Inflamação e Reparo

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Inflamação e Reparo
Tags Inflamação Reparo
Inflamação e Reparo 
Visão geral 
Inflamação 
inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos 
sanguíneos, proteínas e outros mediadores destinada a eliminar a causa inicial 
da lesão celular 
sem a inflamação as infecções prosseguem sem controle e feridas não 
cicatrizam 
constituintes de um resposta inflamatória:
vasodilatação 
aumento de permeabilidade vascular 
infiltração de leucócitos
funções: 
protetora: destruindo e neutralizando os agentes nocivos 
movimenta eventos que curam e reparam os sítios dde lesão 
pode causar danos:
reação muito forte (infecção acentuada)
inapropriado (contra antígenos próprios ou contra antígenos ambientais 
inofensivos)
etapas (5Rs)
1. reconhecimento do agente lesivo
2. recrutamento dos leucócitos
3. remoção do agente 
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4. regulação (controle da resposta)
5. resolução (reparo)
objetivo da reação inflamatória:
recrutamento de células de defesa do hospedeiro circulantes do sangue 
para o local da infecção ou lesão tecidual 
características básicas:
Aguda ou crônica:
Aguda:
início rápido 
curta duração (minutos a poucos dias)
exsudação de líquido e proteínas plasmáticas 
acúmulo de leucócitos (neutrófilos)
eliminação do estímulo nocivo → declínio da reação e reparo do 
tecido lesado 
Crônica:
insidiosa
duração longa (dias a anos)
influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular 
associada a fibrose (cicatrização)
lesão persistente sem reparo 
as duas formas podem se sobrepor 
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Induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro 
em resposta a um estímulo nocivo 
percebida por: macrófagos, células dendríticas, mastócitos 
secreção de citocinas e mediadores → induzem e regulam a resposta 
inflamatória
mediadores 
agem em pequenos vasos sanguíneos,
promovem a saída do plasma 
recrutamento de leucócitos circulantes para o local de infecção 
leucócitos ativados → remove o agente lesivo por fagocitose 
efeito colateral: lesão dos tecidos normais
manifestação externa da inflamação, sinais cardinais: calor, rubor, tumor, 
dor e perda de função 
consequência das alterações vasculares e recrutamento e ativação dos 
leucócitos
Inflamação é normalmente controlada e autolimitada
células e mediadores tem vida curta e são degradados ou inativos após 
a eliminação do agente agressor 
mecanismos anti-inflamatórios ativados 
Inflamação Aguda:
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uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais 
da lesão 
2 componentes principais:
1. alterações vasculares:
vasodilatação 
aumento do fluxo sanguíneo 
eritema e calor 
aumento da permeabilidade vascular
extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas = 
edema
aumento da adesão dos leucócitos e sua migração através da 
parede dos vasos
2. eventos celulares:
recrutamento e ativação celular
emigração dos leucócitos da microcirculação 
acúmulo no foco da lesão 
neutrófilo - principal célula
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Estímulos para a Inflamação Aguda:
infecção 
trauma, agentes químicos e físicos que lesam a célula do hospedeiro → indução 
da inflamação 
necrose tecidual 
corpos estranhos 
reações imunológicas / reações de hipersensibilidade 
tendem a ser persistêntes → característica da inflamação crônica
Reconhecimento de micróbios, células necróticas e 
substâncias estranhas
fagócitos e células dendriticas reconhecem os PAMPs e DAMPs 
células epitelias expressam receptores designados a sentir a presença de 
patógeno infecciosos e substância liberadas das células mortas
familia de receptores:
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TLRs:
sensores para microrganismos 
10 TLR em mamíferos
localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos 
capazes de detectar microrganismos extra e intracelulares
defesa contra todas as classes de patógenos infecciosos 
reconhecimento → ativação de fatores de transcrição → proteínas
mediadores de inflamação, citocinas antivirais (INF), proteínas que 
promobem a ativação dos linfócitos e respotas imunológicas mais 
pontentes. 
Inflamassomo:
complexo citoplasmático multiproteico 
reconhece produtos das células mortas: ATP extracelular, ácido úrica, 
critais e produtos microbianos
ativação → ativação da caspase 1 → clivagem de IL-ß
IL-1ß = recrutador de leucócitos na resposta inflamatório aguda 
Gota:
causada por deposição de critais de urato 
cristais de urato são ingeridos por fagócitos e ativam o 
inflamossomo → produção de IL-1 e inflamação aguda 
antagonistas de IL-1 é um tratamento eficaz
Cristais de colesterol e ácido graxo livre também ativam inflamossomo 
IL-1 pode exercer papel em doenças como aterosclerose, 
obesidade associada a diabetes tipo 2 
Alterações vasculares:
principais reações vasculares:
aumento do fluxo sanguíneo ← vasodilatação 
aumento da permeabilidade vascular 
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objetivo: trazer mais células sanguíneas e proteínas para os sítios de 
infecção ou lesão 
Alteração no Fluxo e no Calibre Vascular:
iniciam-se rapidamente após a lesão 
desenvolve-se em velocidade variavel dependendo de:
natureza e gravidade do estímulo inflmatório 
1. vasoconstrição transitória (serotonina)
2. vasodilatação das arteríolas 
aumento do fluxo sanguíneo 
abertura dos leitos capilares 
causa vermelhidão e calor 
3. microcirculação mais permeável 
líquido rico em proteína extravasa para tecidos extravasculares
perda de líquido → hemácias mais concentrados → aumento da 
viscosidade e diminuição da velocidade da circulação → estase
Estase: presença de numerosos pequenos vasos dilatados repletos de 
hemácias (microscopia)
4. marginalização 
leucócitos (neutrófilos) começam a se acumular ao longo da superfície 
endotelial vascular 
primeira etapa da jornada dos leucócitos através da parede vascular 
para dentro do tecido intersiticial 
Aumento da permeabilidade vascular:
1. aumento da permeabilidade
2. saída de líquido rico em proteína e células sanguíneas para os tecidos 
extravasculares
3. aumento da pressão osmótica do líquido intersticial 
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maior efluxo de água do sangue
exsudato: acúmulo de líqudo rico em proteínas, típico de inflamação , 
por aumento da permeabilidade 
≠ transudatos: acúmulo de líquido intersticial causado por aumento da 
pressão hidrostática, pobre em proteína e células sanguíneas
edema: acúmulo de líquido no espaço extravascular, podendo ser 
transudato ou exsudato
Mecanismos de aumento da permeabilidade vascular:
Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas 
vênulas pós-capilares
ligação com histamina, bradicinina, leucotrienos
retração mais lenta e prolongada das células endoteliais → 
alteração do citoesqueleto 
induzida por citocinas: IL-1 e TNF 
Lesão endotelial:
extravasamento vascular → necrose e desprendimento da célula 
endotelial 
lesão direta 
extravasamento começa imediatamento após a lesão → 
persiste por várias horas → até que seja reparado ou 
trombosado 
extravasamento prolongado tardio → começa 2 a 12 horas → 
lesão térmica leve a moderada → ex: queimadura de sol que 
aparece ao anoitecer 
acúmulo de leucócitos 
liberam muitos mediadores tóxicos 
causar lesão por desprendimento endotelial 
Aumento da transcitose de proteínas 
através de canais formados peça fusão de vesículas intracelulares 
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aumenta a permeabilidade das vênulas 
na exposição a mediadores = VEGF
Extravasamento de novos vasos sanguíneos:
reparo envolve angiogênese
novas células endoteliais expressam aumento de receptores para 
mediadores vasoativos que induzem a angiogênese diretamente = 
VEGF 
VEGF induzem diretamente o aumenta da permeabilidade vascular 
Respostas dos vasos linfáticos:
vasos linfáticos também participam da resposta inflamatória 
o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem da fluido do edema, dos 
leucócitose restos celulares do espaço extravascular 
podem transportam o agente lesivo → disseminação 
linfagite = inflamação secundária do vaso 
linfadenite = inflamação dos linfonodos = infadenite reativa ou 
inflamatória 
hiperplasia dos folículos linfóides 
aumento do nº de linfócitos e células fagocíticas 
Eventos celulares: recrutamento e ativação dos leucócitos
Recrutamento dos leucócitos:
quimiocinas modulam a expressão ou a avidez das moléculas de adesão e 
estimulando a movimento direcional dos leucócitos
1. marginalização e rolamento:
eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido e empurrar os 
leucócitos para fora da coluna axial 
aumenta a interação com as células endoteliais de revestimento 
marginalização = acúmulo de leucócitos na periferia dos vasos 
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rolamento = leucócitos aderem e destacam-se em função da adesão 
fraca da selectina
selectina:
moléculas de adesão rápida e transitória, frouxa
E-lectina: células endoteliais
P-lectina: endotélio e plaquetas
L-lectina: leucócitos e plaquetas
normalmente são expressas em níveis baixos
hiper-reguladas após estimulação por citocinas (IL-1 e TNF)
limitando somente nos locais da infecção ou da lesão 
2. adesão: 
integrinas
expressa na superfície celular dos leucócitos 
normalmente com baixa afinidade
após estimulo das quimiocinas
conversão para estado de alta afinidade → alterações do 
citoesqueleto 
TNF e IL-1
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ativam as células endoteliais a aumenta a expressão de ligantes 
para integrinas 
ICAM-1 liga com LFA-1
VCAM-1 liga com VLA-4
aumento da afinidade das integrinas estimulaladas por citocinas e 
aumento de expressão dos ligantes de intergina → adesão estável dos 
leucócitos às células endoteliais nos locais de inflamação 
3. transmigração:
os leucócitos migram pela parede do vaso
espremem-se entre as células ao nível das junções intercelulares 
diapedese
principalmente nas vênulas da circulação sistêmica
orientadas pela quimiocinas → estimulam leucócitos em direção a seus 
gradientes químicos 
PECAM-1
molécula de adesão expressa em leucócitos e celulas endoteliais 
medeia eventos para os leucócitos atravessarem o endotélio 
leucócitos que passam do endotélio secretam colagenases
degradam focalmente a membrana basal dos vasos 
atravassenado-a
4. migração para os tecidos intersticiais / quimiotaxia:
migração em direção ao local da lesão ou infecção ao longo de um 
gradiente químico 
fatores quimiotáticos
produtos bacterianos, N-formil-metionil 
citocinas, quimiocinas
componente do sistema complemento, C5
produtos da via da lopoxigenase, AA e LTB4(leucotrieno)
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moléculas quimiotáticas se ligam a receptores específicos → 
montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto para a 
movimentação → projeção de pseudópodes que se ancoram na MEC e 
puxam a célula na direção da projeção 
tipo de leucócito emigrante varia com o tempo
neutrófilos:
mais numerosos do sangue
respospondem mais rapidamente as quimiocinas e aderem 
mais firmemente as moleculas de adesão 
primeiros recrutados em inflamações agudas
vida breve
em psudomonas = netrófilos persiste por vários dias
monócitos 
sobrevive por mais tempo 
em 24 a 48 horas 
infecções virais = linfócitos 
reções de hipersensibilidade = eosinófilos
Ativação de Leucócitos
função ampliadas:
fagocitose de partículas
destruição intracelular de micróbios e células mortas fagocitados 
EROs, NO, enzimas lisossômicas
liberação de susbstâncias que destroem micróbios extracelulare e 
células mortas
neutrófilos → armadilhas extrcelulares (NET)
produção de mediadores
citocinas e os metabólicos do AA que amplificam a reação 
inflamatória
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Fagocitose:
1. reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico 
reconhecimento de opsoninas: IgG, C3, lectinas de colectinas
opsoninas facilita a rápida fagocitose dos micróbios revestidos 
2. engolfamento → formação do vacúolo fagocítico 
 ligação de partículas opsonizadas desencadeia o engolfamento e 
induz a ativação celular que aumenta a degradação dos micróbios 
ingeridos
engolfamento: pseudópodes estendem em torno do objeto → 
formação do vocúolo fagocítico → funsão com lisossomo
liberação de grânulos dentro do fagolisossoma
3. destruição e degradação do material ingerido 
produção de substâncias microbicidas dentro dos lisossomas e a 
fusão dos lissomas com os fagossomas 
substâncias microbicidas: EROs e enzimas lisossômicas
produção de ERO:
aumento súbito do consumo de oxigênio = burst respiratório 
aumento do catabolismo do glicogênio 
aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO
ativação de NADPH-oxidase = oxidase de fagócito 
converte oxigênio em íon superóxido 
superóxido → peróxido de hidrogênio 
lisossomas dos neutrófilos = enzimas mieloperoxidase 
converte H2O2 em radical hipocloroso 
destrói bactéria por halogenação ou por oxidação de 
proteínas e lipídios
 os produtos finais reativos são gerados no interior das vesículas 
não danificando o próprio fagpócito
catalase
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transforma h2O2 → água e O2
enzimas lisossômicas
microrganismos mortos são degradadas
ação de hidrolases ácidas lisossômicas 
elastase = enzima mais impostante na destruição de bactérias
além de enzimas e ERO:
grânulos dos leucócitos
proteínas bactericidas: aumenta permeabilidade
lisozima
proteína básica principal 
defensinas: cria poros nas membranas
4. Secreção de substâncias microbicidas:
dentro dos fagolissomos para proteger os leucócitos de danos a si 
próprios
secretam ativamente 
elastase: destrói e digere micróbios extracelulares e tecidos 
mortos
mecanismos:
vacúolo pode permanecer transitoriamente aberto para fora 
antes do fechamento completo = regurgitação durante o 
engolfamento 
inabilidade dos leucócitos em fagocitar → liberação de enzimas 
lisossômicas no espaço extracelular
membrana do fagolissomoa pode ser lesada se substância 
potencialmente nociavas forem fagocitadas (silica)
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5. NET (armadilhas extracelulares dos neutrófilos)
rede fibrilares extracelulares
resposa a patógenos extracelulares como batérias e fungos 
trama de cromatina nuclear preenchida com proteínas granulares 
fornece alta concentração de susbstâncias antimicrobicidas nos 
locais da infecção e impedem a disseminação dos micróbios 
prendendo-os nas fibrilas 
núcleo dos neutrófilos são perdidos no meio 
Lesão tecidual induzida por leucócitos
mecanismos que funcionam para eliminar micróbios e células mortas = papel 
fisiológico; pode ser capaz de lesar tecidos normais = patológico da inflamação 
situações:
tecidos circundantes são lesado quando a infecção é de difícil erradicação 
inflamação se prolonga e exacerba as consequências injuriosas 
resposta inflamatória impropriamente dirigida contra os tecidos do 
hospedeiro 
mecanismos são os mesmos que faz defesa 
não distinguem entre angente ofensivo e o hospedeiro depois que ativado 
Defesa da função leucocitária:
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adquiridas ou genéticos
adquiridas: 
supressão da medula óssea: neoplasia, quimioterapia
doenças metabólicas
defeitos na adesão dos leucócitos:
DAL-1: defeito de intergina
DAL-2: deifeito de selectina
defeitos na atividade microbicida:
doença granulomatosa crônica:
deficiência genética para geração de ERO
na tentativa de controlar essas infecções os macrófagos ativas cercam 
os micróbios, formando granulomas
defeito na formação do fagolissoma:
síndrome de Chédiak-Higachi
trafego desordenado → prejudica a fusão dos lissomas com os 
fagossomas
mutação de ganhos de função em genes
síndrome de febre periódica associada à criopirina
componente do inflamossome
criopirina 
febre persistente e outros sinais de inflamação 
tratamento por antagonistas de IL-1
Resultados da inflamação aguda:
depende: 
natureza e intensidade da lesão 
local e tecido afetao
habilidade do hospedeiro de mostrar resposta
possui1 dos 3 resultados
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Resolução: regeneração e reparo 
lesão limitada com pouco destruição 
tecido é capaz de se regenerar 
restauração da normalidade estrutural e funcional
antes de processo de resolução , a inflamação aguda tem que terminar 
neutralização enzimática
decomposição de mediadores
normalização da permeabilidade vascular
cessação de emigração de leucócitos
apoptose 
citocinas anti-inflamatórias
remoção do edema, células inflamatórias e dos detritos do local 
 reparo 
novos vasos sanguíneos crescem dentro no tecido lesado → 
fornecer nutrientes
fatores de crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos → 
colágeno 
células residente proliferam para restaurar a integridade estrtutural 
Inflamação Crônica:
pode suceder a inflamação aguda se 
agente nocivo não é removido 
extensão e continuidade da lesão 
Cicatrização 
ocorre após destruição tecidual substancial 
quando inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são 
sibstituídos por tecidos conjuntivo 
resultado= fibrose → comprometimento da função 
