Regeneração e Fibrose (Aula)

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Reparo Tecidual 
Regeneração e Cicatrização 
Profa. Dra. Lissiana Magna 
Faculdade de Medicina – UFC 
Campus Sobral 
Objetivos 
• Descrever o objetivo do processo de 
reparação tecidual e definir seus tipos 
• Citar as múltiplas etapas do processo de 
reparo 
• Listar os fatores teciduais, sistêmicos e 
relacionados a lesão, que influenciam o 
processo de reparo 
• Definir tecido de granulação e sua composição 
morfológica 
Objetivos 
• Definir angiogênese, diferenciar seus 
mecanismos e principais citocinas envolvidas 
• Diferenciar cicatrização por primeira intenção 
e segunda intenção 
 
Regeneração 
• Proliferação celular para 
substituir estruturas 
perdidas 
• “Substituição das células 
mortas ou lesadas por 
novas células, idênticas às 
originais" 
 
 
Crescimento compensatório ≠ 
Regeneração verdadeira 
Crescimento compensatório ≠ 
Regeneração verdadeira 
Definições 
• Regeneração ocorre após morte celular 
parenquimatosa (estrutura tecidual intacta) 
 
• Depende do tecido danificado 
 
• Exemplos 
– Feridas cutâneas superficiais 
– Crescimento compensatório do fígado e rim após 
hepatectomia e nefrectomia parcial 
 
Regeneração Hepática 
Fratura óssea 
Regeneração x Cicatrização 
• Processos podem ocorrer conjuntamente 
• Contribuição de cada um depende 
– Habilidade do tecido em regenerar 
– Extensão do dano 
Reparação tecidual 
• Objetivo restaurar o tecido a seu estágio inicial 
• Resposta inflamatória 
– elimina o dano 
– remove o tecido lesionado 
– inicia a deposição dos componentes da MEC 
 
• Reparo Regeneração 
 Formação de cicatriz 
Reparo por Cicatrização 
• Cicatrização  ocorre quando há dano a MEC 
tecidual, por injúria severa. Substituição de células 
parenquimatosas por tecido conjuntivo 
 
• Fibrose  excessiva deposição de tecido conjuntivo 
 
• Cicatrização e/ou Fibrose podem causar disfunção 
tecidual 
Regeneração Restituição dos componentes 
teciduais 
Reparo 
Resposta fibroproliferativa que 
“remenda” em vez de restaurar o 
tecido 
Fibrose 
Lesão persistente com inflamação 
crônica levando a excessiva deposição 
de colágeno 
Reparo e regeneração 
• Na maioria dos processos de cura, ocorre uma 
combinação de regeneração e reparo. 
 
