FARMACODINAMICA AB InterDrogaRec 2012

Prévia do material em texto

11/09/2012
1
Interação droga-receptor 
FARMACODINÂMICA
Estudo das interações entre fármacos 
e constituintes do organismo, as 
quais, por uma série subsequente de 
eventos (ação) resultam num efeito
farmacológico
Ação => Efeito
11/09/2012
2
F + Ptns  F-Ptns
Fármaco (Oral, SL, IM e SC)
Absorção
Fármaco (IV)
TECIDOS 
Orgãos alvos Inespecíficos
Fármaco + Receptores  Fármaco-Receptor
Distribuição
Farmacodinâmica
Metabolismo
Excreção
Renal
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Farmacocinética
Existe alguma substância receptora 
com a qual a atropina e a pilocarpina 
podem formar um composto
John Langley, 1878
Histórico
11/09/2012
3
Histórico
(Paul Ehrlich)
“ Corpora non agunt nisi fixata”
(“uma substância não age se não 
estiver ligada”)1854-1915
A bala mágica
Teoria chave e fechadura
Não é possível exibir esta imagem no 
momento.
Emil Fischer 
1895
11/09/2012
4
Conceitos
Fármaco
Uma substância química 
que altera a intensidade 
ou extensão de um 
processo biológico
Receptor
Qualquer macromolécula 
celular que se liga aos 
fármacos e medeia suas 
ações farmacológicas
OS FÁRMACOS ATUAM DE DUAS MANEIRAS
1. INESPECÍFICA
 POUCOS FÁRMACOS ATUAM DESSE MODO
 O FÁRMACO NÃO INTERAGE COM NENHUM COMPONENTE DA
ESTRUTURA CELULAR
 O FÁRMACO ATUA ATRAVÉS DE SIMPLES MECANISMOS
RELACIONADOS AS SUAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
EXEMPLOS:
1. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
2. ANTI-ÁCIDOS
3. QUELANTES:
- DEFEROXAMINA: quela sais de ferro (transfusões – talassemia)
- PENICILAMINA: quela cobre (evita sua deposição nos núcleos da
base), quela cistina (evita lesão renal na cistinúria)
4. ANESTÉSICOS GASOSOS
(Mecanismos de ação não relacionados a receptores)
11/09/2012
5
2. ESPECÍFICA
 A MAIORIA DOS FÁRMACOS ATUAM INTERAGINDO COM 
MACROMOLÉCULAS ESPECÍFICAS = RECEPTOR, PROMOVENDO 
IMPORTANTES ALTERAÇÕES FUNCIONAIS NAS CÉLULAS.
 QUALQUER COMPONENTE MACROMOLECULAR REPRESENTA UM
RECEPTOR POTENCIAL (DESDE QUE SEJA ALVO PARA ALGUM 
FÁRMACO)
I. MACROMOLÉCULAS QUE
NÃO POSSUEM LIGANTES
PARA COMPOSTOS ENDÓGENOS:
 ENZIMAS
 TRANSPORTADORES
 ALGUNS CANAIS IÔNICOS
 PROTEÍNAS ESTRUTURAIS
 ÁCIDOS NUCLÉICOS
II. MACROMOLÉCULAS QUE 
FUNCIONAM COMO RECEPTORES PARA 
MODULADORES ENDÓGENOS
 NEUROTRANSMISSORES
 HORMÔNIOS
 CITOCINAS
 AUTACÓIDES
 FATORES DE CRESCIMENTO
 CANAIS REGULADOS POR LIGANTES
1933 1954 1956
Clark
A intensidade do 
efeito farmacológico 
é proporcional ao 
número de receptores 
ocupados
Ariens
Afinidade e
atividade 
intrínseca
Stephenson 
Eficácia e
potência
Teorias de quantificação da interação fármaco-
receptor
Rang H.P. British Journal of Pharmacology (2006) 147, S9–S16
11/09/2012
6
Interação do fármaco com o receptor
RESPOSTA+
Fármaco A Receptor AR

β
Afinidade (Km)
Atividade intrínseca
A tendência de um fármaco a se ligar ao receptor é governada pela sua afinidade
A tendência para ativar o receptor uma vez ligada é governada pela sua eficácia 
SEM RESPOSTA+
Fármaco B Receptor BRK1
K2
Afinidade (Km)
Sem Atividade intrínseca
AR*
K1
K2
Interação do fármaco com o receptor
11/09/2012
7
A REPRESENTAÇÃO GRÁFICA DA EQUAÇÃO NUMA ESCALA 
DECIMAL MOSTRA QUE ELA É DEFINIDA POR UMA 
HIPÉRBOLE
Interação do fármaco com o receptor
CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAÇÃO LINEAR DA RELAÇÃO
DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL É DE DIFÍCIL
INTERPRETAÇÃO NORMALMENTE A MESMA RELAÇÃO É
REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-LOGARÍTMICA
Para respostas entre 20 e 80% do
efeito máximo teremos uma reta.
