Metabolismo osseo

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Metabolismo do Cálcio
Relaciona-se com o metabolismo do fosfato, bem como
a formação de ossos e dentes, regulação da vitamina D,
paratormônio e calcitonina.
Cálcio
● Fundamental em processos fisiológicos, incluindo a
contração dos músculos esqueléticos, cardíacos e lisos,
a coagulação sanguínea e a transmissão de impulsos
nervosos.
● A maior parte do cálcio, cerca de 98,9%, encontra-se
nos ossos.
Absorção e excreção
Cátions divalentes, como o cálcio, são mal absorvidos pelo
intestino.
● Vitamina D promove absorção.
● Maior parte excretada nas fezes.
Ossos
Composição = matriz orgânica resistente, fortalecida por
depósitos de sais de cálcio.
● Hidroxiapatita = Ca10(PO4)6(OH)2
● Presença de magnésio, sódio, potássio e carbonato.
As concentrações de íons cálcio e fosfato no líquido
extracelular são, consideravelmente, maiores que as necessárias
para causar a precipitação da hidroxiapatita. Contudo, existem
inibidores presentes em quase todos os tecidos do corpo, bem
como no plasma, para evitar tal precipitação, um desses
inibidores é o pirofosfato.
Calcificação óssea
● Estágio inicial → secreção de moléculas de colágeno e
produção da substância fundamental por osteoblastos.
● Os monômeros de colágeno passam por rápida
polimerização, formando fibras colágenas. → Tecido
resultante transforma-se em osteóide.
● No momento em que o osteóide é formado, certa
quantidade de osteoblastos vem a ser encarcerada no
osteóide e fica quiescente. Nesse estágio, essas
células recebem o nome de osteócitos.
● Dentro de alguns dias após a formação do osteóide, os
sais de cálcio começam a se precipitar nas superfícies
das fibras colágenas. Os precipitados aparecem
primeiro espaçados ao longo de cada fibra colágena,
constituindo ninhos, que se multiplicam e se
desenvolvem rapidamente no período de alguns dias a
semanas, até formar o produto final, os cristais de
hidroxiapatita.
● Os sais iniciais de cálcio a serem depositados não são
cristais de hidroxiapatita, mas compostos amorfos. Por
meio de um processo de substituição e adição de
átomos, ou reabsorção e nova precipitação, esses sais
são convertidos em cristais de hidroxiapatita, em
semanas ou meses. Certa porcentagem pode
permanecer para sempre na forma amorfa, podendo ser
absorvidos com rapidez, quando houver necessidade de
cálcio extra no líquido extracelular.
🦴 PTH estimula a atividade dos osteoclastos e a ressorção
óssea por meio de mecanismo indireto → células osteoclásticas
de reabsorção óssea não apresentam receptores para esse
hormônio.
● Os osteoblastos indicam aos precursores osteoclastos
que formam osteoblastos maduros. → Duas proteínas
de osteoblastos responsáveis por essa sinalização são
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o ativador de receptor para o ligante B do fator
nuclear k (RANKL) e o fator estimulador de colônias
de macrófagos.
● O PTH se liga a receptores nos osteoblastos
adjacentes, que estimulam a síntese de RANKL,
também chamado ligante de osteoprotegerina (OPGL).
● O RANKL se liga aos seus receptores RANK nas
células pré-osteoclastos, fazendo com que eles se
diferenciem em osteoclastos multinucleados maduros.
● Os osteoclastos maduros, então, desenvolvem uma
borda pregueada e liberam enzimas e ácidos que
promovem a ressorção óssea.
● Os osteoblastos também produzem osteoprotegerina
(OPG), por vezes denominado fator de inibição da
osteoclastogênese, citocina que inibe a reabsorção
óssea.
Com exceção dos ossos em crescimento, a deposição e a
absorção ósseas costumam ser equivalentes entre si, de modo
que a massa total de tecido ósseo permanece constante!!!
