Modo de Ação dos Fármacos - Resumo Ciências Farmacológicas

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Farmacologia:
. A farmacologia é dividida em duas partes, a
farmacocinética e a farmacodinâmica
● Farmacocinética: estuda o que o
organismo faz com o fármaco
→ absorção, distribuição, metabolismo e
excreção
● Farmacodinâmica: estuda o que o
fármaco faz com o organismo
→ locais de ação dos fármacos (alvos
terapêuticos), mecanismo de ação, relação
entre dose e magnitude de efeito, efeito
decorrente do mecanismo de ação e variação
das respostas aos fármacos
Ação dos Fármacos:
. Os fármacos modificam as funções já
preexistentes nos órgãos ou sistemas
. A eficácia do fármaco depende:
● da estabilidade do complexo fármaco
( F ) e receptor ( R )
● do número de sítios ocupados pelo
fármaco
. Os fármacos podem agir por:
● Estimulação: aumento da atividade da
célula alvo
→ Exemplo: Rivastigmina - aumenta níveis de
acetilcolina (neurotransmissor), que estimula o
Sistema Nervoso Central
● Depressão: diminuição da atividade da
célula alvo
→ Exemplo: Loperamida - diminui o
peristaltismo intestinal
● Reposição: reposição de nutrientes ou
hormônios
→ Exemplo: reposição hormonal e vitaminas
● Antiinfecção: destruição ou
neutralização de organismos
patogênicos
→ Exemplo: Mebendazol - tratamento de
ascaridíase; Amoxicilina - tratamento de
infecções bacterianas
. Para que os efeitos farmacológicos ocorram,
as moléculas de um fármaco precisam ligar-se
a constituintes específicos de células e tecidos
para produzir um efeito
→ O fármaco só agirá se estiver ligado!
Ação Farmacológica x Efeito Farmacológico:
● Ação Farmacológica: Interação fármaco
com o receptor (FR) específico nas
células
→ Exemplo: Amlodipina (anti-hipertensivo) -
bloqueia a entrada de cálcio nas fibras
musculares dos vasos sanguíneos
● Efeito Farmacológico: Consequência da
interação fármaco com o receptor
→ Exemplo: A interação da Amlodipina com o
receptor impede a contração das fibras
musculares, causando a vasodilatação e
reduzindo a pressão arterial
Princípios Farmacodinâmicos:
. Grande parte dos fármacos necessita
ligar-se a um receptor para provocar um
efeito, ou seja, provocar o desencadeamento
de uma sequência muitas vezes complexa:
→ F + R = complexo fármaco-receptor = EFEITO
→ F + R = complexo fármaco-receptor = molécula
efetora = EFEITO
→ F + R = complexo fármaco-receptor = ativação de
molécula de acoplamento = molécula efetora = EFEITO
→ Inibição do metabolismo de ativador endógeno = ação
aumentada do ativador sobre uma molécula efetora =
EFEITO AUMENTADO
Receptores Farmacológicos:
. Componente de uma célula ou organismo
que interage com um fármaco e inicia a cadeia
de eventos que leva aos efeitos deste fármaco
. Moléculas proteicas cuja função é
reconhecer os sinais químicos endógenos e
responder a eles
. Molécula de reconhecimento para um
mediador químico
Receptores:
. São sensores no sistema de comunicação
química
. Coordenam o funcionamento das células do
organismo
. São moléculas-alvo, com as quais os
fármacos interagem para produzir um efeito
específico
. Podem ser encontrados na superfície de
membranas celulares ou no meio intracelular
. Apresentam estrutura proteica com um sítio
específico para ligação do fármaco
→ Um mesmo fármaco pode se ligar a mais de
um receptor. Um mesmo receptor pode ter
afinidade por mais de um fármaco
Propriedades dos Receptores:
● Seletividade: o receptor seleciona as
substâncias químicas através de
grupos estruturais e propriedades
químicas semelhantes
● Sensibilidade: o receptor é capaz de
captar baixas concentrações de fármacos e
disparar uma resposta
. Os receptores determinam largamente as
relações quantitativas entre dose ou
concentração de fármacos e efeitos
farmacológicos
. Os receptores são responsáveis pela
seletividade da ação do fármaco
. Os receptores medeiam as ações de
agonistas e antagonistas farmacológicos
. Para que um fármaco seja útil como
ferramenta terapêutica, este precisa agir de
modo seletivo, ou seja, precisa exibir alto grau
de especificidade pelo seu sítio de ligação ou alvo
terapêutico
. Porém, nenhum fármaco apresenta
especificidade total ou única a um alvo
terapêutico apenas. Isso pode gerar os efeitos
adversos
Estados de Ativação do Receptor:
. O receptor pode apresentar-se em pelo
menos dois estados de conformação:
● Ativa: R ativa
● Inativa: R inativa
. Os receptores podem sofrer uma transição
conformacional ou estrutural entre os estados
ativo e inativo na presença dos ligantes
(fármacos)
. Na ausência do fármaco, o equilíbrio se
encontra à esquerda (R inativo) e poucos
receptores estão no estado R ativo
Ação sobre os Receptores:
● Afinidade: Propriedade química que
permite que um fármaco se associe a
um receptor. Define a probabilidade
de um fármaco ligar-se a um receptor
● Eficácia: Capacidade de um fármaco
(uma vez ligado ao receptor) em
desencadear uma resposta biológica.