O que facilita a comparação, por
exemplo, de dois fármacos que
atuam no mesmo receptor e que
produzem o mesmo efeito.
Interação do fármaco com o receptor
11/09/2012
8
utilizar o inverso da dose e o
inverso do efeito
Interação do fármaco com o receptor
11/09/2012
9
Concentração do agonista
(escala linear)
% EFEITO (RESPOSTA)
100 %
50 %
10 20 30 40 50
CE50 (DE50)
Concentração do agonista
(escala logarítimica)
100 %
50 %
1 10 100
Hipérbole retangular Sigmóide simétrica
% EFEITO (RESPOSTA)
CE50 (DE50)
Curvas dose-resposta/concentração-efeito
Diferenças entre Agonistas e Antagonistas
Agonista
Fármaco que modifica a atividade de um 
receptor específico;
Antagonista
Uma substância química que se liga a um 
receptor mas não produz resposta biológica.
11/09/2012
10
Parâmetros dose-efeito
 Eficácia
 É o efeito máximo, ou a habilidade de um fármaco, uma vez ligado 
ao receptor, modificar a sua função; refere-se à resposta bio-
terapêutica máxima potencial que um medicamento pode produzir
 Potência 
 Sensibilidade de um órgão ou tecido ao fármaco ou a habilidade de 
determinada dose provocar uma resposta biológica;
 Expressa como a quantidade de fármaco que desencadeia 50% da 
resposta máxima (CE50);
 Afinidade
 Mede a força da ligação e é determinada pelos tipos e número de 
ligações. Inversamente proporcional ao Kd
Forças de ligação entre fármaco e 
receptores
Ligações covalentes
Pontes de hidrogênio
Forças de Van der Waals
Ligações iônicas
11/09/2012
11
Agonismos total e parcial
100
50
Log [agonista]
A
B
CE50
A
CE50
B
POTÊNCIA
EFICÁCIA
Agonista total
Agonista parcial
Ex. adrenalina (total) e pindolol (parcial)
11/09/2012
12
Agonismo inverso
Agonista
Agonista
inverso
Concentração do agonista (M)
M
ud
an
ça
 n
o 
ní
ve
l d
e 
at
iv
aç
ão
 d
o 
re
ce
pt
or
 (
%
)
Nível constitutivo de ativação
dos receptores
Agonista inverso 
é uma droga com 
alta afinidade 
para com o 
receptor
inativado
11/09/2012
13
Tipos de antagonismo
Químico:
Quelantes;
Funcional:
Fisiologicamente antagônicos;
Competitivo:
Antagonista e agonista ligam-se no mesmo sítio;
Não-competitivo:
Antagonista e agonista ligam-se em locais diferentes.
11/09/2012
14
11/09/2012
15
Classificação dos Receptores
Receptores
intracelulares
Receptores
acoplados
a proteína G
Canais
iônicos
dependentes
de ligantes
Enzimas
reguladas
por ligantes
α
β
γ
11/09/2012
16
CANAIS IÔNICOS
Existem 3 tipos: voltagem dependentes
regulados por ligantes 
regulados por proteína G
Todos regulam
a condutância
iônica
Exemplo: Receptores ligados a canais
11/09/2012
17
CANAIS IÔNICOS
CONTROLAM EVENTOS SINÁPTICOS MAIS RÁPIDOS
ATUAM DESPOLARIZANDO
EX.: AUMENTO DA CONDUTÂNCIA AO SÓDIO INIBINDO SAÍDA DE 
POTÁSSIO DA CÉLULA
ATUAM HIPERPOLARIZANDO
EX.: AUMENTO DA CONDUTÂNCIA AO CLORO OU POTÁSSIO
PODEM ATUAR BLOQUEANDO CANAIS VOLTAGEM DEPENDENTES
Os fármacos
EXEMPLOS:
BLOQUEADORES DE CANAIS DE SÓDIO:
COCAINA – PROCAINA: ANESTÉSICOS LOCAIS
SAXITOXINA :(MARÉ VERMELHA)
TETRODOTOXINA: FUGU
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
VERAPAMIL – DILTIAZEN: ANTIARRÍTMICOS - VASODILATADORES
CANAIS DE POTÁSSIO
 FECHAM OS CANAIS DE POTÁSSIO
TETRAETILAMÔNIO
SULFONILURÉIA: FECHA CANAL DE K+ E LIBERAÇÃO DE INSULINA
