RESUMÃO MODULO 1 - FARMACOLOGIA

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FARMACOLOGIA – RESUMO MODULO 1 
Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que atuam como alvos farmacológicos 
primários: 
 Receptores: moléculas protéicas cuja função é reconhecer os sinais endógenos e 
responder aos mesmos 
 Enzimas 
 Moléculas carreadoras 
 Canais iônicos 
Alvo farmacológico: molécula-alvo com a qual uma molécula de um fármaco tem que se 
combinar para desencadear seu efeito específico. 
Fármaco: substancia química que, quando aplicada a um sistema fisiológico, afeta seu 
funcionamento de um modo especifico. 
Agonistas: ativam os receptores 
Antagonista: se combinam com o mesmo sitio sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos 
agonistas sobre aquele receptor. 
A especificidade é recíproca quando as classes individuais de fármacos ligam-se apenas a 
certos alvos e os alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos. Nenhum 
fármaco é completamente especifico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de 
um fármaco, a substancia pode afetar outros alvos além de seu alvo principal (aparecimento 
de efeitos colaterais). 
Afinidade: Tendência de um fármaco se ligar aos receptores, os fármacos com alta potência 
geralmente apresentam alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma 
porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas concentrações. 
Eficácia: uma vez ligado, é a tendência de um fármaco ativar o receptor. 
Curva de ligação: relação entre a concentração e a quantidade de fármaco ligado. 
Capacidade de ligação: densidade de receptores no tecido. 
CONCENTRAÇÃO E EFEITO DE FÁRMACOS 
A concentração do fármaco junto aos receptores pode diferir da concentração conhecida do 
fármaco na solução que banha a preparação. Os agonistas podem estar sujeitos a uma rápida 
degradação enzimática ou a captação por células, conforme se difundem na superfície em 
direção ao sitio de ação, e pode ser alcançado um estado de equilíbrio no qual a concentração 
do agonista nos receptores é muito menor que a concentração no banho. 
Antagonismo competitivo: na presença dele, a ocupação do agonista em uma dada 
concentração do é reduzida, o receptor só é capaz de receber uma molécula de cada vez. 
Antagonismo competitivo reversível /superável: o aumento da concentração do agonista 
restabelece a sua ocupação. A taxa de dissociação das moléculas do antagonista é alta o 
suficiente para que um novo equilíbrio seja rapidamente restabelecido após adição do 
agonista. 
 Deslocamento da curva log da concentração x efeito do agonista para a direita, sem 
alteração na inclinação ou no efeito máximo. 
 Relação línea entre a razão de dose do agonista e a concentração do antagonista. 
 Evidências de competição provinientes de estudos de ligação (binding) 
Antagonismo competitivo irreversível/ de não equilíbrio: o antagonista se dissocia muito 
lentamente ou não se dissocia dos receptores, resultando na não alteração da ocupação do 
antagonista quando o agonista é aplicado. Ocorre em fármacos que possuem grupos reativos 
que formam ligações covalentes com o receptor (ferramentas de pesquisa para estudar a 
função dos receptores; poucos são usados clinicamente). Inibidores enzimáticos irreversíveis 
que atuam de modo semelhante são utilizados clinicamente (aspirina, omeprazol, inibidores 
da monoamino-oxidase). 
Agonistas plenos: capazes de produzir uma resposta máxima. 
Agonistas parciais: produzem uma resposta submáxima. 
 A diferença entre os plenos e parciais é na relação existente entre a ocupação dos 
receptores e a resposta. 
Eficácia: força do complexo agonista receptor em desencadear uma resposta tecidual. 
Descreve a tendência do complexo fármaco-receptor a adotar o estado ativo, em vez do 
estado de repouso. 
 Agonista total/pleno: fármaco com eficácia (e = 1) 
 Agonista parcial/ dualista: situação intermediária ( 0 < e > 1 ) 
 Antagonista: não apresenta nenhuma tendência a causar ativação dos receptores e 
não leva a uma resposta tecidual (e = 0 ) 
Eficácia intrínseca: dependendo da característica do tecido, um dado fármaco pode agir como 
agonista pleno em um tecido, porém agonista parcial em outro, e fármacos podem apresentar 
diferenças em suas potências relativas em diferentes tecidos, apesar do receptor ser o mesmo. 
Ativação constitutiva: ativação do receptor na ausência de qualquer ligante. 
Agonistas inversos: ligantes responsáveis pela redução do nível de ativação constitutiva. São 
consderadas fármacos de eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (eficácia positiva) 
e dos antagonistas neutros (eficácia 0 ). 
Antagonistas neutros: por si sós não afetam o nível de ativação. 
ANTAGONISMO E SINERGISMO FARMACOLÓGICO 
Antagonismo químico: interação das substancias em solução, perdendo o efeito do fármaco 
ativo. Exemplos: 
 Uso de agentesquelantes -> se ligam a metais pesados (dimercaprol) 
 Uso do Ac neutralizante infliximabe -> ação anti-inflamatória;habilidade de seqüestrar 
o fator de necrose tumoral. 
