Farmacologia (aula 5)

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Farmacologia (FAR 532) Clara L. Vianna 
Aula 5 -> Continuação de farmacodinâmica (29.03.12) 
 
� Normalmente, um agonista total tem uma eficácia que é igual à 100%. O agonista parcial, 
tem um eficácia que é submáxima, ou seja, não chega à 100%, porém é superior a 0. 
 O antagonista, por não produzir nenhuma resposta biológica, terá sempre uma eficácia 
igual a zero; logo sua curva segue o eixo das abscissas. Isso não quer dizer que o fármaco 
antagonista não tenha efeito farmacológico, pois ele o tem. 
 Já o agonista inverso, tem uma eficácia negativa (abaixo de zero). Para explicar tal 
fato, é necessário explicar a “teoria dos dois estados dos receptores”: Um receptor possui um 
estado inativado e um estado ativado; normalmente há o equilíbrio desses dois estados. 
Quando o receptor está no estado inativado, não há produção de resposta biológica (mesmo 
que por exemplo um agonista se ligue à ele); porém quando esse se encontra no estado 
ativado, há produção da resposta biológica. O receptor ativado pode produzir uma resposta 
biológica sem a ligação do ligante (pode-se comparar tal a meia embreagem do carro, que 
mesmo sem aceleração, o carro anda; porém pra andar mais o carro precisa dessa aceleração). 
Ao pensar em somente um receptor ativado sem ligante, tal não é capaz de produzir uma 
resposta biológica considerável, porém se houver a somação de todos os receptores que 
fazem essa ação, tal é desencadeada; essa resposta biológica é denominada, resposta 
constitutiva. Em tal caso, pode-se concluir que há uma linha de referência, essa é denominada 
de nível constitutivo de ativação dos receptores (esse vai funcionar como o ponto 0, de 
referência). 
 
 Como há equilíbrio da quantidade de receptores ativados e inativados, caso haja a 
diminuição dos receptores ativados livres, o equilibrio irá se deslocar de onde tem mais pra 
onde tem menos, ou seja, os receptores inativados vão virar ativados. O inverso ocorre 
também. 
 Embasando-se nessa teoria, considera-se que o agonista total, tem maior afinidade ao 
receptor ativo. Logo, isso que dizer que na presença desse agonista, haverá aumento da 
resposta biológica do receptor. Por outro lado, esse agonista quase não tem afinidade com o 
receptor inativado; logo, esse irá ocupar muitos receptores ativados, reduzindo a quantidade 
desses e fazendo com que haja conversão dos inativados; quanto mais ocorre essa conversão, 
mais o agonista total se liga, fazendo com que o nível constitutivo seja elevado para níveis mais 
altos. Concluindo o pensamento do porquê o agonista total conseguir chegar à uma resposta 
de 100%; pois ele ativa um grande número de receptores ativados. 
 Já o antagonista, se liga de maneira equivalente aos receptores ativados e inativados; 
logo o equilíbrio não será deslocado, não haverá conversão, não ocorrendo assim mudança do 
nível constitutivo de ativação dos receptores. Por isso, se diz que o anatagonista tem uma 
eficácia igual a zero. 
 O agonista parcial tem afinidade com o receptor ativado e com o receptor inativado; 
porém a com o receptor ativado e muito maior do que com o outro (mas continua se ligando 
nesse). Como há uma maior ligação com os receptores ativados, ocorre a conversão dos 
inativados para ativados; logo, o nível constitutivo aumenta, porém como há uma parcela de 
receptores inativados sendo ocupada, essa não vai se converter em ativado, fazendo com que 
não haja o alcance à um nível constitutivo maior. Por isso se diz que o agonista parcial tem 
uma eficácia submáxima, abaixo de 100%. 
 O agonista inverso é o contrário do agonista total. Esse se liga com muita afinidade ào 
receptor inativado e quase não se liga ao receptor ativado; logo, ocorrerá a conversão dos 
receptores ativados em inativados. Como há a redução do número de receptores ativados, o 
nível constitutivo vai diminuir também. Por isso, diz-se que o agonista inverso tem uma 
eficácia negativa. 
obs.: diz-se hoje em dia na clínica, que quase todos os fármacos considerados 
antagonistas, são na verdade agonistas inversos; um exemplo de tal, seria o anti-histamínico 
H1 (allegra, loratadina, claritin, polaramine). Por isso, o agonista inverso é denominado de 
SUPER ANTAGONISTA; e sua definição é: um ligante, um agonista ou uma droga com alta 
afinidade para /com o receptor inativado. 
Normalmente no equilíbrio, há muito mais receptores inativados que ativados. 
Se o agonista inverso possui uma eficácia negativa, como ele funciona em benefício ao 
indivíduo? Tal pode ser explicado à partir do exemplo do anti-histamínico: Se tem o receptor 
histaminérgico e ele tem uma ação constitutiva que produz todos os sintomas e sinais de uma 
alergia (quer ele seja ligado a algo ou não, ele produz tais). Com a colocação de um agonista 
inverso, ele vai se ligar no receptor histaminérgico, impedindo que a histamina se ligue nesse e 
ainda vai diminuir a atividade basal desse; logo, fazendo uma resposta negativa; por isso ele é 
denominado de agonista inverso. 
 