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Padrões Morfológicos da Inflamação Aguda:
reações vasculares e celulares → aparência morfológica da reação
Inflamação Serosa:
extravasamento de um fluido aquoso pobre em proteína 
pode se originar do:
soro sanguíneo 
das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades 
peritoneal, pleural e pericárdica
bolha cutânea: resultante da queimadura ou infecção viral (herpes)
efusão: líquido em uma cavidade serosa
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Inflamação Fibrinosa:
consequência de lesões mais graves 
resultado de maior permeabilidade vascular → extravasamento de moléculas 
grandes 
fibrina extravascular, exsudato fibrinosos
caracterisitico de inflamação no revestimento de cavidades corporais 
meninges, pericário e pleura
pode ser removido pelos macrófagos → restauração do tecido
pode não ser removido → crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos 
(organização) → cicatrização 
ex: organização de exsudato fibrinosos pericárdico → tecido cicaticial 
fibrinosos que transpões ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a 
função do miocárdio 
epiderme separa da derme por uma coleção focal de derrame seroso
rede rósea de exsudato de fibrina cobre a superfície pericárdica
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Inflamação supurativa (purulenta) e a Formação de Abscessos:
presença de grande quantidade de exsudato purulento (neutrófilo, celulas 
necróticas e líquido de edema)
abscessos
coleções localizadas de pus 
causada por organismos piogênicos dentro de um tecido ou por 
infecções secundárias
possui uma região central de células necróticas, envolta uma camada de 
neutrófilos presenvardo e circundada por vasos dilatados e fibroblastos 
em proliferação → início de reparo 
A- múltiplos abscessos bacteriano no pulmão; 
B- abscesso contém neutrófilos e restos 
celulares e são circundados por vasos 
sanguíneos congestionados
leptomeningite purulenta
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resultado:
pode se tornar completamente encerrado 
substituído por tecido conjuntivo 
formação de cicatriz
Úlcera:
defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido 
produzida pela necrose das células e desprendimento do tecido inflamatório 
necrótico 
ocorre apenas quando existe tecido necrótico e inflamação
encontrada mais comumente:
1. necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestino ou trato 
urinário 
2. tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores
pessoas idosas com distúrbios circulatórios
úlcera péptica do estômago e duodeno
estagio agudo: infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação 
vacular
cronicidade: base da úlcera cicatriza com acúmulo de linfócitos, 
macrófagos e plasmócitos
colite psudomembranosa com pus e fibrina
abscesso cerebral 
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Mediadores químicos e reguladores da inflamação :
 mecanismos que limitam e terminam as reações inflamatórias
mediadores podem ser produzidos :
localmente pelas células no local da inflamação
no fígado e circulam no plasma como precursores inativos e são 
ativados no local da inflamação 
mediadores derivados celulares:
sequestrados em granulos intracleulares 
rapidamente secretados sob ativação celular → histamina de mastócito
sintetizados originalmente em resposta a um estímulo → 
prostaglandinas e citocinas 
mediadores derivados do plasma
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proteínas do complemento, cininas
sofrem clivagem proteolítica para adquirir suas atividades 
maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores 
específicos nas células-alvo 
ação dos mediadores são estreitamente reguladas e de curta duração 
decompões rapidamente, são inativados por enzimas ou são removidos 
ou completamente inibidos
Mediadores Derivados de Células:
CÉLULAS DA INFLAMAÇÃO:
Leucócitos granulócitos:
AMINAS VASOATIVAS:
Histamina:
mastócito, basófilo e plaquetas
histamina pré-formada é liberada dos grânulos dos mastócitos
quantidade 
grande de histamina: pulmões, pele e mucosa gastrointestinal
pequena de mastócito: pâncreas, baço, rins 
em resposta a estímulos:
lesão física: trauma ou calor
reação imune que tem IgE 
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C3a e C5a, anafilotoxinas
proteína de liberação da histamina derivada dos leucócitos
neuropeptídeo (susbtância P)
citocinas: IL-1 e IL-8
principais ações:
vasodilatação
principal mediador da fase imediata de aumenta de permeabilidade 
vascular 
principal mediador da fase inicial da inflamação 
produz contração do endotélio venular e as lacunas interenditeliais 
liberação:
degranulação dos mastócitos 
rompimento da membrana 
processo ativo
envolve energia, microtúbulo e fusão da membrana do 
granuloma a plasmática
inativação :
por metilação no fígado
oxidação nos rins
histaminases no intestino 
Serotonina:
mediador vasoativo pré-formado 
em grânulos de plaquetas, neurônios e células enterocromafins
principais ações: 
liberado durante a agregação plaquetáia 
induz vasoconstrição durante coagulação 
é um neurotransmissor 
regula a motilidade intestinal 
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METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO (AA):
eicosanoides = metabólitos do AA
síntese aumentado nos locais de resposta inflamatória
atuam localmente 
decompoem-se espontaneamente ou são destruídos enzimaticamente 
(fosfolipase A2)
fontes: leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas 
 metabolismo da membrana
ação da fosfolipase
cicloxigenase e lipoxigenase
formação de PG e LT
metabolismo de AA
cicloxigenase: síntese de prostaglandidas e tromboxanos 
lipoxigenase: produção de leucotrienos e lipoxinas
Prostaglandinas e Tromboxanos:
produtos da via cicloxigenase
TXA2:
plaquetas = tromboxano-sintase
potente agente de agregação plaquetária 
vasocontritor
PGI2
células endoteliais = prostaciclina sintase
vasodilatador 
potente inibidor da agregação plaquetária 
PGD2
mastócitos 
vasodilatação 
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potencializa a formação de edema 
PGE2:
aumenta a sensibilidade à dor 
envolvidos na potogenia da dor e febre na inflamação 
interagem com citocinas para causa febre
Drogas anti-nflamatórias que bloqueiam a produção de prostaglandinas
aspirina e AINES (drogas anti-inflmatórias não hormonais)
inibem a atividade da cicloxigenase → todas as sínteses de PG → 
tratamento da dor e da febre
COX-1: estímulo inflamatório na maioria dos tecidos
COX-2: estímulos inflamatório ausênte da mariora dos tecidos 
normais 
inibidores de cox-2: inibe a inflamação prejudicial sem bloquear 
os efeitos protetores
inibidores podem aumentar risco para doenças cerebrovaculares 
e cardiovascular
Leucotrienos:
neutrófilos
síntese contém várias etapas 
síntese 
por desafio antigênico nos intestinos, pulmões, útero, vasos e 
coração
LTA4 → LTB4 
neutrófilo e macrófagos → adesão ao endotélio 
potente agente quimiotático para neutrófilos
 LTC4, LTD4 e LTE4 
mastócito 
vasoconstrição, broncoespasmoaumento da permeabilidade vascular
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Lipoxinas:
mediador anti-inflamatório 
inibe a quimiotaxia e a aderência dos neutróifilos ao endotélio 
antagonista endógeno dos leucotrienos
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA: (PAF)
gerado a paritr dos fosfolipídips das membranas de neutrtóflos, monócitos, 
basófilos e celulas endoteliais e plaquetas 
ação principal:
capacidade de agregar e causar degranulação de plaquetas
migração e degranulação de neutrófilos
causa vasocontricção e broncoconstricção muito mais potente que a 
histamina
estimula síntese de outros mediadores como eicosanoides e citocinas 
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suscintar reações inflamatórias:
aumenta da aderência dos leucócitos
quimiotaxia 
degranulação 
surto oxidativo 
CITOCINAS:
atuam em curto alcance 
mediam múltiplos efeitos 
recrutamento e migração dos leucócitos 
principais na inflamação aguda: IL-1, TNF e IL-6
pró-inflamatórias: IL-1, TNF, IL-6, IL-11, GMCSF
anti-inflamatória: IL-10, IL-1r, INF-gama, IL-12, IL-18 
TNF e IL-1:
produzidos por: macrófago, mastócitos, células endoteliais
principal ação 
ativação endotelial 
estimula expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais 
→ aumento do recrutamento + aderência dos leucócitos + aumento 
dos leucócitos + aumento de citocinas e eicosanoides
TNF
trombogenicidade do endotélio 
IL-1
ativa fibroblasto 
aumento da proliferação e produção de MEC
componentes dessa reação:
febre, letargia, síntese hepática, ...