 ABREM CANAIS DE POTÁSSIO
MINOXIDIL – HIDRALAZINA: TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
ACETILCOLINA NO CORAÇÃO: BRADICARDIA
DROGAS QUE ABREM CANAIS DE CLORO
ÁLCOOL ETÍLICO
BENZODIAZEPÍNICOS: ANSIOLÍTICOS
11/09/2012
18
Canais iônicos regulados por ligantes 
(receptores ionotrópicos)
Exemplo: Enzimas reguladas por ligantes
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
localizam-se na membrana celular 
e são críticos para o crescimento e 
diferenciação celular
atuam através da fosforilação de
resíduos de tirosina
fazem a transdução de sinal para:
insulina
fator de cresc. epidérmico
fator de cresc. plaquetas
11/09/2012
19
E
xem
pl
o:
 E
nz
im
as
 r
eg
ul
ad
as
 p
or
 li
ga
nt
es
Exemplo: Receptores acoplados a proteína G
A PROTEÍNA G PODE :
I. ACOPLAR-SE A CANAIS IÔNICOS LIGANTES
atua despolarizando
atua hiperpolarizando
II. ACOPLAR-SE A RECEPTORES METABOTRÓPICOS
ativando formação do 2o mensageiro Gs - Gq
inibindo formação do 2o mensageiro ( Gi )
11/09/2012
20
TRANSDUÇÃO DE SINAL DO RECEPTOR ACOPLADO À 
PROTEÍNA G
TÉRMINO DA AÇÃO
GTP é desfosforilado
pela GTPase
AMPc é metabolizado
pela fosfodiesterase
desfosforilado
11/09/2012
21
TRANSDUÇÃO DE SINAL DO RECEPTOR ACOPLADO À 
PROTEÍNA G
Fármaco
ADENILIL
CICLASE
11/09/2012
22
Exemplos de funções celulares reguladas pelo AMPc
Fármaco
FOSFOLIPASE
C
11/09/2012
23
Exemplos de funções celulares reguladas pelo DAG e IP3
Fármaco
11/09/2012
24
VANTAGEM DO RECEPTORES 
METABOTRÓPICOS
11/09/2012
25
Efetores ou alvos da proteina G incluem
:
Enzima adenilil-ciclase:
responsável pela formação do AMPc;
Fosfolipase C:
responsável pela formação de trifosfato inositol (IP3)
e diacilglicerol (DAG);
Canais iônicos:
particularmente canais de Ca++ e K+.
Receptor intracelular
11/09/2012
26
ATP
2K+
3 Na+Na
+
Interstício
K+K+
Aldosterona
Túbulo distal e ducto coletor
Célula epitelial
Exemplo de Receptores intracelulares
Receptor de 
mineralocorticóide
Espironolactona
Eplerenona
Luz Tubular
Dose-PK-PD Link
EFFECT
 Efficacy parameter
 Safety parameter
DOSE
 IV, IM, SC
 Oral
 Inhalation
 Rectal
 Nasal spray
DRUG
CONCENTRATION
 Plasma / blood
 Urine
 Other biological samples
VARIABILITY
Effect
Drug 
Concentration
Time
Drug 
Concentration
11/09/2012
27
Regulação dos receptores
Os receptores estão sujeitos a várias regulações e 
aos controles homeostáticos; 
Eles podem ser submetidos a alterações dinâmicas 
na sua densidade (número por célula) ou na sua 
afinidade;
 As variações na sensibilidade do receptor a 
agonistas pode ocorrer tanto no sentido de 
diminuição (dessensibilização) como de aumento 
(hipersensibilização).
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Plasma
Intestino
Pele
Músculo
Oral
Intramuscular
Intravenosa
Transdérmica
Fígado
RinsMetabólitos
Urina
Sistema
porta
ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO – DISTRIBUIÇÃO – BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
TECIDOS
Fármaco+ Receptor  F-R
Sublingual Mucosa oral
Fármaco 
Livre
11/09/2012
28
A terapêutica é ciência e
arte. Para bem aplicá-la é
necessário aliar conhecimentos de 
farmacocinética e 
farmacodinâmica, evidências 
científicas e experiência clínica 
com sabedoria e bom senso.
José Ramires