Cap 74 introdução a endocrinologia GUYTON

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CAP 74 – INTRODUÇÃO A ENDROCRINOLOGIA
Coordenação das funções corporais por mensageiros químicos
As múltiplas atividades das células, tecidos e órgãos são coordenadas pelo inter-relacionamento de vários tipos de sistemas de mensageiros químicos:
Neurotransmissores. Liberados por terminais nervosos e atuam localmente para controlar as funções das células nervosas.
Hormônios endócrinos. Liberados por glândulas ou células especializadas no sangue, com função nas células alvo de outros locais.
Hormônios neuroendócrinos. Secretados por neurônios no sangue, com função em células alvo em outro local do corpo.
Parácrinos. São secretados por células do liquido extracelular que atuam nas células vizinhas de tipo diferente.
Autócrinos. Secretados por células do liquido extracelular que atuam nas mesmas células.
Citocinas. São peptídeos secretados por células do liquido extracelular que podem funcionar como hormônios autócrinos, parácrinos e endócrinos. Ex.: interleucinas e outras linfocinas, que atuam sobre outras células do sistema imune.
Os hormônios endócrinos são transportados pelo sistema circulatório para células em todo o corpo, incluindo o sistema nervoso em alguns casos, onde se ligam a receptores e iniciam muitas reações celulares. Alguns hormônios endócrinos afetam muitos tipos diferentes de células, como o GH.
Outros hormônios afetam principalmente os tecidos-alvo específicos, porque somente esses tecidos tem abundantes receptores para o hormônio. Ex.: hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).
Os múltiplos sistemas hormonais desempenham papel-chave na regulação de quase todas as funções corporais, incluindo o metabolismo, crescimento e desenvolvimento, reprodução, balanço hidroeletrolítico e comportamento.
Locais anatômicos das principais glândulas endócrinas: hipófise, hipotálamo, glândula pineal, timo, glândula tireoide, paratireoides, estomago, glândulas adrenais, rim, tecido adiposo, intestino delgado, ovários e testículos.
Estrutura química e síntese de hormônios
São 3 classes gerais de hormônios:
Proteínas e polipeptideos – secretados pela hipófise anterior e posterior, pâncreas (insulina e glucagon), paratireoide (paratormônio) e outros.
Esteroides – secretados pelo córtex adrenal (cortisol e aldosterona), ovários (estrogênio e progesterona), testículos (testosterona) e placenta (estrogênio e progesterona).
Derivados do aa tirosina – tireoide (tiroxina e tri-iodotironina) e medula adrenal (epinefrina e noreprinefrina).
Não existe hormônio conhecido com polissacarídeos ou ácidos nucleicos!
Hormônios polipeptídicos e proteicos são armazenados em vesículas secretoras até que sejam necessários.
A maioria dos hormônios do nosso corpo são desse grupo.
São sintetizados no RER das diferentes células endócrinas. Geralmente, são sintetizados primeiro como proteínas não biologicamente ativas (pró-pré-hormônio) e clivados para formar pró-hormônios menores, no RE. Estes são transferidos para o CG, acondicionados em vesículas secretoras. As enzimas nas vesículas clivam os pró-hormônios para produzir os hormônios menores biologicamente ativos e fragmentos inativos. A secreção dos hormônios ocorre quando as vesículas secretoras se fundem com a MP e o conteúdo granular é expelido para o liquido intersticial ou na corrente sanguínea, por exocitose.
Em muitos casos, o estimulo para a exocitose é o aumento da concentração da cálcio, por despolarização. Em outros casos, a estimulação do receptor causa aumento de AMPc e ativa proteocinases que iniciam a secreção do hormônio. Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis, então entram facilmente na corrente sanguínea e assim são transportados aos tecidos alvo.
Hormônios esteroides em geral são sintetizados a partir do colesterol e não são armazenados.
Possuem estrutura química semelhante a do colesterol ou provem dele. São lipossolúveis, então se difundem através da MP e entram no liquido intersticial e depois no sangue.
Grande parte do colesterol nas células produtoras de esteroides vem do plasma, mas também ocorre síntese de novo colesterol nas células produtoras de esteroides.
Hormônios aminados são derivados da tirosina.
São formados pela ação de enzimas nos compartimentos citoplasmáticos das células glandulares. 
Os hormônios da tireoide são sintetizados e armazenados na glândula tireoide e incorporados a macromoléculas na proteína tireoglobulina, que é armazenada em grandes folículos, na tireoide. A secreção hormonal ocorre quando as aminas são clivadas em tireoglobulina e os hormônios livres são então liberados na corrente sanguínea. Depois, a maior parte se combina com proteínas plasmáticas, em especial globulinas de ligação a tiroxina, que lentamente libera os hormônios para o tecido alvo.