Antagonismo farmacocinético: fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação 
de outro. O antagonista reduz a concentração do fármaco ativo em seu sitio de ação, através 
do aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco, redução da velocidade de 
absorção do fármaco ativo no TGI ou aumento da velocidade de eliminação renal. Exemplos: 
 Redução do efeito anticoagulante da varfarina quando é administrado um agente que 
acelera seu metabolismo hepático, como o fenobarbital. 
Antagonismo fisiológico: interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo 
tendem a se anular mutuamente. Exemplos: 
 A histamina age sobre os receptores das células parietais da mucosa gástrica 
estimulando a secreção ácida, enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da 
inibição da bomba de prótons. 
Antagonismo farmacológico 
 Competitivo: ambos os fármacos se ligam ao mesmo receptor, podendo ser uma 
ligação reversível ou irreversível. Exemplos: Adrenalina x Prazosin 
 Não competitivo: interfere na relação receptor-efetuador (resposta). Reduz a 
inclinação e o efeito máximo da curva log de concentração x efeito do antagonista. 
Exemplos: O verapamil e o nifedipino impedem o influxo de cálcio através da 
membrana celular, bloqueando de forma inespecífica a contração do músculo liso 
produzida por outros fármacos. 
 Alostérico: o fármaco se liga ao receptor, mas não ao sítio ativo, influenciando na 
afinidade do sítio ou modificando a eficácia, sem, no entanto, bloquear a ligação de 
um segundo fármaco. 
 Sinergismo: dois ou mais fármacos interagem na mesma direção. 
 Somação: (A) + (B) = (A + B). Exemplos: Aspirina + Paracetamol 
 Potenciação: (A) + (B) < (A + B) Exemplos: Captopril + Diurético 
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA 
 Dessensibilização/Taquifilaxia: diminuição gradual do efeito de um fármaco administrado 
de maneira contínua ou repetida. Desenvolvido em poucos minutos. 
 Tolerância: diminuição mais gradual da responsabilidade a um fármaco, levando dias ou 
semanas para se desenvolver. 
 Refratariedade: perda da eficácia terapêutica. Resistência: perda de eficácia dos fármacos 
antimicrobianos ou antineoplásicos. 
Mecanismos que podem dar origem a esse fenômeno: 
 Alteração em receptores; 
 Translocação de receptores; 
 Depleção de mediadores; 
 Aumento da degradação metabólica do fármaco; 
 Adaptação fisiológica; 
 Extrusão ativa do fármaco das células 
ALVOS PARA A AÇÃO DE FÁRMACOS 
Os alvos protéicos para a ação de fármacos sobre as células de mamíferos, no geral, são 
divididos em: receptores, canais iônicos, enzimas e moléculas carregadoras. 
Receptores: elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a 
função de todas as diferentes células do organismo, sendo mensageiros químicos os vários 
hormônios, transmissores e outros mediadores. Muitos fármacos terapeuticamenteúteis 
agem ou como agonistas ou como antagonistas nos receptores de mediadores endógenos 
conhecidos. 
Canais iônicos: portões presentes nas membranas celulares, que seletivamente permitem a 
passagem de determinados íons, e que são induzidos a abrir-se ou fechar-se por uma 
variedade de mecanismos. Os fármacos podem afetar a função do canal iônico através da 
ligação à própria proteína do canal ou podem afetar a função do canal através de uma 
interação indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários. 
• Canais controlados por ligantes: abre apenas quando uma ou mais 
moléculas agonistas são ligadas; propriamente classificados como 
receptores; necessária a ligação de um agonista para que sejam ativados. 
• Canais controlados por voltagem: são regulados não por uma ligação de 
um agonista, mas sim por alterações no potencial transmembrana 
Exemplos: 
 Fármacos vasodilatadores do tipo di-hidropiridina (inibem a abertura dos 
canais de cálcio tipo L). 
 Tranquilizantes benzodiazepínicos (ligam-se a uma região do complexo 
receptor GABAA-canal de cloreto que é distinta do sitio de ligação do 
GABA; a maioria facilita a abertura do canal efetuada pelo 
neurotransmissor inibitório GABA; alguns agonistas inversos têm efeito 
oposto, causando ansiedade em vez de tranquilidade). 
 Sulfonilureias utilizadas no tratamento do diabetes (atuam em canais de 
potássio controlados por ATP das células β pancreáticas e aumentam a 
secreção de insulina) 
Enzimas: Frequentemente, a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como 
um inibidor competitivo da enzima. Em outros casos, a ligação é irreversível e não 
competitiva. Os fármacos podem também agir como falsos substratos, em que a molécula do 
fármaco sofre transformações químicas dando origem a um produto anômalo que perturba a 
via metabólica normal. Exemplos: 
 Captopril (age sobre a enzima conversora de angiotensina) 
 Aspirina (age na ciclo-oxigenase) 
 Ciclosporina (inibe a atividade da imunofilina, que apresenta atividade 
enzimática de isomerase que catalisa a isomerização cis-trans dos resíduos de 
prolina em proteínas, uma reação que é importante ao possibilitar que as 
proteínas expressadas se dobrem corretamente; causa imunossupressão) 
 Fluoruracila (fármaco antineoplásico que substitui a uracila como 
intermediário na biossíntese das purinas, mas não pode ser convertido em 
timidilato, bloqueando a síntese de DNA e impedindo a divisão celular) 
Os fármacos podem exigir degradação enzimática apara converte-los, de uma forma 
inativa, a pró-droga/pró-fármaco, para a forma ativa. A toxicidade do fármaco 
frequentemente é o resultado da conversão enzimática da molécula do fármaco para um 
metabolito reativo. 
