
Oxidação Microssomal
- O retículo endoplasmático liso (REL) das células contém enzimas associadas à membrana que são responsáveis pela oxidação dos fármacos. 
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METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM (ou pré-sistêmico)
O fígado (ou, às vezes, a parede intestinal) extrai e metaboliza algumas drogas com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. 
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Porque na prática, o metabolismo de 1a passagem é inconveniente:
É necessária uma dose muito maior do fármaco quando é administrado por VO, do que quando é administrada por outras vias.
Ocorrem variações individuais acentuadas na extensão do metabolismo de primeira passagem de determinado fármaco, resultando numa situação imprevisível quando administrados por via oral.
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Biotransformação
Inibidores enzimáticos – deprimem a metabolização dos fármacos (diminuindo a biodisponibilidade)
Inibidores: 
- Ácido Valpróico, valproato de sódio
- Cimetidina, Omeprazol
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Biotransformação
Indutores enzimáticos – estimulam a metabolização dos fármacos 
Indutores:
- Barbitúricos
Fenitoína
Etanol (ingestão crônica)
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Fatores que influenciam a biotransformação
Propriedades químicas do fármaco:
- Certos fármacos são capazes de  ou  o metabolismo de outros fármacos
	Fenobarbital estimula o metabolismo da hidantoína
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Fatores que influenciam a biotransformação
Via de administração
- A via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos
Dieta
- A inanição pode causar depleção das reservas de glicina e alterar o mecanismo de conjugação
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Fatores que influenciam a biotransformação
Posologia 
- Doses tóxicas podem provocar depleção das enzimas necessárias para as reações de detoxificação
Idade
- O fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não ocorre em adultos 
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Fatores que influenciam a biotransformação
Sexo 
- Os homens jovens são mais sujeitos à sedação produzida por barbitúricos do que as mulheres
Doença
A presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os fármacos 
A doença renal diminui a excreção de fármacos 
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Excreção
A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.
O rim é o mais importante órgão de excreção. 
O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado
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Vias de Eliminação
 Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não-ionizados)
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As drogas diferem acentuadamente na sua velocidade de excreção pelos rins, começando desde a penicilina depurada quase totalmente depois de uma única passagem pelo rim, até o diazepam que é depurado de modo muito lento.
Excreção renal das drogas
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Excreção renal das drogas
A maioria dos fármacos se encontra entre esses dois extremos, e os produtos de metabolismo de fase I e II são quase sempre depuradas mais rapidamente que o composto original.
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Vias de Eliminação
Excreção através da urina:
- Filtração glomerular
- Secreção tubular ativa 
-Reabsorção tubular passiva
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Filtração Glomerular:
Os fármacos penetram nos rins através das artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não-ligados a albumina) atravessam a rede capilar tornando-se parte do filtrado glomerular.
A taxa de filtração glomerular (125 ml/min) é, habitualmente, cerca de 20% do fluxo plasmático renal.
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Fármacos com alta lipossolubilidade, com alta permeabilidade tubular, são lentamente excretados, por sofrerem reabsorção passiva. 
Excreção renal das drogas
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Arraial Do Cabo – Rio de Janeiro
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- Os pró-fármacos são fármacos em sua forma inativa ou substancialmente menos ativas que quando administrados, sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a produzir metabólitos ativos. Estes podem melhorar a absorção ou a acção.
Exemplo: Pivampicilina (pró-farmaco) versus ampicilina (fármaco)
Devido à menor polaridade, a pivampicilina é mais facilmente absorvida no intestino. É posteriormente convertida em ampicilina, no sangue, pela enzima esterase.
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- Nos mamíferos, as glândulas suprarrenais ou glândulas adrenais são glândulas endócrinas envolvidas por uma cápsula fibrosa e situadas acima dos rins. Nos humanos, a suprarrenal direita tem formato triangular, enquanto a esquerda tem a forma de meia-lua. São principalmente responsáveis pela liberação de hormônios em resposta ao stress através da síntese e liberação dehormonas corticosteroides, como o cortisol, e de catecolaminas, como a adrenalina (ou epinefrina). Estimulam a conversão deproteínas e gorduras em glicose, ao mesmo tempo que diminuem a captação de glicose pelas células, aumentando, assim, a utilização de gorduras.
As suprarrenais afetam o funcionamento dos rins através da secreção da aldosterona, um hormônio envolvido na regulação daosmolaridade do plasma sanguíneo.
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A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação, redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. Essas reações, geralmente, modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, ou -COOH), o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. As reações de biotransformação de fase II, também chamadas de reações de conjugação, incluem glicuronidação, sulfonação (mais conhecida como sulfatação), acetilação, metilação, conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis
que são prontamente excretados pelos rins.
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Metabolismo de primeira passagem (também conhecido como metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem) é um fenômeno do metabolismo da droga no qual a concentração da droga é significantemente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica.
Após uma droga ser ingerida, ela é absorvida pelo sistema digestivo e entra no sistema porta hepático. Antes de atingir o resto do corpo, ela é carregada através da veia porta hepática para o fígado. O fígado metaboliza muitas drogas, às vezes de tal maneira que somente uma pequena quantidade de droga ativa é lançada a partir do fígado em direção ao resto do sistema circulatório do corpo. Essa primeira passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade da droga. Vias de administração alternativas podem ser usadas, como intravenosa, intramuscular, sublingual e trans dérmica. Estas vias evitam o efeito de primeira passagem pois permitem que a droga seja absorvida diretamente na circulação sistêmica.
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- A Cimetidina comprimido revestido é utilizada para tratar pacientes com distúrbios do trato gastrintestinal superior, cuja diminuição da acid--ez, alcance da remissão e prevenção de recidivas gerem benefícios relacionados ao alívio de sintomas em casos de: pacientes com úlcera duodenal, úlcera gástrica benigna, úlcera de boca anastomótica e pós-cirúrgica, úlcera péptica recorrente e esofagite péptica; para controlar patologias caracterizadas por hipersecreção
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