A epinefrina e norepinefrina são formadas na medula adrenal, que normalmente secreta 4 vezes mais epinefrina que norepinefrina. As catecolaminas ocupam as vesículas pré-formadas que são armazenadas ate serem secretadas. São armazenadas em grânulos secretores e liberadas por exocitose. Na circulação, eles podem existir no plasma na forma livre ou em conjugação com outras substancias.
Secreção hormonal, transporte e depuração de hormônios no sangue
Alguns hormônios, como a norepinefrina e epinefrina, são secretados em segundos, após a glândula ser estimulada. Já outros hormônios, como a tiroxina ou GH, pode exigir meses para ter seu efeito completo. Assim, cada um dos diferentes hormônios tem suas próprias características para inicio e duração da ação.
Concentrações de hormônios no sangue circulante e intensidade de secreção hormonal. As concentrações de hormônios necessárias para controlas a maioria das funções metabólicas e endócrinas são muito pequenas. Semelhantemente, as intensidades de secreção dos hormônios são extremamente pequenas.
Controle por feedback da secreção hormonal
O feedback negativo impede a hiperatividade dos sistemas hormonais. Todos os hormônios parecem ser estreitamente controlados. Na maioria dos casos, esse controle é feito por mecanismos de feedback negativo. Depois que o estimulo causa liberação do hormônio, condições ou produtos decorrentes da ação do hormônio tendem a suprimir a sua liberação adicional. O hormônio, ou um de sues produtos, exercer efeito de feedback negativo para impedir a hipersecreção do hormônio ou a hiperatividade no tecido-alvo.
Surtos de secreção hormonal podem ocorrer com fedback positivo. Em alguns casos ocorre feedback positivo quando a ação biológica do hormônio causa sua secreção adicional. Um exemplo é o LH, decorrente do efeito estimulatório do estrogênio sobre a hipófise anterior, antes da ovulação.
Ocorrem variações cíclicas na liberação do hormônio. Existem variações periódicas da liberação do hormônio, além do controle de feedback negativo e positivo, e são influenciadas por alterações sazonais, varias etapas do desenvolvimento e envelhecimento, ciclo circadiano (diário) e sono. Por exemplo, a secreção de GH aumenta durante o período inicial do sono, e reduz em estágios posteriores. Em muitos casos, essas variações cíclicas da secreção hormonal se devem as alterações da atividade das vias neuronais.
Transporte de hormônios no sangue
Os hormônios hidrossolúveis são dissolvidos no plasma e transportados de seus locais de síntese para tecidos-alvo.
Hormônios esteroides e da tireoide, ligados as proteínas plasmáticas, não conseguem se difundir facilmente pelos capilares e ganhar acesso as suas células-alvo, sendo assim biologicamente inativos ate que se dissociem das proteínas plasmáticas.
A ligação de hormônios a proteínas plasmáticas torna sua remoção do plasma muito mais lenta.
“Depuração” de hormônios do sangue
Dois fatores importantes podem aumentar ou diminuir a concentração de um hormônio no sangue. Um desses é a intensidade de secreção no sangue. O segundo é a intensidade de remoção do hormônio do sangue, chamada de depuração metabólica.
Depuração metabólica: velocidade do desaparecimento do hormônio do plasma/concentração de hormônio.
Os hormônios são “depurados”do plasma por vários modos, incluindo: (1) destruição metabólica pelos tecidos, (2) ligação com os tecidos, (3) excreção na bile pelo fígado e (4) excreção na urina pelos rins.
Os hormônios são algumas vezes degradados em suas células-alvo por processos enzimáticos que causam endocitose do complexo hormônio-receptor na membrana.
A maioria dos hormônios peptídicos e das catecolaminas é hidrossolúvel e circula livremente no sangue. Em geral, são degradadas por enzimas no sangue e nos tecidos e rapidamente excretados pelos rins e fígado.
Hormônios que se ligam a proteínas plasmáticas são removidos do sangue com intensidade muito menor e podem continuar na circulação por varias horas ou mesmo dias.
Mecanismo de ação dos hormônios
Receptores hormonais e sua ativação
A primeira etapa de ação do hormônio é a de se ligar a receptores da célula-alvo, localizados na MP ( proteicos, peptídicos e catecolamínimos), citoplasma esteróides) ou núcleo (tireoide), que vão iniciar uma cascata de reações na célula, com cada etapa ficando mais potencialmente ativada, de modo que até pequenas concentrações do hormônio podem ter grande efeito.
Cada receptor em geral é muito específico para um só hormônio; isso determina o tipo de hormônio que atuara sobre um tecido em particular.
O numero e a sensibilidade dos receptores são regulados. O número de receptores na célula-alvo não permanece constante. As próprias proteínas do receptor costumam ser inativadas ou reativadas. Por exemplo, o aumento da concentração de hormônio e o aumento da ligação aos receptores de sua célula-alvo, fazem com que o numero de receptores ativos diminua. Essa é a regulação para baixo (down regulation).