� Caso haja diminuição dos receptores ativados, há diminuição da resposta biológica, 
diminuindo a eficácia; logo, também o CE50. 
 
� Caso haja a utilização de um agonista parcial com um agonista total, ele pode atuar como 
antagonista competitivo? Sim, por exemplo o beta-bloqueador pindolol, que não é um 
antagonista e sim um agonista parcial; porém ao se ligar ao receptor adrenérgico, ele impede 
que o agonista total (nesse caso a adrenalina e anoradrenalina) venha a se ligar ao receptor 
beta-adrnegérgico. Porém não é benefício fazer com que o receptor não funcione, logo a 
resposta será submáxima, porém fisiológica. Logo, percebe-se que o beta-bloqueador é 
antagônico à adrenalina, porém agonista parcial ào indivíduo em si. 
 
� Pode-se classificar o antagonista em: químico, funcional, competitivo e não competitivo. 
 O químico é aquele que não vai competir com o agonista pelo mesmo receptor; ele vai 
se ligar diretamente ao agonista ou à outra substância, gerando assim, uma interação química. 
Um exemplo de tal seria um indivíduo que está intoxicado com algum metal pesado, é 
administrado nessa um carvão ativado. Esse vai absorver a substância que está dentro do TGI, 
ou seja, vai se ligar quimicamente à substância. Outro exemplo seria a protramina, utilizada 
para tratar de um indivíduo que está com uma alta quantidade de heparina no organismo; essa 
não vai competir com a heparina no seu receptor, ela vai se ligar diretamente à essa. 
 O funcional é a mesma coisa que o antagonismo fisiológico. Um exemplo a ser dado, é 
a acetilcolina e a adrenalina; no receptor beta do coração, haverá ligação da adrenalina ou da 
noradrenalina, produzindo taquicardia (inotropismo positivo); já a acetilcolina ao se ligar no 
receptor muscarínico vai produzir um efeito inotrópico negativo, logo o efeito fisiológico 
produzido pela acetilcolina vai ser anatagônico à adrenalina ou noradrenalina. Outro exemplo 
seria a da histamina endógena com o omeprazol; a histamina vai levar à produção de HCl e o 
omperazol vai inibir a bomba de prótons, logo, o efeito do omeprazol não tem nada à haver 
com a da histamina, mas consequentemente seu efeito fisiológico vai ser anatgônico ao efeito 
fisiológico dessa. 
 O competitivo (vide desenho abaixo) pode também ser denominado de agonista 
inverso. Esse vai se ligar ao sítio de ligação do agonista e os dois vão competir. Porém por mais 
que o anatagonista se ligue nesse sítio, não irá fazer efeito biológico, logo não irá gerar uma 
eficácia e ainda vai impedir a ação do agonista. Esse tipo de anatogonista pode ainda ser 
reversível (se liga e se desliga) ou ainda, irreversível (se ligae não se desliga mais ou possui seu 
desligamento feito muito lentamente). O RANG & DALE, trata o anatagonista irreversível como 
não competitivo; porém admite que um antagonista não competitivo se refere muito mais a 
uma substância que tem o sítio diferente da do agonista (sítio alostérico), logo, podendo 
também ser chamado de anatagonista alostérico. 
obs.: O anatagonista pseudo-irreversível possui uma ligação forte, porém ele vai se desligar 
bem depois. 
 