• Influenciadas por: 
– Capacidade proliferativa das céls do tecido 
– Integridade da matriz extracelular 
– Resolução ou cronicidade da lesão e da inflamação 
MEC 
• Manutenção da MEC 
– Estrutura para migração e manutenção da polaridade 
celular correta 
– Controle do crescimento e da diferenciação celular 
– Arcabouço para renovação tecidual 
– Células da MEC secretam mediadores químicos críticos 
para reparação tecidual 
Papel dos 
macrófagos na 
reparação 
tecidual 
Em um órgão capaz de regenerar-se 
esse evento sempre acontece? 
Regeneração X Fibrose Hepática 
Reparo Tecidual 
•Células 
– Células Tronco 
– Fatores de Crescimento 
– Receptores de Fatores de 
Crescimento 
– Mecanismos de sinalização 
• MEC 
• Componentes, funções e 
interações 
– Colágeno 
– Fibras Elásticas 
– Proteoglicanos 
Regulação das Populações Celulares 
• Regulação: 
– Aumento ou redução 
das células-tronco 
– Morte celular por 
apoptose 
– Alterações nas taxas 
de proliferação ou 
diferenciação 
Atividade Proliferativa Tecidual 
Tipos de Tecido 
Lábeis 
Mucosa TGI 
Epiderme 
Células 
Hematopóieticas 
Estáveis 
Fígado 
Células Tubulares 
Renais 
Permanentes 
Neurônios adultos 
Glomérulo renal 
Neurônios da retina 
Miocardio 
Células Lábeis de ciclo 
contínuo 
(ex. epiderme, TGI) 
Células estáveis 
Quiescentes 
(ex. hepatócitos) 
Células Permanentes 
(ex. neurônios, 
miócitos cardíacos) 
Células Tronco e Diferenciação 
Características 
1. Auto-renovação 
2. Capacidade de gerar 
linhagens celulares 
diferentes 
Células Tronco 
• Mantidas por toda vida do indivíduo (células 
tronco adultas) 
• Manutenção das células tronco: 
– Replicação assimétrica obrigatória: uma célula-
filha mantém capacidade de replicação e a outra 
entra numa via de diferenciação 
– Diferenciação estocástica: mitose de células 
tronco que gera 2 células-filhas com capacidade 
de auto-replicação ou 2 células-filhas que irão se 
diferenciar 
Terapia com 
Stem Cells 
Embrionárias 
Células-Tronco Teciduais 
Canais de Hering 
REGENERAÇÃO 
Mecanismos de Sinalização de Crescimento 
Moléculas de 
Sinalização 
Receptores de 
Superfície Celular 
Proliferação Celular e 
Síntese Protéica 
Fatores de Crescimento 
• Polipeptídeos liberados por células 
inflamatórias e da MEC 
• Estimulam 
– Migração 
– Proliferação celular 
– Síntese protéica 
Fatores de Crescimento e Citocinas 
Citocina Fonte Função 
PDGF Plaquetas,macrófagos, cél. 
endoteliais, cel. musculares 
lisas 
Quimiotático e ativador de PMN, 
macrófagos, fibroblastos. Mitogênico 
fibroblastos e cél. endoteliais. 
Angiogênese. 
EGF Plaquetas, macrófagos Mitogênico fibroblastos; Tecido de 
granulação 
TGF-α Macrófagos, Linf.T, 
Queratinócitos 
Similar ao EGF 
TGF-β Macrófagos, Linf.T, 
Queratinócitos,cél. 
Endoteliais, fibroblastos 
Quimiotático PMN,macrófagos, 
linfocitos, fibroblastos. Angiogênese e 
Fibroplasia 
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Fatores de Crescimento e Citocinas 
CITOCINA FONTE FUNÇÃO 
FGF Macrófagos, mastócitos, 
Linf.T,cél. Endoteliais, 
fibroblastos 
Quimiotático fibroblastos; 
mitogênico fibroblastos e 
queratinócitos; angiogênese, 
contração de ferida 
VEGF Muitos tipos celulares ↑ Permeabilidade vascular; 
mitogenico cél. Endoteliais, 
angiogênese 
TNF Macrófago, mastócito, 
Linf. T 
Ativa macrófagos, regula outras 
citocinas, funções múltiplas 
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Proliferação Celular 
1º Passo 
2º Passo 
Mecanismos de Sinalização 
SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA 
SINALIZAÇÃO ENDÓCRINA 
SINALIZAÇÃO PARÁCRINA 
Locais-alvo na mesma célula 
Célula secretória Célula-alvo adjacente 
Secreção hormonal 
transportado via sanguínea 
Celula-alvo distante 
Vaso sanguíneo 
Receptores Celulares 
• Localizados 
– Superfície celular 
– Citoplasma 
– Núcleo 
• Sinalização tipicamente envolve 2 ou mais 
receptores para deflagração de proliferação 
celular 
Receptores de Superfície Celular 
1. Receptores com atividade Tirosina Cinase 
intrínseca 
2. Receptores sem atividade Tirosina Cinase 
intrínseca 
3. Receptores ligados a proteína G 
transmembrana 
4. Receptores de Hormônios Esteróides 
Receptores de Superfície Celular 
(Fosfatidil inositol) 
PrincipaisVias de 
transdução de sinal 
Receptores com Atividade Tirosina 
Cinase Intrínseca 
• EGF, TGF-α, HGF, PDGF, VEGF, FGF, etc 
 