Alguns hormônios causam regulação para cima (up regulation) dos receptores e das proteínas de sinalização intracelular; isto é, estimular o hormônio induz a formação de receptores ou moléculas de sinalização intracelular maior que a normal. Quando isso ocorre, o tecido-alvo se torna cada vez mais sensível aos efeitos de estimulação do hormônio.
Sinalização intracelular após a ativação do receptor hormonal
Quase sem exceção, o hormônio afeta seus tecidos-alvo formando primeiro um complexo hormônio-receptor.
Alguns hormônios ativam receptores ligados a canais iônicos. Porem a maioria ativam receptores ligados a proteína G. Isso vai alterar a atividade dos canais iônicos ou de enzimas intracelulares, como a adenilato ciclase e a fosfolipase C.
O evento de sinalização é rapidamente terminado, quando o hormônio é removido e a subunidade α se inativa por conversão de seu GTP ligado em GDP.
Alguns hormônios se acoplam a proteínas G inibitórias (Gi) e outros a proteínas G estimuladoras (Ge). Assim eles podem aumentar ou diminuir a ativação das enzimas intracelulares.
Receptores hormonais ligados a enzima. Alguns receptores, quanto ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente as enzimas que ativam. Um exemplo é a leptina.
Mecanismos de segundo mensageiro par mediar funções hormonais intracelulares
AMPc
A ligação dos hormônios ao receptor permite o acoplamento do receptor a proteína G. Se for Ge vai estimular a adenilato ciclase-AMPc, que catalisa a conversão de pequena quantidade de ATP em AMPc. Isso então ativa a proteinocinase dependente de AMPc, que fosforila proteínas especificas na célula, desencadeando reações bioquímicas que produzem a resposta da célula ao hormônio.
Com o AMPc formado, ele ativa a cascata de enzimas. Desse modo, pequenas quantidades de hormônio atuando em superfície celular pode iniciar cascata poderosa que ativa toda a célula.
Se a ligação do hormônio a seus receptores forem em Gi, inibe a adenilato ciclaise, reduzindo a formação de AMPc e leva ação inibiria da célula.
	Hormônios que usam o sistema AMPc
	Hormônio adrenocoticotrópico (ACTH)
Angiotensina II
Calcitonina
Catecolaminas
Hormônio liberador de corticotropina (CRG)
Hormônio folículo estimulante (FSH)
Gonadotropina coriônica humana (HCG)
Glucagon
Hormônio luteinizante (LH)
Paratormônio (PTH)
Secretina
Somatostatina
Hormônio tireostimulante (TSH)
Vasopressina
Sistema de segundo mensageiro dos fosfolipídios da membrana celular
Alguns hormônios ativam receptores transmembranas que ativam a enzima fosfolipase C, que catalisa a degradação de alguns fosfolipídios na membrana celular, especialmente o bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) em trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza íons CA++ das mitocôndrias e REL e então tem seus próprios efeitos de segundo mensageiros.
O DAG ativa a enzima proteinocinase C (PKC), que então fosforila grande numero de proteínas.
	Hormonios que usam o sistema de segundo mensageiro Fosfolipase C
	Angiotensina II
Catecolaminas
Hormônio de liberação de gonadotropinas (GnRH)
Hormônio de liberação do hormônio de crescimento (GHRH)
Ocitocina
Hormônio de liberação do hormônio tireóideo (TRH)
Vasopressina
Sistema de segundo mensageiro do cálcio-calmodulina
Outro sistema opera em resposta a entrada de cálcio nas células. A entrada pode ser iniciada por: alterações do potencial de membrana, que abrem os canais de cálcio; ou hormônio interagindo com receptores de membrana, que abrem os canais de cálcio.
Ao entrar na célula, os íons cálcio se ligam a proteína calmodulina, que ativa ou inibe as proteocinases. A ativação causa, pela fosforilação, ativação ou inibição de proteínas envolvidas na resposta da célula ao hormônio.
Hormônios que atuam principalmente sobre a maquinaria genética da célula
Hormônios esteroides aumentam a síntese proteica
Outro meio pelo qual os hormônios atuam – esteroides – é causando a síntese de proteínas nas células-alvo. Essas proteínas então funcionam como enzimas, proteínas de transporte ou proteínas estruturais.
Hormônios da tireoide aumentam a transcrição genética no núcleo das células
Os hormônios da tireoide, tiroxina e tri-iodotironina, causam amento da transcrição por genes específicos no núcleo.
Eles ativam os mecanismos genéticos para formação de muitos tipos de proteínas intracelulares, que promovem aumento da atividade metabólica intracelular. Uma vez ligados aos receptores intranucleares, os hormônios da tireoide podem continuar a expressar suas funções de controle por dias ou ate semanas.