liberação de neutrófilos para a circulação 
queda da pressão sanguínea
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Quimiocinas:
quimioatraentes
ação principal:
recrutamento dos leucócitos na inflamação 
organização anatômica normal das células nos tecidos linfoides
ativação de leucócitos ⇒ aumento da afinidade das integrinas do 
leucócito 
ESPÉCIE REATIVA DE OXIGÊNIO:
 liberadas dos neutrófilos, macrófagos ativados 
dentro dos lisossomos:
destruição de micróbios e células necróticas
níveis baixos extracelulares:
aumenta a expressão das moléculas de adesão 
citocinas e quimiocinas 
amplifica a cascata de mediadores inflamatórios
níveis altos extracelulares:
lesão tecidual 
mecanismos
1. lesão endotelial : trombose e aumento da permeabilidade vascular
2. inativação das antiproteases e ativação das proteases → aumento 
da degradação de MEC
3. lesão direta 
mecanismos protetores anti-oxiddantes
catalase, glutationa,...
ÓXIDO NÍTRICO:
gás radical livre 
Inflamação e Reparo 30
curta duração 
no SNC
regula a liberação de neurotransmissores
fluxo sanguíneeo 
macrófago
utiliza como metabólico citotóxico 
destruir micróbios e células tumorais
células endoteliais:
relaxamento do m. liso e vasodilatação 
redução do recurtamento de leucócitos para os locais inflamatórios
ENZIMAS LISOSSÔMICAS DOS LEUCÓCITOS:
grânulos de neutrófilos e monócitos
capazes de causar lesão tecidual 
proteases ácidas:
proteases neutras:
elastasem colagenase, catepsina
ativas na MEC → lesão tecidual por degradação da elastina, colágeno e 
membrana basal 
clivagem de proteínas complemento C3 e C5
controle das antiproteases:
alfa-antitripsina
alfa-macroglobulina
deficiência de antiproteases
destruição tecidual nos locais de acúmulo de leucócito 
grave enfisema pan-acinar
NEUROPEPTÍDEOS:
Inflamação e Reparo 31
podem iniciar respostas inflamatórias
substância P:
transmissão de sinais dolorosas
regula tônus do vaso 
modula a permeabilidade vascular
Mediadores Derivados de Proteínas Plasmáticas:
SISTEMA COMPLEMENTO:
 ação:
defesa do hospedeiro 
opsonização das particulas 
aumenta a permeabilidade vascular 
quimiotaxia dos leucócitos 
formação do complexo de ataque à membrana
vias de ativação 
via classica
via alternativa
via da lectina
influências sobre a inflamação aguda:
Efeitos vasculares:
C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular 
causam vasodilatação 
anafilotoxinas
C5a ativa netróiflos e macrófagos, via lipoxigenase do metabolismo 
de AA 
Ativação, adesão e quimiotaxia dos leucócitos
C5a, C3a e C4a ativa leucócitos 
aumentando a adesão de leucócitos ao endotélio 
Inflamação e Reparo 32
potente agente quimiotático para neutrófilo, monócito, eosinófilo e 
basófilo
 Fagocitose:
C3b opsoniza 
favorece a fagocitose por neutrófulos e macrófagos 
MAC:
C9 destrói criando poros que rompem o quilíbrio osmótico 
proteínas controladoras
Inibidor de C1
deficiência: angioedema hereditário 
produção excessiva de cininas 
ativação do complemte 
edema de vários tecido 
fator acelerador da decomposição 
limita a formação de C3 e C5 convertase
deficiência: hemoglobinúria noturna paroxística
lise mediada por complemento dos eritrócitos
fator H
limita a formação de convertase
deficiência: síndrome urêmica hemolítica
permeabiliade vascular espontânea na degeneração macular do 
olho 
mesmo com proteína reguladores a tivação excessibva ou inapropriada 
do complemento pode desarmar os sistema reguladores e causar lesões 
e doenças
SISTEMA DA COAGULAÇÃO E DAS CININAS:
fator de Hageman (fator XII) 
da cascata intrínseca da coagulação 
Inflamação e Reparo 33
sintetizada pelo fígado 
forma inativa até encontrar colágeno, membrana basal ou plaquetas 
ativadas
quando ativado inicia 4 reações:
1. sistema de cininas
produção de cininas vasotativas
bradicinana
aumento da permeabilidade vascular
dilatação arteriolar
contração do músculo liso dos brônquios
dor quando injetada na pele
ação curta
2. sistema de coagulação 
induz a ativação de trombina, fibrinogênio e fator X
fator X:
aumento da permeabilidade vascular
emigração dos leucócitos 
trombina:
células endoteliais ligadas a trombina = aumento de aderência 
dos leucócitos 
fibrinogênio
 aumentam a permeabilidade vacular 
quimiotáticos: geração de C5a 
coagulação com a ativação do complemento 
3. sistema fibrinolítico
produção de plasmina e inativando a trombina 
limita a coagulação 
plasmina:
Inflamação e Reparo 34
protease multifuncional 
cliva a fibrina → lise dos coágulos
aumenta a permeabilidade vascular 
produtos de degradação 
plasmina cliva a proteína C3 do complemento 
produção de C3a e aumento da vasodilatação 
ativar o fator de Hageman → amplificação de todo o 
conjunto de respostas
4. sistema complemento 
produção de anafilotoxinas C3a e C5a
Inflamação e Reparo 35
Mediadores anti-inflamatórios:
reações inflamatórias cedem:
mediadores de curta duração 
mediadores destruídos por enzimas
mecanismos de neutralização 
limitam ou terminam a resposta inflamatória 
lipoxinas e proteínas reguladores do complemento 
IL-10: 
Inflamação e Reparo 36
função de descrescer as respostas dos macrófagos ativados
alça negativa do feedback
deficiência de receptor para IL-10: desenvolvimento de grave colite 
na infância
TGF-ß
mediador da fibrose no tecido de reparação após a inflamação 
tirosina fostafatose
proteína intracelular 
inibe sinais iniciados pelos receptores que reconhcem micróbios e 
citocinas
Inflamação Crônica:
definição:
inflamação de duração prolongada na qual a inflamação ativa, destuição 
tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente
conjunto de alterações:
infiltração de células mononucleares:
macrófagos, linfócitos e plasmócitos
destruição tecidual 
induzida pelos produtos das células inflamatórias
reparo:
proliferação de novos vasos e fibrose
inflamação aguda → crônica
quando a resposta aguda não pode ser resolvida
persistência do agente lesivo 
interferência com processo normal de cura
origina-se em seguintes contextos:
infecções persistentes:
Inflamação e Reparo 37
microrganismos difícies de erradicar
micobactérias, vírus e fungos 
hipersensibilidade tardia
tuberculose
bacilose de difícil erradicação 
fungos: criptococcus e hystoplasma 
muito semelhantes, difícil diagnóstico
sífilis
treponema, granuloma de difícil tratamento
parasita:
strongiloides: biópsia gástrica → luz cheia → parasita disseminado 
Doenças inflamatóriasimunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade)