 A partir do desenho acima, percebe-se que o anatagonista competitivo, bloqueia o 
receptor do agonista, impedindo a ação desse. Logo, em uma curva dose-resposta, o agonista 
vai se deslocar pra direita (reversível->modificando a sua potência, há diminuição do CE50; 
irreversível->modifica a potência e a eficácia) e o anatagonista vai permanecer no eixo das 
abcissas. 
No antagonista competitivo reversível, so há modificação da potência pois caso a 
concentração do agonista aumente, ele vai gerar uma resposta biológica, logo uma eficácia 
(vide gráfico abaixo). 
 
 
Já no antagonista competitivo irreverível, há modificação da potência e da eficácia do 
fármaco; pois por mais que a concentração do agonista aumente, o anatagonista não vai se 
desligar do receptor desse, não havendo resposta biológica e nem eficácia (vide gráfico 
abaixo). 
 
 
Quando não há modificação do CE50 no gráfico, pode-se concluir que o anatagonista é 
não competitivo ou alostérico. 
 
 
O não-competitivo/alostérico não compete com o agonista pelo seu receptor, porém 
a sua ligação pode alterar a conformação do sítio de ligação do agonista, fazendo com que o 
receptor não possa mais transduzir a resposta que o agonista trouxe. A partir do gráfico acima, 
percebe-se que o receptor e o agonista continuam tendo a mesma afinidade, porém não há 
resposta biológica, logo, diminuindo sua eficácia. 
 
 
 
 
 
Respostas: 
1. Sim, pois atinge a eficácia máxima com um menor CE50. 
2. Sim, pois possui o menor Kd, logo, maior afinidade 
3. Sim, pois ambos atingem 100% no gráfico. 
4. Sim, o Kd de Y é menor que o de Z, mas maior que o de X. 
5. Sim, pois o Y não atinge 100% de eficácia no gráfico. 
 
 
 A partir do gráfico acima, entre a NOR e a OXY, qual é o mais potente? Ambos são 
igualmente potentes, pois possuem o mesmo Kd. 
 Já, entre esses dois, qual é o agonista parcial e qual é o total? O parcial é o OXY, pois 
atinge seu platô antes da eficácia máxima e o total é a NOR, pois seu platô está na eficácia 
máxima. 
 
� Existem 4 tipos de receptores, onde é preciso que o agonista tenha uma certa 
lipossolubilidade para atravessar as membranas lipídicas. São eles: inotrópicos ou canais 
iônicos (onde é necessário que haja um ligante no sítio de ligação para abrir o canal iônico; 
pode haver hiperpolarização ou despolarização, dependendo de qual íon entrar por esse); 
receptores acoplados à ptn G ou metabotrópicos; receptores regulados por ligantes ou 
ligados à quinase (receptores de fatores de crescimento e da insulina); receptores 
intracelulares. 
 No receptor metabotrópico é necessário que quando o ligante se ligue ao receptor, 
haja uma mudança conformacional na ptn G (denominada assim pois está ligada aos resíduos 
de guanosina); essa atinge uma enzima efetora, e assim, há produção de segundos 
mensageiros. Nesse caso, é a ptn Gs ou Gq; pois quando é a ptn Gi, essa tem um efeito 
inibitório, no qual há inibição da adenilil-ciclase, inibição da enzima efetora, reduzindo assim a 
produção de segundos mensageiros, e consequentemente reduzindo os efeitos celulares. 
 Os receptores intracelulares ficam no citoplasma, e quando o agonista chega, esse vai 
caminhar pra dentro do núcleo. Há a síntese de ptn’s, como por exemplo os receptores de 
esteróides. 
 Os canais iônicos são de três tipos: voltagem dependentes (anestésicos locais que 
bloqueiam o nervos), regulados por ptn G e regulados por ligantes (por exemplo o canal 
gabaérgico ou glutamaérgico; o GABA se liga ao sítio no canal, há a abertura do canal, entrada 
do cloreto e hiperpolarização da célula). 
Logo, os fármacos ao atuarem nesses canais, pode haver a hiperpolarização, a despolarização 
ou ainda o bloqueio desses. 
obs.: Cocaína é um bloqueador do canal de sódio; Verapamil é um bloqueador do canal de 
cálcio; Hipoglicemiantes bloqueiam os canais de potássio; O etanol abre os canais de cálcio. 
 