Moléculas carregadoras: a movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através das 
membranas celulares geralmente ocorre através da ação de uma proteína transportadora, 
visto que as espécies permanentes são, em geral, muito polares para penetrar nas 
membranas lipídicas. 
• Transporte de íons e moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela 
barreira hematoencefálica. 
 • Transporte de sódio e cálcio para fora da célula. 
• Captação dos precursores de neurotransmissores ou dos próprios neurotransmissores 
pelos terminais nervosos. 
 • Transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através das membranas 
celulares e barreiras epiteliais para um metabólito reativo. 
PROTEÍNAS RECEPTORAS 
Canais iônicos controlados por ligantes/Receptores ionotrópicos: são os receptores nos quais 
os neurotransmissores rápidos agem. Exemplos: 
 Receptor nicotínico da ACh (nAChR); 
 Receptor GABA; 
 Receptores de glutamato dos tipos NMDA, AMPA e cainato; 
Existem várias famílias estruturais, sendo a mais comum a organização heteromérica de 4 
ou 5 subunidades, com hélices transmembrana dispostas em torno de um canal central 
aquoso. A estrutura do receptor nicotínico da ACh consiste em 5 subunidades, existindo quatro 
tipos (α, β, γ, δ). Os receptores para outros transmissores rápidos, como o receptor GABAA, 5-
HT e receptor de glicina, são organizados no mesmo padrão de cinco subunidades e formam o 
grupo de receptores em loop-cys. Outros canais iônicos regulados por ligantes, como os 
receptores de glutamato e o “receptor de capsaicina”, têm uma arquitetura diferente (P-
loop), na qual o poro é constituído por alças, em vez de hélices transmembranas, comum em 
outros canais iônicos (não controlados por ligantes). 
Receptores acoplados à proteína G/Receptores metabotrópicos/Receptores heptaelicoidais: 
são receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma 
proteína G; constituem a maior família; incluem receptores para vários hormônios e 
transmissores lentos. Exemplos: 
 Receptor muscarínico da ACh (mAChR); 
 Receptores adrenérgicos; 
 Receptores quimiocinas; 
Os alvos principais das proteínas G, através dos quais os GPCR’s controlam diferentes 
aspectos da função celular, são: 
 Adenilil ciclase: enzima responsável pela formação de AMPc (ativa várias PK que 
controla a função celular por meio de fosforilação de várias enzimas, transportadores 
e outras proteínas); 
 Fosfolipase C: enzima responsável pela formação de fosfato de inositol (aumenta o 
cálcio citosólico livre, que inicia vários eventos – contração, secreção, ativação de 
enzimas e hiperpolarização de membrana) e diacilglicerol/DAG (ativa a PKC, que 
controla muitas funções celulares através da fosforilação de várias proteínas); 
 Canais iônicos: canais de cálcio e potássio; 
 Rho A/Rho quinase: sistema que controla a atividade das muitas vias de sinalização 
que controlam o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa; 
 Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase): sistema que controla muitas 
funções celulares, incluindo a divisão celular; 
Receptores relacionados e ligados a quinases: grande e heterogêneo grupo de receptores 
de membrana respondendo principalmente a mediadores protéicos; apresentam um domínio 
extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única 
transmembrana; o domínio intracelular é de natureza enzimática (atividade proteína quinase 
ou guanilil ciclase). Exemplos: 
 Receptores para insulina e para várias citocinas e fatores de crescimento; 
 Receptor para o fator natriurético atrial (ANF) → guanilil ciclase; 
Receptores nucleares: regulam a transcrição gênica; alguns estão localizados no citosol e 
migram para o compartimento nuclear quando o ligante está presente; reconhecem 
moléculas estranhas, induzindo a expressão de enzimas que os metabolizam. Exemplos: 
 Receptores para hormônios esteróides, hormônio da tireóide e outros agentes como 
o ácido retinoico e a vitamina D 
 
Boa parte das variações na sequência que levam a diversidade dos receptores aparece no 
nível genômico (diferentes genes → diferentes subtipos de receptor). Uma variação adicional 
decorre de um splicing alternativo do mRNA, ou seja, um único gene pode dar origem a mais 
de uma isoforma de receptor. Outro processo que pode produzir receptores diferentes, mas 
vindos do mesmo gene, é a edição do RNAm, que envolve a substituição anômala de uma base 
no RNAm por outra, de onde surge uma pequena variação na sequência de AA do receptor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA 
 
Farmacologia. Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8aedição, 
2016.