• Ligação ligante/receptor ativa receptor tirosina cinase 
que ativa várias moléculas efetoras 
 
• Ativação de moléculas efetoras 
– Direta 
– Através de proteínas adaptadoras 
Receptores Tirosina Cinase 
Proteína cinase ativada 
por mitógeno 
MAP-cinases 
• Estimulam a síntese e 
fosfosforilação dos fatores de 
transcrição (FOS e JUN), estes 
por sua vez estimulam a 
produção de fatores de 
crescimento e de proteínas que 
controlam a proliferação 
celular. 
Receptores Sem Atividade 
Tirosina Cinase 
Receptores sem atividade 
Tirosina Cinase 
• Ligantes incluem várias citocinas 
(IL-2 e 3, IFN α, β, e γ, outros) 
• Ativação de proteínas JAK queativam fatores de transcrição 
STATs 
• STATs agem no núcleo e ativam 
transcrição de genes 
Núcleo 
Receptores ligados a proteína G 
transmembrana 
• Ligam-se a proteína G 
• Grande família de receptores 
(citocinas, vasopressina, histamina) 
• Ativa cAMP 
• Podem induzir formação IP3 
 
Receptores Hormonais 
• Localizados no núcleo com função dependente de 
fatores de transcrição 
 
• Ligantes ligam-se a forma inativa do receptor que 
torna-se ativada 
 
• Receptor ativado liga-se a sequências específicas no 
DNA, em genes alvo, ou a outros fatores de 
transcrição 
Receptores Hormonais 
Sistema de Transdução de Sinais 
• Transferem informação para o núcleo, 
induzindo a síntese de fatores de crescimento 
– Sistema MAP-quinase 
– Via do IP-3 
– Via do Inositol Lipídio 
– Via do AMPc 
– Via JAK-STAT 
Matriz Extracelular (MEC) e 
Interação Célula-MEC 
MEC 
• Fundamental para reparo e cicatrização; 
constantemente remodelada 
• Funções da MEC 
– Suporte mecânico para migração ancoragem, e 
manutenção da polaridade celular 
– Controle da proliferação e diferenciação celular 
– Estabelecimento do microambiente tecidual 
– Estocagem e apresentação de moléculas 
regulatórias (fatores de crescimento) 
 
Matriz Extracelular (MEC) 
• Componentes 
– Proteínas estruturais fibrosas (resistência à tensão e retração) 
• Colágeno 
• Elastina 
– Glicoproteínas adesivas (conectam os elementos da MEC uns aos 
outros e às céls) 
– Proteoglicanos e Ácido Hialurônico (elasticidade e lubrificação) 
 
• Duas Organizações Gerais 
– Membrana Basal 
– Matriz Intersticial 
Yan
Highlight
MEC 
Colágeno 
• Proteína mais comum do mundo animal 
• 27 tipos diferentes 
• Tipos I, II, III, V, e XI são intersticiais ou 
fibrilares, e os mais abundantes 
• Tipo IV é não fibrilar; forma lâminas. Principal 
componente da MB associado com laminina 
Colágeno 
• Secretado pró-colágeno, clivado por proteases para 
formar unidades básicas das fibrilas 
 
• Unidades de colágeno são oxidadas com lisina e 
hidroxilisina, fazendo uma reação cruzada com 
moléculas adjacentes, formando fibras 
 
• Vitamina C necessária para hidroxilação do pró-
colágeno (escorbuto) 
 