ativação excessiva e inapropriada do sistema imune 
doenças autoimune
autoantígenos suscitam uma reção imune autoperpetuadora
lesão e inflamação tecidual crônica
ex: artrite reumatóide, doença inflamatória instestinal e psoríase
doença alérgica:
ex: asma brônquica
pode mostrar padrões morfológicos mistas de inflamação aguda e 
crônica
pois são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação 
como os antígenos desencadeadores não podem ser eliminados, 
tendem a ser crônicas
Exposição prolongada agentes potencialmente tóxicos:
material exógeno não degradável: sílica → silicose
material endógeno: cristais de colesterol → aterosclerose
Inflamação e Reparo 38
Formas leves de inflamação crônica na patogenia de doenças que 
normalmente não são convencioandas como distúrbios inflamatórios
doenças neurodegenerativas: doença de Alzheimer
sindrome metabólica associada ao diabtes tipo 2
aterosclerose 
Células e Mediadores da Inflamação Crônica:
MACRÓFAGOS:
derivadas dos monócitos do sangue circulante
parte do sistema de fagócitos mononucleares
atuam como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes
meia vida mais longa e capacidade maior para fagocitose que os monócitos 
sanguíneos
ativados por diversos estímulos:
Ativação classíca:
por produtos microbianos, citocina INF-gama, substâncias estranhas
macrófagos M1
produção de enzimas lisossomicas, NO, ERO
aumento da habilidade microbicida
defesa do hospedeiro contra micróbios 
Ativação alternativa dos macrófagos:
por IL-4 e IL-13
produzidas por mastócitos e eosinófilos
papel principal de reparo tecidual 
secretam fatores de crescimento 
promovem angiogênese
ativação de fibroblastos 
estimula a síntese de colágeno 
Papéis na defesa do hospedeiro:
Inflamação e Reparo 39
ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos
fagócitos mais importantes na resposta imune adaptativa mediada por 
células 
iniciam processos de reparo tecidual 
formação de cicatriz e fibrose
 secretam mediadores da inflamação 
IL-1 e TNF
importante para início e propagação das reações inflamatórias
 expõem antígenos ao linfócitos T e respondem aos sinais das células T 
depois que o estímulo inicial é eliminado
macrófagos morrem ou tomam o caminho dos linfáticos
áreas de inflamação crônica persiste o acúmulo de macrófagos devido ao 
recrutamento contínuo 
INF-gama pode induzir fusão de macrófagos ⇒ células gigante
LINFÓCITOS:
principais orientadores da inflamação 
linfócitos B
secretam anticorpos
linfócitos T CD4
Th1: 
INF-gama
ativa macrófagos via classica
defesa contra bactérias e vírus e doenças autoimunes
Th2:
IL-4, IL-5, IL-13
ativam eosinófilos
via alteranitiva de ativação de macrófago
Inflamação e Reparo 40
defesa contra parasitas helmintos e inflamação alérgica
Th17:
secreção de quimiocinas 
recrutamento de neutrófilos e monócitos 
defesa contra bactérias e vírus extracelulares
linfócito e macrófago interagem de modo bidirecional 
macrófagos apresentam antígenos às celulas T 
produzem citocinas IL-12 que estimula resposta da células T 
células T produz citocinas que recrutam e ativam macrófagos 
ciclo de reações cleulares que abastace e matém a inflamação crônica 
EOSINÓFILO:
locais de infecção parasitária 
reações imunes mediadas por IgE
grânulos de eosinófilos:
proteína básica principal 
proteína catiônica altamente carregada e tóxica para parasitos
degranulação 
inibição por corticóide
produz histamina e heparina 
secreta IL-3 e IL-4 e leucotrienos
MASTÓCITOS:
amplamente distribuído nos tecidos conjuntivo 
pode ser inflamatória aguda ou crônica
em indivíduos atópicos:
estão armados com anticorpo IgE específico para certos antigenos 
ambientais
Inflamação e Reparo 41
induzidos para liberar histamina e metabólicos do AA
alterações vasculares iniciais da inflamação aguda 
figura central nas reações alérgicas 
Neutrófilos:
é marca da inflamação aguda 
mas em muitas inflamações crônicas podem continuar a mostra extensos 
infiltrados neutrofílicos
reações "aguda em crônica"
em inflamação muito aguda → pode aparecer bastonetes (forma jovens de 
neutrófilo)
neutropenia: diminuição de neutrófilos , normalmente em imunosupressos
ex: osteomelite
Inflamação Granulomatosa:
 definição:
 padrão de inflamação crônica caracterizada pelo acúmulo organizado de 
células epitelioides e macrófagos ativados. 
Granulomas:
caracterizado por agregados de macrófagos ativados com linfócitos espaços
são encontrados em certos estados patológicos específicos 
pode se formar de 3 modos:
1. respostas persistentes de células T a certos microrganismos
Mycobacteirium tuberculosis, T. pallidum ou fungos
tuberculose 
2. Doenças inflamatória imunomediadas
doença de Crohn
doença inflamatória interstinal 
Inflamação e Reparo 42
causa idiopática
relacionado com a flora intestinal 
com períodos de remissão e inflamatório 
granulomas na parede intestinal na camada muscular com folículos
Tireoidite de hashimoto:
formação de folículos por toda a tireoide 
anda junto com o câncer da tireoide
parece bócio
Lupus:
associada com causas ambientais e genéticas
presença de células gigante
Inflamação e Reparo 43
processos inflamatórios sistêmicos e articulares
nefrite por lupus
Artrite reumatóide:
menos sistêmico mais articular
3. Sarcoidoses:
causa idiopática
sistêmica, formação de granulomas em vários órgãos, principalmente 
no pulmão 
paciente com linfonodos aumentados 
diagnóstico clínico 
4. Corpos estranhos:
endógenos: queratina, ácido úrico, cristais, necrose enzimática de 
gordura
exógeno: algodão, asbesto, talco, fio de sutura, silicone, silica
nem sempre a formação do granuloma leva a eliminação da agente causal
resistente a destruição ou degeneração 
tuberculose → inflamação granulomatose → fibrose → disfunção do órgão 
MORFOLOGIA:
células epitelioides: 
macrófagos semelhanes a epitélio 
circundados por um colar de linfócitos 
granulomas mais antigos 
orla de fibroblastos e tecido conjuntivo 
células gigante multinucleada:
grande massa de citoplasma e muitos núcleos
derivam da fusão de múltiplos macrófagos ativados
tuberculose:
Inflamação e Reparo 44
combinação de hipóxia e lesão por radical livre = zona central de 
necrose
macroscopia:
aparência granular caseosa 
assemelham-se a grãos/nódulos pálidos
microscopia:
coleções organizadas de macrófagos ativados, com transformação em 
células epitelioides e circundados por um colar de linfócitos, 
ocasionalmente com plasmócitos, eosinófilos e neutrófilos.