● A deposição óssea pode sofrer influencias, como do
estresse, alterando o formato do osso e tornando-o
quebradiço e frágil.
Vitamina D
● Aumenta a absorção de cálcio intestinal, além de
apresentar efeitos na deposição e absorção óssea.
● Passa por reações, no fígado e nos rins, até se converter
no seu produto ativo: 1,25-di-hidroxicolecalciferol
● D3 → colecalciferol → formada na pele → irradiação do
7-desidrocolesterol, substância presente normalmente na
pele pelos raios ultravioleta provenientes do sol.
● O primeiro passo na ativação do colecalciferol é
convertê-lo em 25-hidroxicolecalciferol, o que ocorre no
fígado. Posteriormente, é convertido em
1,25-di-hidroxicolecalciferol nos túbulos proximais dos
rins, com ação do PTH.
● A concentração plasmática do
1,25-di-hidroxicolecalciferol é inversamente influenciada
pela concentração do cálcio no plasma. Assim, o cálcio
iônico apresenta ligeiro efeito de impedir a conversão de
25-hidroxicolecalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol e
a secreção do PTH é muito suprimida quando a
concentração plasmática do cálcio iônico se eleva acima de
9 a 10 mg/100 mL.
Ações
● Receptores da vitamina D estão presentes na maioria das
células do corpo, estando localizados no núcleo das
células-alvo.
● Promove a absorção intestinal de cálcio → aumento da
formação de calbindina, uma proteína ligante do cálcio, nas
células epiteliais intestinais. Essa proteína atua na borda
em escova dessas células para transportar o cálcio para o
citoplasma celular.
o O cálcio desloca-se através da membrana
basolateral da célula por difusão facilitada.
o Outros efeitos que podem ter participação no
estímulo da absorção de cálcio incluem a
formação de adenosina trifosfatase estimulada
pelo cálcio na borda em escova das células
epiteliais e fosfatase alcalina nas células
epiteliais.
● Promove a absorção de fosfato pelos intestinos. Embora o
fosfato geralmente seja absorvido com facilidade, o fluxo
desse elemento através do epitélio gastrointestinal é
intensificado pela vitamina D.
● Diminui a excreção renal de cálcio e fosfato
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● Desempenha papéis relevantes na absorção e na deposição
ósseas. A administração de quantidades extremas dessa
vitamina provoca a absorção do osso. Na ausência da
vitamina mencionada, o efeito do PTH na indução da
absorção óssea é bastante reduzido ou até mesmo
impedido. A vitamina D em quantidades menores promove a
calcificação óssea.
Paratormônio
Representa um mecanismo potente no controle das
concentrações extracelulares de cálcio e fosfato, a partir da
reabsorção intestinal, da excreção renal e do intercâmbio desses
íons entre o líquido extracelular e o osso.
Síntese
● Sintetizado primeiro nos ribossomas na forma de
pré-pró-hormônio → passa pela primeira clivagem,
transformando-se em pró-hormônio no próprio
hormônio pelo retículo endoplasmático e pelo complexo
de Golgi → armazenado em grânulos secretores no
citoplasma das células.
O aumento da concentração do cálcio é ocasionado pelo
aumento na absorção de cálcio e de fosfato a partir do osso e
pela diminuição da excreção de cálcio pelos rins. A redução da
concentração de fosfato é provocada pelo intenso efeito do
PTH em elevar a excreção renal desse elemento — efeito amplo
o suficiente, a ponto de superar o aumento da absorção óssea do
fosfato.
Fase rápida da mobilização de cálcio e fosfato do osso
● Remoção dos sais ósseos da matriz nas proximidades
dos osteócitos e nas adjacências dos osteoblastos
presentes ao longo da superfície óssea.
● Osteoblastos e osteócitos formam um sistema de
células interligadas e disseminadas pelo osso e por
todas as superfícies ósseas, exceto nas pequenas áreas
superficiais adjacentes aos osteoclastos.