• Força tênsil tecidual 
Colágeno 
Síndrome de Ehlers-Danlos x Osteogênese Imperfeita 
Doença dos ossos quebradiços – 
deficiências na síntese do colágeno 
tipo I (articulações, ossos, ouvidos, 
pele e dentes) 
Mutações no gene que codifica a 
lisil hidroxilase (tipo VI) – pele 
hiperextensível e as articulações 
hipermóveis. 
Elastina, Fibrilina e Fibras Elásticas 
• Responsáveis pela capacidade de expansão e 
encolhimento de alguns órgãos e tecidos 
 
• Fibras elásticas 
– Eixo Central (elastina) 
– Rede periférica de microfibrilas (fibrilinas) 
 
• Síndrome de Marfan (defeito das fibrilinas) 
Síndrome de Marfan 
Principais manifestações clínicas: 
• Óssea  estatura elevada, escoliose, braços e mãos alongadas e deformidade 
torácica; 
• Cardíaca  prolapso de válvula mitral e dilatação da aorta; 
• Ocular  miopia e luxação do cristalino. 
Proteínas de Adesão 
• Fazem a “ponte” entre diversas moléculas 
proteícas, proteínas e células, e célula a célula 
 
• 4 principais tipos 
– Imunoglobulinas 
– Caderinas 
– Integrinas 
– Selectinas 
Proteínas de Adesão 
Glicosaminoglicans (GAG) e 
Proteoglicanos 
• GAG  Polímeros de dissacarídeos; ligam-se a 
proteínas formando Proteoglicanos 
 
• Função 
– Regulação da estrutura e permeabilidade do 
tecido conjuntivo 
 
• Podem ligar-se a outras proteínas e ativar fatores de 
crescimento e quimiocinas, que modulam a resposta 
inflamatória, imune, proliferação e diferenciação 
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Proteoglicans e Heparan Sulfato 
Fatores que influenciam o Reparo 
• Fatores do Tecido 
– Oferta sanguínea 
 
• Fatores da Lesão 
– Infecção local, corpo estranho 
– Intensidade, duração e extensão do dano 
 
• Fatores Sistêmicos 
– Idade, anemia, desnutrição, carência de vitamina C, Zinco, 
Cobre 
– Uso de corticóide 
– Diabetes, doenças malignas 
Reparação por Regeneração 
• Capacidade de regeneração de todo órgão ou 
tecido não existe em mamíferos 
 
• “Recuperação funcional” sem reconstituição de 
anatomia original 
 
• Crescimento compensatório 
– Fígado, rins, glând. adrenais, tireóide, outros 
Reparação por Cicatrização 
• Resposta fibroproliferativa 
que “remenda” em vez de 
restaurar um tecido 
Eventos na Reparação por Cicatrização 
• Indução de inflamação 
• Proliferação e migração de células 
parenquimatosas e conjuntivas 
• Angiogênese e tecido de granulação 
• Síntese de proteínas da MEC (colágeno) 
• Remodelação tecidual 
• Contração da Ferida 
• Aquisição de Resistência da Ferida 
Tecido de Granulação 
• Tipo especializado de tecido indicador do 
processo de cicatrização 
• Com frequência edemaciado 
• Composto: 
– Novos vasos sanguíneos (angiogênese) 
• Permitem passagem de proteínas e células sanguíneas 
– Proliferação de fibroblastos 
Yan
Highlight
Tecido de granulação 
 sobre a pele 
• Numerosos vasos 
sanguíneos, edema e 
MEC frouxa contendo 
algumas células 
inflamatórias. 
Yan
Highlight
Tecido de Granulação 
Eventos na Reparação por 
Cicatrização 
• Indução de inflamação 
• Proliferação e migração de células 
parenquimatosas e conjuntivas 
• Angiogênese 
• Síntese de proteínas da MEC (colágeno) 
• Remodelação tecidual 
• Contração da Ferida 
• Aquisição de Resistência da Ferida 
Angiogênese 
• Formação de novos vasos sanguíneos em adultos 
 