respostas granulares amorfos e eosinófilos com perda total de detalhes 
celulares
doença de Crohn, sarcoidose e reações a corpos estranhos → não há 
centro necrótico → não caseoso 
achados acessórios:
linfócitos e plasmócitos
Inflamação e Reparo 45
neutrófilos
células gigante
necrose central 
 cura dos granulomas → fibrose 
Efeitos sistêmicos da inflamação:
Respostas da fase aguda
Febre:
resposta a pirogênios que atuam estimulando a síntese de 
prostaglandinas ns células vesculares e perivasculares do hipotálamo 
Il-1 e TNF são pirogênios endógenos que aumentam os níveis de 
cicloxigenase
converção de AA em prostaglandinas
PGE2 estimula a produção de neurotransmissores que 
funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto 
AINEs: reduzem a febre inibindo a cicloxigenase, bloqueando a 
síntese de prostaglandinas
temperatura corporal elevada auxilia a repelir as infecções 
microbianas
Níveis plasmáticos elevados de protéinas da fase aguda
produzidas no fígado 
proteína C reativa (CRP), fibrinogênio e proteína amiloide A sérica 
(SAA)
estimulada por IL-6
CRP e SAA
opsoninas e fixam o complemento → eliminação de micróbios 
níveis séricos elevados de CRP → risco aumentado de infarto do 
miocárdio ou acidente vacular cerebral 
fibrinogênio
Inflamação e Reparo 46
induz formação de pilhas que sedimentam mais rapidamente na 
força da gravidadeque hemácias individuais
inflamação é envolvida no desenvolvimento da aterosclerosee e a 
CRP aumentada seja um indicador de inflamação 
Leucocitose:
aumento da contagem de leucócitos 
inicio:
liberação acelerada de células do pool de reservados pós-
mitócito da medula óssea
elevação de neutrófilos mais imaturos no sangue
infecção prolongada:
produção de fatores estimuladores de colônia
aumento da saída de leucócitos da medula 
compensar a perda dessas células na reação inflamatória 
neutrofilia:
infecções bacterianas
linfocitose:
infecções virais, mononucleose infecciosa, caxumba e sarampo
eosinofilia:
asma brônquica, febre do feno e infestações parasitárias 
leucopenia:
febre tifoide, infecções virais, riquétsias e protozoários
nº reduzido de linfocitos
sequestro de linfócitos nos linfonosos induzido por citocinas
aumento da FC, PA; redução da sudorese
redirecionamento do fluxo sanguíneo para os leitos vasculares
diminuir a perda de calor: tremores, calafrios, anorexia, sonolência, 
mal-estar 
Choque séptico
Inflamação e Reparo 47
grande quantidade de produtos bacterianos no sangue
produção de muito IL-12, IL-1 e TNF
altas concentrações de TNF
coagulação intravascular disseminada (CID)
distúrbios metabólicos 
acidose e choque hipotensivo 
antes do término da reação inflamatória 
inicia o proceso de cura → reparo 
proliferação e diferenciação de vários tipos celulares e depósitos de tecido 
conjuntivo 
defeitos de reparo tecidual 
excesso de tecido conjuntivo → fibrose 
anormalidade e disfunções 
Visão Geral do Reparo Tecidual:
capacidade crítica para a sobrevivência de um organismo
reparo ou cura
restauração da arquitetura e função do tecido 
2 tipos de reação:
1. regeneração do tecido lesado 
2. formação de cicatriz por deposição do tecido conjuntivo 
Regeneração:
alguns tecidos são capazes de substituir células lesadas e retornar ao 
estado normal 
por proliferação de células residuiais (não lesadas) que retêm a capacidade 
de divisão e por subdivisão de células tronco teciduais
resposta típica de lesão em epitélios 
pele, intestino e fígado 
Formação de cicatriz
Inflamação e Reparo 48
tecidos lesados incapazes de regeneração 
quando estruturas de suporte do tecido gravemente lesado 
reparo por deposição de tecido conjuntivo → fibrose
cicatriz fibrose não pode realizar a função das células perdidas
fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil 
nas suas funções 
fibrose: descreve a extensa deposição de colágeno 
ocorre em pulmões, fígado, rins pela inflamação crônica 
no miocárdio após extensa necrose isquêmica 
oragnização: se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado 
por exsudato inflamatório
ex: pneumonia no pulmão 
Regeneração celular e tecidual:
envolve a proliferação celular 
orientada por fatores de crescimento 
dependente da intergidade da matriz extracelular 
Controle da proliferação celular
tamanho normal da população celular é determinado por equilíbrio entre
proliferação celular
morte celular por apoptose e diferenciação de novas células 
processo-chave na proliferação celular
replicação do DNA e mitose
ciclo celular 
células que não se dividem estão paradas em g1 ou g0 
fatores de crecimento estimulam as células a passar das fases g0 para g1 
→ s e g2 e mitose
progresso regulada por ciclinas e controlada por cinases ciclina-
dependentes
Inflamação e Reparo 49
Capacidade proliferativa dos tecidos:
capacidae de se autorrepara → relação com a capacidade proliferativa 
intrínseca
3 grupos:
Tecidos Lábeis:
se dividem continuamente
continuamente perdidas e substituidas:
pela maturação de células tronco 
por proliferação das células maduras 
tem o pool de células-tronco preservado 
exemplos
hematopoiéticas na medula óssea 
epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo 
uterino;
 o epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas (p. ex., 
glândulas salivares, pâncreas, vias biliares);
o epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas uterinas;
epitélio de transição do trato urinário. 
Tecidos estáveis:
tecidos quiescentes
em estado normal → baixa atividade replicativa
são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa 
tecidual
capacidade limitada de regeneração após a lesão (- fígado) 
exemplos
fígado, rim, pâncreas
células endoteliais, fibroblastps e células musculares lisas 
Tecidos permanentes:
consideradas teminalmente diferenciadas 
Inflamação e Reparo 50
não proliferativas na vida pós-natal 
exemplos:
neurônios e células musculares cardíacas 
qualquer que seja a capacidade proliferativa que existe é insuficiente 
para regenrar o tecido lesado 
o reparo é demonado por formação de cicatriz
a maioria dos tecidos maduros contém proporções variadas dos 3 tipos 
celulares
Células-tronco:
equilíibrio homeostático:
replicação, autorrenovação, diferenciação das células-tronco e morte de 
células moduras diferenciadas
duas propriedade importantes da célula-tronco:
capacidade de autorrenovação 
manter uma população funcional de precursos por longos períodos de 
tempo
replicação assimétrica
quando uma célula tronco se divide e um célula filha se diferencia 
enquanto a outra permanece como célula tronco indiferenciada
retenção da capacidade de autorrenovação 
 2 espécies de células-tronco:
célula tronco embrionárias: (ES)
mais indiferenciadas
extensa capacidade de renovação 
função de originar todas as células do corpo
célula tronco adultas
célula tronco tecidual 
menos indiferenciadas
encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou tecido 
Inflamação e Reparo 51
propriedade limitada 
potencial de linhagem é restrito a algumas ou todas as células 
diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas
envolvidas na homeostasia do tecido 
Fatores de Crescimento:
definição 
são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias 
células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas 
celulares
várias funções:
promovem entrada das células no ciclo celular
atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular 
impedem apoptose 
aumentam a síntese de proteínas celulares
estimulam a função dos genes de controle do crescimento = proto-
oncogenes
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DOS RECEPTORES DOS FATORES DE 
CRESCIMENTO:
Receptores com atividade instrínseca de tirose-cinase:
EGF e HGF, ativação da transcrição e replicação do DNA
ligação à porção extracelular do receptor
induz dimerização e fosforilação das subunidades do receptor
ativa uma cascata de sinais → proloferação celular ou indução de 
programas transcricionais 
Receptores acoplados à proteína G:
receptores transmembrana
associação com as proteínas de ligação (proteína G) ao trifostado de 
guanosina (GTP)
Receptores sem atividade enzimática intrínseca:
Inflamação e Reparo 52
moléculas monoméricas transmembrana
com um domínio extracelular de ligação 
interação → alteração da estrutura intracelular → associação com cinases 
proteicas JAKs → STATs → indução da transcrição 
Papel da matriz extracelular no reparo tecidual 