Nos receptores ligados à quinase ou à ligantes, quando esses são ativados, há uma 
fosforilação dentro da parte citoplasmática, culminando nos efeitos celulares esperados. Para 
tal funcionar, é necessário que o ligante se ligue a dois receptores contínuos, fazendo assim, 
uma dimerização; no qual esses dois receptores vão conjugar, fazendo uma transfosforilação 
na parte citoplasmática (um vai fosforilar os resíduos de tirosina do outro). 
 
 
 Normalmente a ptn G tem 3 subunidades (alfa, beta e gama), essa está ligada a GDP; 
quando o agonista vai se ligar, esse GDP se transforma em GTP; Ao haver essa troca, a 
subunidade alfa vai se disscociar em subunidade betagama; essa subunidade alfa junto com o 
GTP vai dissociar uma enzima denominada adenilil-ciclase. Haverá então a conversão do ADP 
em AMP cíclico (segundo mensageiro); esse vai ativar a ptn quinase A, e essa pode ou 
continuar a cascata de eventos ou fosforilar o canal de cálcio. Tem um momento que irá 
acabar o evento: alfa GTP pode mudar, no qual a enzima GTPase vai converter esse GTP em 
GDP, voltando a se ligar à duas subunidades (beta gama); o AMP-cíclico também não vai 
continuar funcionando, pois a fosfodiesterase vai acabar com a sua atuação (vai converter 
AMP cíclico em AMP- forma inativa). Essa fosfodiesterase é um alvo farmacológico, no qual a 
teofilina ou o siodenafil (viagra), por exemplo, podem inibi-la. 
 
 A proteína G, pode ao invés de ativar a adenilil-ciclase, ativar a fosfolipase C, que vai 
clivar uma ptn de membrana chamada fosfatidil-inusitol bifosfato ou difosfato, essa clivagem 
vai dar origem a diacilglicerol (DAG) e inusitol-trifosfato. O IP3 vai no retículo endoplasmático e 
bota o cálcio pra fora, ou ainda pode ativar os canais iônicos. O DAG por ser muito 
lipossolúvel, normalmente, fica na membrana, podendo ativar a ptn cinase C, que pode 
continuar a fazer os mesmos efeitos que o cálcio. 
 
 
 Pode também ocorrer da ptn G ativar a guanilil-cic lase, essa leva à formação de GMP-
cíclico (converte GTP em GMP-cíclico), que vai ativar a ptn cinase dependendo de GMP-cíclico 
e vai fazer as suas ações celulares. Ou ainda o GP cíclico pode atuar nos canais iônicos 
(normalmente potássio ou cálcio). 
 
 
 Os receptores muscarínicos dos vasos (endotélio), na parte genitourinária, pode 
ocorrer ereção pelo parassimpático. Caso seja adminstrado um agonista muscarínico, haverá 
ligação ao receptor de acetilcolina M3, que ativa a fosfolipase C, que leva à produção de IP3, 
há colocação do cálcio pra fora que vai se ligar à calmodulina e ativar a óxido nítrico sintase; 
esse vai converter a arginina em óxico nítrico, que por ser um gás, vai se difundir do endotélio 
para a musculatura lisa. Na musculatura o óxido nítrico vai converter o GTP em GMP cíclico, 
ativando a proteína cinase G, que vai levar ao relaxamento da musculatura lisa, devido ao 
aumento da condutância de potássio. 
 O viagra, vai inibir a fosfodiesterase; caso haja essa inibição, não haverá metabolismo 
do GMP cíclico, logo, esse vai continuar provocando relaxamento, mantendo a ereção peniana 
(vasodilatação). 
 Porém, qual a importância das proteínas G? As vezes, não é necessário uma grandequantidade de agonista para ativar essas proteínas; basta uma molécula de adrenalina, que vai 
ativar o receptor metabotrópico, esse pode ativar outros receptores ou levar a produção de 
AMP cíclicos; logo, com uma molécula, há amplificação do sinal e resposta máxima nesse 
tecido. Esses receptores são chamados de receptores de reserva.