A eficácia pode ser positiva ou
negativa e depende da atividade basal
dos receptores
. O fármaco pode ser agonista ou antagonista:
● Agonista:
- O fármaco ativa ou estimula receptores. Na
ativação há o disparo de uma resposta que
aumenta ou diminui a função celular, gerando
uma resposta tecidual
- Ligam-se aos receptores e produzem uma
resposta biológica que mimetiza a resposta do
ligante endógeno
- É um fármaco que tem tanto afinidade como
eficácia
→ Agonista Pleno ou Total: apresenta eficácia
suficiente para desencadear uma resposta
tecidual máxima
→ Agonista Parcial: é aquele que atua formando
o complexo agonista-receptor e desencadeia
a resposta, mas não produz a mesma
resposta do que agonistas plenos. São
capazes de produzir apenas efeitos
submáximos, mesmo quando 100% dos
receptores estão ocupados
→ Atividade Intrínseca (alfa): capacidade do
fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e de
desencadear uma resposta
● Antagonista:
- O fármaco liga-se a receptores que
bloqueiam o acesso ou a ligação de
agonistas. Não há produção de resposta
farmacológica
→ Não há eficácia!
- Antagonistas são bloqueadores de
receptores
- Compostos que têm afinidade pelo receptor
mas não possuem eficácia (eficácia zero)
- Se ligam aos receptores mas não são
capazes de ativá-los, bloqueiam os efeitos de
um agonista
→ Antagonista Competitivo: o antagonista se liga
no mesmo local do agonista (eles competem
pelo mesmo local). Bloqueio vai depender da
quantidade de ligantes que se tem competindo
com o antagonista naquele local. Um
antagonista competitivo clássico é reversível e
possui uma cinética de associação e
dissociação semelhante àquela do agonista. o
Assim, o antagonista pode ligar-se a um
receptor previamente ocupado por um
agonista e vice-versa
→ Antagonista Não- Competitivo: o antagonista se
liga a local diferente daquele do agonista mas
ainda previne a ativação do receptor (eles não
competem pelo mesmo local). É irreversível
. O antagonista pode ser:
● Sintópico: competição pelo mesmo sítio
de ligação
● Alostérico: interação com outros sítios
do receptor
● Funcional: por inibição indireta dos
efeitos celulares ou fisiológicos do
antagonista (histamina e norepinefrina
na musculatura dos brônquios)
● Hiporregulação (down-regulation) ou
dessensibilização dos receptores
● Up-regulation: ocorrem após
administração prolongada dos
fármacos. Podem exigir ajuste de
doses para manter eficácia
. A alteração da sensibilidade dos receptores
também podem ocorrer por:
● exaustão dos mediadores
● aumento da degradação metabólica
● adaptação fisiológica
Relação Estrutura x Atividade:
. A estrutura química determina:
● afinidade de um fármaco por seu
receptor
● atividade intrínseca
● pequenas modificações na molécula
do fármaco podem provocar
importantes alterações em suas
propriedades farmacológicas
→ Receptores Órfãos: ainda não se conhece os
ligantes endógenos e exógenos
Relação Dose x Resposta:
. À medida que a dose de um fármaco
aumenta, seu efeito farmacológico também
aumenta
. É a correspondência entre a quantidade de
um fármaco administrado e a intensidade do
efeito provocado. Esta relação é proporcional
à dose administrada
. Uma curva hipotéticadose-resposta possui
características variáveis:
● potência, de acordo com a
localização da curva ao longo do eixo
da dose
● eficácia máxima, maior resposta
atingível
● inclinação, alteração na resposta por
unidade de dose
. O estudo da curva da dose permite:
● conhecer a potência de um fármaco e
comparar a potência entre os
fármacos
● conhecer a eficácia de um fármaco e
comparar a eficácia entre os fármacos
→ Dose: é a quantidade de fármaco necessária
para a obtenção de uma resposta
→ DL50: é a dose letal estimada em 50% da
população avaliada
→ Potência: é a medida da quantidade de
fármaco necessária para produzir um efeito
→ Eficácia: habilidade de um fármaco de
produzir uma resposta, uma vez ligado a um
receptor. A eficácia depende do número de
complexos fármaco-receptor (FR) formados e
da eficiência deste acoplamento, desde a
interação até a resposta celular
Índice Terapêutico:
. Relação entre a dose que produz efeito
terapêutico e a dose que provoca toxicidade
. Por convenção, doses que são eficazes em
50% da população (DE50) e doses que são
tóxicas em 50% da população (DT50)
→ Índice terapêutico = (DT50)/ (DE50)
Canais Iônicos:
. São como portões presentes nas
membranas celulares
. Seletivos a determinados íons
. Canais controlados por ligantes (receptor)
. Canais controlados por voltagem (potencial
transmembrana)
Canais Iônicos Voltagem-Dependente:
. A despolarização da membrana neuronal
constitui a base do mecanismo de
excitabilidade do axônio
. Ocorre nos canais seletivos para sódio,
potássio ou cálcio
. Abertura dos canais é induzida pela
despolarização
. Processo muito rápido
. Instantaneamente após ocorre a inativação e
o canal se fecha
. O processo se repete incontáveis vezes
Canais Iônicos Voltagem-Dependente:
. Conhecidos também como receptores
ionotrópicos
. Estão envolvidos principalmente na
transmissão sináptica rápida
. A ligação do ligante e a abertura do canal
ocorrem em uma escala de tempo de
milissegundos
. Tipos de receptores ionotrópicos:
● Receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR):
Tipicamente são encontrados nas
membranas de neurônios e músculos.