MEC:
 complexo de várias proteínas que se arrajam em uma rede que circunda as 
células e constitui uma proporção significativa em qualquer tecido 
funções:
sequestra água → turgor aos tecidos moles
sequestra mineiras → rigidez aos ossos
regula a proliferação o movimento e a diferenciação das célula que vivem 
no seu interior 
fornece substrato para adesão e a migração celular 
reservatório para os fatores de crescimento 
estado :
em constante remodelamento 
síntese e degradação acompanha a morfogênes 
formas básicas:
Matriz intersiticial
espaço entre as células do tecido conjuntivo e entre estruturas de 
suporte vasculares e músculo liso 
sintetizado por células mesenquimais 
forma um gel amorfo tridimensional 
constituintes: colágeno fibrilares e não fibrilares, fibronectina, elastina, 
proteoglicanos, hialuronatos 
Membranabasal:
situa-se abaixo dos epitélios 
sintetizada pelo epitélio e pelas células mesenquimais subjacentes
Inflamação e Reparo 53
forma rede semelhante a uma tela de arame
constituintes: colágeno não fibrilar tipo IV e laminina
COMPONENTES DA MEC:
3 componentes básicos:
proteína fibrosas estruturas: confere resistência à tensão e flexibilidade
colágeno e elastina
géis hidratados: permite elasticidade e lubrificação 
proteoglicanos e hialuronan
glicoproteínas de adesão: conectam os elementos da matriz uns aos outros 
e às celula 
Colágeno:
colágeno fibrilar
constitui a maior parte do tecido conjuntivo da cura de feridas, cicatrizes
resistência à tensão ⇒ ligações cruzadas 
dependentes da vitamina C ⇒ deficiência de Vit C
deformidades esqueléticas
sangramentos por enfraquecimento da membrana basal 
deficiência na cicatrização de feridas
deficiência genética
síndrome de Ehlers-Danlos
colágenos não fibrilares
forma membrana basal (IV)
discos intervertebrais (IX)
componentes da junção dermoepidérmica (tipo VII)
Elastina:
tecido elástico : habilidade de se expandir e retrair após estresse físico 
importante na parede dos grande vasos, útero, pele e ligamento 
defeito
Inflamação e Reparo 54
anormalidades esqueléticas 
paredes aórticas enfraquecidas (síndrome de Marfan)
Proteoglicanos e Hialuroran:
géis compressíveis altamente hidratados
confere elasticidade e lubrificação 
hialuron:
liga à água e forma uma matriz gelatinosa viscosa
fornece compressibilidade aos tecidos
proeoglicanos 
serve como reservatórios para fatores de crescimento secretados na 
MEC
alguns são proteínas intergrais de membrana celular 
papel na proliferação, migração e adesão celular
Glicoproteínas de Adesão e receptores de adesão:
função:
ligação das células com a MEC
ligação entre componentes da MEC
Fibronectina
principal componente da MEC intersticial 
sintetizada por várias célullas: fibroblastos, monócitos e endotélio 
forma agregados fibrilares nos locais de cura de feridas
fibronectina plasmática se liga à fibrina dentro do coágulo sanguíneo
Laminina:
principal componente da membrana basal 
conecta as células aos componentes da MEC como colágeno IV e 
heparan sulfato 
adesão à membrana basal 
modular proliferação, diferenciação e motilidade celular
Inflamação e Reparo 55
Integrinas:
proteínas transmembrana 
adesão dos leucócitos ao endotélio 
principais receptores celulares para componentes da MEC
mediam a adesão firme e transmigração 
agregação de plaquetas
presenta na membrana de maioria das células 
ligam muito componentes da MEC através dos motivos RGD
inicia cascatas de sinalização que influencia a locomoção, 
proliferação e a diferenciação 
seus dominios intracelulares se ligam a filamentos de actina → 
motilidade celular
FUNÇÕE DA MEC:
suporte mecânico :
ancoragem da célula
migração celular 
manutenção da polaridade celular
controle da proliferação celular:
ligar e exibir fatores de crescimento por sinalização 
através das integrinas
arcabouço para renovação tecidual 
manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal ou 
um arcabouço de estroma
rompimento dessa matriz resulta na falha na regeneração → reparo por 
cicatrização 
estabelecimento de microambientes teciduais
membrana basal: limite entre epitpelio e tecido conjuntivo 
aparelho de filtração no rim 
Inflamação e Reparo 56
Papel da regeneração no reparo tecidual:
Tecidos lábeis:
células lesadas são rapidamente substituídas
proliferação das células residuais e diferenciação das células-tronco da 
membrana basal 
Tecidos estáveis:
pâncreas, adrenal, tireoide e os pulmões possuem alguma capacidade 
regenerativa 
remoção de um rim → indução de hipertrofia e hiperplasia das células dos 
ductos proximais
Fígado:
única notável entre todos os órgãos
remoção desencadeia → resposta proliferativa dos hepatócitos restantes
citocinas: TNF e IL-6 preparam a célula para a replicação 
estimula a transição no ciclo celular de G0 para G1
HGF:
fator de crescimento 
produzido por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas não 
parenquimatosas
EGF:
fator de crescimento transformador TGF-alfa
extensa regeneração só ocorre se a trama de tecidos conjuntivo residual estiver 
estruturalmente intacta 
se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação → regeneração ou 
cicatrização 
ex: abscesso hepático: formação de cicatriz 
Formação da cicatriz:
quando:
lesão é grave ou crônica
Inflamação e Reparo 57
rsulta em dano às células do parênquima e do tecido conjuntivo 
as células não se dividem 
reparo por substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo → 
formação de cicatriz
Etapas na formação de cicatriz:
processo sequencial que segue a resposta inflamatória
1. Formação de novos vasos (angiogênese)
2. formação do tecido de granulação 
migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecidos conjuntivo 
junto com abudancia de vasos e leucócitos dispersos com aparência 
granular e rósea 
3. Remodelamento 
maturação e reorganização do tecido fibroso
produção de uma cicatriz fibrosa estável 
inicia dentro de 24 horas da lesão 
migração dos fibroblastos
indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais
3-5 dias 
surgimento do tecido de granulação 
aparência microscópica 
proliferação de fibroblastos e novos e delicados capilares de paredes 
finas em MEC frouxa
com células inflamatórias, macrófagos 
progressivamente depositam mais fibroblastos e colágenos → cicatriz 
com o tempo 
cicatrizes se remodelam
Angiogênese:
Inflamação e Reparo 58
processo de desenvolvimento, brotamento de novos vasos a partir de vasos 
preexistentes, primariamente vênulas
essencial para a cura nos locais de lesão 
desenvolvimento de circulação colaterais em locais de isquemia
aumento de tumores e sua disseminação 
etapas:
1. Vasodilatação em resposta ao NO
aumento da permeabilidade induzida por VEGF
2. Separação dos pericitos da superfíei abluminal 
3. Migração de células endoteliais em direação à áreas da lesão 
4. Proliferação de células endoteliais em direção à área da lesão 
5. Remodelação em tubos capilares
6. Recrutamento de células periendoteliais 
pericitos em pequenos vasos 
células musculares lisas para vasos maiores
7. Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana 
basal 
FATORES DE CRESCIMENTO ENVOLVIDOS NA ANGIOGÊNESE:
Fator de crescimento de endotélio vascular (VEGF):
VEGF-A: principal indutor de angiogênese após lesão e em tumores
VEGF-B e PIGF: desenvolvimento vascular do embrião 
VEGF-C e D: linfagiogênese e angiogênese
Inflamação e Reparo 59
expressos na marioria dos tecidos adultos
expressão máx: células epiteliais adjascentes ao epitélio fenestrado 
VEGFR-2: receptor das células endoteliais 
indutor: 
hipóxia (mais importante)
fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
TGF-alfa e TGF-ß (antiinflamatórios → começa o reparo pós 
inflamação)
ações:
estimula a migração e a proliferação das células endoteliais
promove vasodilatação por estimulação da produção de NO
contribui para a formação do lúmen vascular
Fator de crescimento do fibroblasto (FGF)
FGF-1 é ácido e FGF-2 é básico 
pode se ligar a heparan sulfato e ser armazenado na MEC
FGF-2
estimula a proliferação de células endoteliais 
promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área lesada 
estimula a migração de células epiteliais para recobrir feridas cutâneas
Angiopoietinas Ang1 e Ang2:
maturação estrutural dos novos vasos
novos vasos precisam ser estabilizados pelo recrutamento de pericitos e 
células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo 