• Processo crítico à Inflamação crônica e fibrose 
 
• Regulada por fatores pró e anti-angiogênicos 
 
• VEGF – Fator de Crescimento Endotelial Vascular 
– fator de crescimento mais importante em adultos na 
angiogênese fisiológica e patológica 
Angiogênese 
EPC – cél precursora 
endotelial 
VEGF 
• Principal fator de crescimento nos tecidos 
adultos que sofrem angiogênese 
• Funções 
– Promove a angiogênese 
– Aumenta a permeabilidade vascular 
– Estimula a migração de céls endoteliais 
– Estimula a proliferação de céls endoteliais 
Yan
Highlight
Eventos na Reparação por Cicatrização 
• Indução de inflamação 
• Proliferação e migração de células 
parenquimatosas e conjuntivas 
• Angiogênese 
• Síntese de proteínas da MEC (colágeno) 
• Remodelação tecidual 
• Contração da Ferida 
• Aquisição de Resistência da Ferida 
Deposição de MEC 
• Fibroblastos sintetizam colágeno fibrilar 
– Resistência de feridas 
– Inicia-se em 3 a 5 dias e pode prolongar-se por 
várias semanas 
• Acúmulo final de colágeno 
– Síntese ↑ 
– Degradação ↓ 
• Tecido de granulação→ cicatriz→ 
amadurecimento→ cicatriz avascular, pálido 
 
Eventos na Reparação 
• Indução de inflamação 
• Proliferação e migração de células 
parenquimatosas e conjuntivas e síntese 
de proteínas da MEC (colágeno) 
• Angiogênese e tecido de granulação 
• Remodelação tecidual 
• Contração da Ferida 
• Aquisição de Resistência da Ferida 
Remodelação Tecidual 
• Substituição do tecido de granulação por uma 
cicatriz modificação da composição da MEC 
 
• TGF-β e PDGF estimulam a síntese de colágeno e 
secreção de COLAGENASES 
 
• Equilíbrio entre síntese e degradação da MEC 
resulta na Remodelação do tecido conjuntivo 
Evolução da Cicatrização 
Tecido de Granulação Cicatriz Madura 
Colágeno denso com apenas canais 
vasculares espalhados 
Cicatrizaçãode Ferida Cutânea 
Cicatrização Primeira Intenção 
Cicatrização por Segunda Intenção 
24 horas 3 a 7 dias 
Semanas 
Contração da Ferida 
Cicatrização por 
Primeira Intenção X Segunda Intenção 
•  defeito,  coágulo de 
fibrina,  tecido de 
granulação 
 
• Reação inflamatória branda 
 
• Não tem contração de 
ferida 
 
• Epiderme recupera 
espessura normal 
•  defeitos teciduais, coágulos 
de fibrina;  tecido de 
granulação 
 
• Reação inflamatória intensa 
 
• Contração da ferida 
 
 
 
• Formação substancial de 
cicatriz e diminuição da 
epiderme 
Yan
Highlight
Eventos na Reparação 
• Indução de inflamação 
 
• Proliferação e migração de células parenquimatosas e 
conjuntivas 
 
• Angiogênese e tecido de granulação 
 
• Proliferação de fibroblastos e síntese de proteínas da 
MEC (colágeno) 
 
• Remodelação tecidual 
 
• Contração da Ferida 
 
• Aquisição de Resistência da Ferida 
Contração da Ferida 
• Ocorre em grandes feridas de superfície 
• Etapas 
– Formação de uma rede de miofibroblastos 
contendo actina na margem da ferida 
– Ação dos miofibroblastos  contração 
permanente da ferida 
– Redução do espaço entre as margens dérmicas 
Yan
Highlight
Contração da Ferida 
Anel de Actina e Miosina 
Nature Cell Biology 
Eventos na Reparação 
• Indução de inflamação 
 
• Proliferação e migração de células parenquimatosas e 
conjuntivas 
 
• Angiogênese e tecido de granulação 
 
• Proliferação de fibroblastos e síntese de proteínas da 
MEC (colágeno) 
 