A ligação com a acetilcolina ou a
nicotina induz a uma mudança na
conformação de fechada para aberta,
permitindo a passagem de íons
● Receptor GABAa: Principal
neurotransmissor inibidor em
mamíferos. Desempenha papel
importante na regulação da
excitabilidade neuronal ao longo de
todo o sistema nervoso. Fármacos
agonistas do GABAa ou gabaérgicos
● Receptor Acoplado à Proteína G: Receptores
adrenérgicos (adrenoceptores),
dopaminérgicos, 5-HT, opióides, entre
outros. Diversos possuem subtipos,
mas todos com estrutura
hepta-helicoidal. Mais comum como
alvo de fármacos! São conhecidos
também como receptores
metabotrópicos. Receptores de
membrana acoplados a sistemas
efetores intracelulares por uma
proteína G. Maior família de
receptores! Transdução de sinal é a
tradução do sinal extracelular em uma
resposta intracelular. Primeiro
mensageiro: extracelular (hormônio,
neurotransmissor ou fármaco).
Receptores para vários hormônios
→ Segundo Mensageiro: intracelular
→ Estrutura Molecular: uma cadeia polipeptídica
de até 1.100 resíduos. Sete alfa-hélices
transmembrana, com um domínio N-terminal
extracelular de tamanho variável e um
domínio C terminal intracelular
● Receptores Ligados à Quinase: Grupo
heterogêneo, responde principalmente
a mediadores protéicos. Possuem
domínio extracelular de ligante
conectado a domínio intracelular por
uma hélice única transmembrana (em
muitos casos, o domínio intracelular é
de natureza enzimática)
→ Exemplos: receptores de citocinas, receptor
para insulina e fatores de crescimento
Papel importante no controle da
divisão, crescimento e diferenciação
celulares, assim como na inflamação,
reparação tecidual, apoptose e
respostas imunológicas
→ Tirosina Quinase (RTK): receptores para fatores
de crescimento (fator de crescimento
epidérmico e fator de crescimento neuronal);
receptor de insulina
→ Serina/treonina quinases: receptores similares
aos RTKs em estrutura, mas fosforilam
resíduos de serina e/ou treonina em vez de
tirosina. O principal exemplo é o fator de
crescimento transformador (TGF)
→ Receptores de citocinas: principais exemplos
são os receptores para citocinas como
interferons e fatores estimulantes de colônia,
envolvidos nas respostas imunológicas
→ Mecanismo de Transdução de Receptores Acoplados
a Quinase: após a ligação do agonista ao
receptor, ocorre a dimerização; ocorre a
autofosforilação do domínio intracelular de
cada receptor; proteínas com domínio SH2
ligam--se ao receptor fosforilado e essas
proteínas são também fosforiladas
● Receptor Nucleares: Regulam a
transcrição gênica. Possuem
localização intracelular e o seu efetor
é a transcrição gênica. O acoplamento
é via DNA. Também reconhecem
moléculas estranhas, induzindo a
expressão de enzimas que as
metabolizam
→ Exemplos: receptores para hormônios
esteroides (glicocorticoides e
mineralocorticoides), hormônios tireoidianos,
ácido retinóico e vitamina D
Alvos de Ação dos Fármacos:
. Receptores
. Canais Iônicos
. Enzimas
. Proteínas Transportadoras
● Enzimas: o fármaco é um substrato
análogo que age como inibidor da
enzima
→ Exemplos: Captopril - inibidor competitivo da
enzima conversora de angiotensina (ECA);
AAS - inibidor irreversível e não competitivo
da ciclooxigenase (COX); Fluoruracila - falso
substrato, impedindo a síntese celular
→ Pró-Fármacos: clorazepato (pró-fármaco
inativo) metildiazepam metabólito ativo
→ Toxicidade: metabólito tóxico – paracetamol
● Proteínas Transportadoras: a
movimentação dos íons e pequenas
moléculas orgânicas através das
membranas celulares pode ocorrer
através de proteínas transportadoras.
A hidrólise de ATP, em muitos casos,
fornece a energia para transporte de
substâncias contra gradiente
eletroquímico. Possuem sítio de
reconhecimento que as torna
específicas para espécie a ser
transportada. Esse local pode ser alvo
de fármaco