Ang1: interage com o receptor nas células endoteliais
PDGF: recruta células musculares lisas
TGF-ß: reprime a prolifeação e a migração endotelial e aumenta a produção 
de proteínas da MEC
MEC NA ANGIOGÊNESE:
Inflamação e Reparo 60
participa atraves de interações com os recepotres de integrina nascélulas 
endoteliais
metaloproteinases de matriz (MMPs)
degradam a matriz → remodelamento e extensão dos tubos vasculares
vasos recém formados são permeáveis
junções entre as células endoteliais são incompletas 
VEGF aumenta a permeabilidade vascular
tecido de granulação é edematoso frequentemente
edema que persiste na cura de ferida 
alta pressão intraturmoral 
Ativação de fibroblastos e Deposição de tecido conjuntivo:
deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas:
1. migração e proliferação de fibroblastos 
2. deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células
ativação de fibroblatstos:
PDGF, FGF-2, TGF-ß
produzidas por macrófagos, mastócitos e linfócitos 
progressão da cura:
nº de fibroblastos e de novos vasos em proliferação diminui 
fibroblastos assume um fenótipo mais sintetizador 
aumenta da deposição de MEC
síntese de colágeno 
desenvolvimento de resitência no local da cura da ferida
3-5 dias continua por várias semanas
acúmulo final de colágeno 
depende do aumento da síntese e da diminuição da degradação do 
colágeno 
Inflamação e Reparo 61
cicatriz composta de fibroblastos fusiforme e inativos, colágenos denso, 
fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC
maturação da cicatriz
regressão vascular progressiva
transforma o tecido granulação altamente vascularido em cicatriz 
amplamente avascular e pálida
FATORES DE CRESCIMENTO ENVOLVIDOS NA DEPOSIÇÃO DE MEC E NA 
FORMAÇÃO DA CICATRIZ:
Fatores de crescimento transformador ß (TGF-ß):
formação de cicatriz após a lesão 
estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos 
inibe a degradação do colágeno 
diminuição da atividade da proteinase
aumenta a atividade dos inibidores de proteinases teciduais (TIMPs)
desenvolvimento de fibrose no pulmão fígado e rins que sucede a 
inflamação crônica
citocina anti-inflamatória:
limita e termina as respostas inflamatórias
inibição de proliferação dos linfócitos e da atividadde de outros 
leucócitos 
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
ligação a receptores PDGFR-alfa e ß
armazenado dentro das plaquenas e liberados na ativação das plaquetas
produzidas: plaquetas, células endoteliais, macrófagos ativados e células 
musculares lisas e células tumorais
promove a migração e a prolifração de fibroblastos e células musculares 
lisas 
contribui para a migração de macrófagos
Citocina:
Inflamação e Reparo 62
IL-1 e IL-13
agem nps fibroblastos estimulando a síntese de colágeno 
aumenta a proliferação e a migração dos fibroblastos
Remodelamento do tecido conjuntivo:
equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da MEC
MMPs: metaloproteinases 
degradação dos colégenos e outros componentes da matriz
colagenases intesticiais: clivam os colágenos fibrilares
gelatinases: degradam o colágeno amorfo e a fibronectina
estromelisinas: degradam proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos 
amorfos
produzidos por fibroblastos, macrófagos, neutrófulos, células sinovias e 
células epiteliais
produzida em zimogênio → ativação pela protease
rapidamente inibidas pelos inibidores de metaloproteinases (TIMPs)
presente em celulas mesenquimais
durante a cicatrização, as MMPs são ativadas para remodelas a MEC 
depositada e sua atividade é inibida pelos TIMPs
Fatores que influenciam o reparo tecidual 
reduzem a qulidade ou a adequação do processo reparador
Infeções:
causa mais importante do retardo da cura
porlonga a inflamação e aumenta a lesão local 
Nutrição:
deficiência de proteína (vit C) → inibe a síntese de colágeno e retarda a 
cicatrização 
Glicocorticoides:
efeitos anti-inflamatórios 
Inflamação e Reparo 63
cicatrização deficiente → inibem a produção de TGF-ß e diminuem a fibrose
pode ser desejável: infecções da córnea:
redução da probabilidade de opacidade que pode resultar da deposição 
de colágeno 
Fatores mecânicos:
aumento da pressão ou torção local 
separação ou deiscência da ferida
Perfusão deficiênte:
aterosclerose e diabetes ou obstrução de drenagem venosa
veias varicosas
Corpos estranhos:
Tipo e extensão da lesão:
restauração completa → tecidos compostos por células lábeis e 
estáveis
células permanentes → cicatriz
Localização da lesão e a natureza da lesão 
reparo por digestão do exsudato iniciado por enzimas proteolíticas dos 
leucócitos e reabsorção do exsudato liquefeito → resolução 
Aberrações do crescimento celular:
Queloide: 
acúmulo de quantidade excessiva de colágeno que gera uma 
cicatriz proeminente e elevada
mais comum em afro-americanos
Carne esponjosa:
quando a quantidade excessiva de tecido de granulação se projeta 
acima do nível da pele circulante e impede a reepitelização
Exemplos clínicos selecionados de reparo tecidual e 
fibrose:
Inflamação e Reparo 64
Cura de feridas cutâneas:
CURA POR PRIMEIRA INTENÇÃO:
incisão cirúrgica limpa não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas
cura por união primária ou primeira inteção 
provoca:
ruptura local da continuidade da membrana basal 
morte de um nº limitado de céllas epiteliais e células do tecido conjuntivo
reparo por regeneração epitelial
etapas:
1. dentro de 24 horas: 
neutrófilos aparecem na borda da incisão migrando em direção ao 
coágulo de fibrina
células basais começam a exibir aumento de atividade mitótica
2. dentro de 24-48 horas:
células epiteliais de ambas as margens começam a migrar e proliferar 
ao longo das margens da derme
se fundem na linha média, abaixo da crosta 
produção de fina e contínua camada epitelial
3. 3º dia:
neutrófilos substituídos por macrófagos
tecido de granulação invade
fibras colágenas evidentes nas margens da incisão sem formar pontes 
na incisão 
proliferação das células epiteliais continua → camada epidérmica 
espessa
4. 5º dia:
neovascularização alcança ponto máximo
tecido de granulação preenche o espaço da incisão 
Inflamação e Reparo 65
fibras colágenas tornam-se mais abudndantes e começam a formar 
pontes na incisão 
epiderme recupera sua espessura normal 
arquitetura epidérmica madura com queratinização superficial 
5. 2ª semana:
continua a proliferação de fibroblastos e acúmulo de colágeno 
infiltrado leucocitário, edema e aumento da vascularização diminuem 
processo de empalidecimento 
aumento da deposição de colágeno e regressão dos canais 
vasculares
6. fim do 1º mês:
cicatriz tecido conjuntivo celular
anexos dérmicos destruídos na linha da incisão são perdidos 
permanentemente 
força tensil da ferida aumenta com o tempo 
CURA POR 2ª INTEÇÃO:
perda de células e de tecido é mais extensa
exemplos:
grandes feridas
locais de formação de abscessos
ulcerações 
necrose isquêmica de órgão (infarto)
processo de reparo mais complexo: combinação de regeneração e cicatrização 
reação inflamatória mais intensa 
formação abundante de tecido de granulação 
acumulação de MEC
formação de uma grande cicatriz 
Inflamação e Reparo 66
contração da ferida mediada pela ação dos mifibroblastos
diferença com a cura por primeira inteção:
um coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se forma na 
superfície da ferida
inflamação mais intensa:
grandes perdas de tecido 
volume maior de restos necróticos, exsudato e fibrina que precisam ser 
removidos
defeiros teciduais maiores requer maior volume de tecido de granulação 
maior massa de tecido cicatricial 
contração da ferida:
presença de miofibroblastos 
fibroblastos modificados com caractecirísticas funcionais e 
ultraestruturais de células musculares lisas
exagero do processo: mão em garra
palma, planta e face anterior do tórax
após queimaduras
Inflamação e Reparo 67
RESISTÊNCIA DA FERIDA:
recuperação da força tênsil:
síntese de colágeno que ultrapassa a sua degradação durante os 2 
primeiros meses
modificação estruturais do colégeno 
ligação cruzada e aumento do tamanho da fibra
Fibrose em Órgãos parenquimatosos:
fibrose: deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEc em um 
tecido 
induzido por TGF-ß
causas:
Inflamaçãoe Reparo 68
infecções crônicas
doenças auto-imunes
substâncias tóxicas
radiação 
trauma repetitivo 
ex: fibrose pulmonar → disfunção e insuficiência do órgão