• Remodelação tecidual 
 
• Contração da Ferida 
 
• Aquisição de Resistência da Ferida 
Resistência da Ferida 
• Em 1 semana, resistência da ferida é de 10% da pele 
original, mas aumenta rapidamente nas semanas 
seguintes 
 
• Após 3 meses, a resistência tênsil é de 70 a 80% da 
pele não ferida; pode persistir por toda vida 
 
• Resulta do excesso de síntese do colágeno sobre sua 
degradação nos dois primeiros meses de cicatrização 
e posteriormente de suas modificações estruturais 
 
Complicações na Cicatrização da 
Ferida Cutânea 
• Formação deficiente de cicatriz 
– Deiscência ou ulceração da ferida 
 
• Formação excessiva dos componentes 
– Cicatriz hipertrófica –  colágeno (“Cicatriz alta”) 
– Quelóide – cicatriz ultrapassa limites da ferida original 
– Granulação exuberante 
– Desmóide ou Fibromatose agressiva 
 
• Formação de contraturas 
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Quelóide 
Contratura 
Fibrose 
• Persistência do estímulo inflamatório 
 
• Síntese e secreção sustentadas de fatores de 
crescimento, citocinas fibrinogênicas, enzimas 
proteolíticas e outras 
 
• Exemplos 
– Artrite reumatóide 
– Cirrose hepática (álcool, hepatite B) 
– Doenças pulmonares intersticiais 
F 
Yan
Highlight
Yan
Highlight
Desenvolvimento da fibrose na 
inflamação crônica 
Infarto miocárdico recente 
Coração Normal 
Coração com Infarto 
Fonte: anatpat.unicamp.br 
Infarto Recente 
Reação Inflamatória Pós-Infarto 
Fonte: anatpat.unicamp.br 
Fibrose pós-Infarto 
Fonte: anatpat.unicamp.br 
LESÃO 
Resposta Celular e Vascular 
Estímulo removido 
(lesão aguda) 
Morte de célula parenquimatosa 
(estrutura tecidual intacta) 
Feridas superficiais 
Alguns processos inflamatórios 
Regeneração 
Exemplos 
Regeneração hepática 
Feridas cutâneas superficiais 
Reabsorção do exsudato 
na pneumonia lobar 
Morte da célula parenquimatosa 
(estrutura tecidual danificada) 
Feridas profundas 
Cicatrização 
Exemplos 
Feridas excisionais profundas 
Infarto do miocárdio 
Dano tecidual persistente 
Fibrose 
Tecido cicatricial 
Exemplos 
Doenças inflamatórias crônicas 
(cirrose, pancreatite crônica, 
fibrose pulmonar) 
Yan
Highlight
Resumindo... 
• Regeneração em mamíferos significa uma 
recuperação funcional sem retorno da forma 
anatômica original; crescimento 
compensatório 
 
• Ocorre em tecidos lábeis ou estáveis, mas 
capazes de replicação e onde o dano não 
danificou a MEC 
Resumindo... 
• Cicatrização de feridas é um processo dinâmico e 
transformador 
• Inicialmente ocorre uma fase inflamatória, seguida 
pela formação de tecido de granulação 
• Fendas incisionais cutâneas simples cicatrizam por 
primeira intenção 
• Feridas cutâneas grandes cicatrizam por segunda 
intenção 
Referências bibliográficas 
• KUMAR V, ABBAS A K, FAUSTO N, ASTER J C. Robbins & Cotran 
– Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2010. 
• RUBIN E, GORSTEIN F, RUBIN R, SCHWARTING R, STRAYER D. 
Rubin: Bases Clínico-Patológicas da Medicina. 4ª edição. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 
• PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2004. 
• JUNQUEIRA L.C.; CARNEIRO J. Histologia básica. 10. ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 
Reparo Tecidual 
Regeneração e Cicatrização 
Profa. Dra. Lissiana Magna 
Faculdade de Medicina – UFC 
Campus Sobral