● Sistema de membrana osteocítica
○ Longos e delgados processos se estendem de
osteócito para osteócito por toda a estrutura
óssea → se unem aos osteócitos e
osteoblastos da superfície.
○ Produz uma membrana de isolamento entre o
osso e o líquido extracelular.
○ Líquido ósseo → entre a membrana
osteocítica e o osso.
○ A membrana osteocítica promove o
bombeamento dos íons cálcio do líquido ósseo
para o extracelular→ quando excessivamente
ativada, a concentração de cálcio no líquido
ósseo declina ainda mais, e então os sais de
fosfato decálcio são liberados do osso →
osteólise → ocorre sem absorção da matriz
fibrosa e gelatinosa do osso.
○ Quando a bomba é inativada, a concentração
de cálcio no líquido ósseo sobe ainda mais,
ocorrendo nova deposição dos sais de fosfato
de cálcio na matriz.
As membranas celulares, tanto dos osteoblastos como dos
osteócitos, têm receptores protéicos para a ligação do PTH.
Esse hormônio, por sua vez, pode ativar intensamente a bomba
de cálcio, causando a rápida remoção dos sais de fosfato de
cálcio dos cristais ósseos amorfos, situados junto às células. Ele
estimula essa bomba através do aumento da permeabilidade do
cálcio da fração do líquido ósseo da membrana osteocítica, o que
permite a difusão até as membranas celulares do líquido ósseo.
Então, a bomba de cálcio, presente do outro lado da membrana
celular, transfere os íons cálcio para o líquido extracelular no
restante do percurso.
Fase lenta da reabsorção óssea e liberação do fosfato de cálcio
● Osteoblastos e os osteócitos ativados emitam sinais
secundários para os osteoclastos → ativação de
receptores nas células pré-osteoclastas →
osteoclastos maduros.
● A ativação do sistema osteoclástico ocorre em dois
estágios → ativação imediata dos osteoclastos já
formados e formação de novos osteoclastos.
● Alguns dias de excesso de PTH costumam levar ao
desenvolvimento satisfatório do sistema osteoclástico,
mas esse crescimento pode continuar durante meses
sob a influência de intensa estimulação por tal
hormônio.
● Após alguns meses de níveis excessivos de PTH, a
ressorção osteoclástica pode levar ao enfraquecimento
ósseo e à estimulação secundária dos osteoblastos, na
tentativa de corrigir a condição enfraquecida do osso.
→ efeito tardio consiste na intensificação das
atividades osteoblástica e osteoclástica → mesmo nos
estágios tardios, ocorre mais absorção óssea, em
comparação à deposição, na presença de um excesso
contínuo de PTH.
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A administração de PTH causa a rápida perda de fosfato na
urina, devido ao efeito do hormônio em reduzir a reabsorção
tubular proximal dos íons fosfato. Ele também aumenta a
reabsorção tubular renal do cálcio. Além disso, esse hormônio
eleva a reabsorção dos íons magnésio e hidrogênio, enquanto
reduz a reabsorção de íons sódio, potássio e aminoácidos, do
mesmo modo como influencia o fosfato. A absorção elevada de
cálcio ocorre, em grande parte, nos túbulos distais finais, nos
túbulos coletores, nos ductos coletores iniciais e possivelmente,
em menor escala, na alça ascendente de Henle.
Grande parte do efeito do PTH em seus órgãos-alvo é mediada
pelo mecanismo do AMPc → concentração do AMPc aumenta
nos osteócitos, osteoclastos e em outras células-alvo. →
AMPc responsável pela secreção osteoclástica de enzimas e
ácidos que causa a reabsorção óssea e pela formação do
1,25-di-hidroxicolecalciferol nos rins.
Qualquer redução do cálcio iônico no líquido extracelular faz com
que as glândulas paratireoides aumentem sua secreção. → Em
caso de persistência do declínio da concentração de cálcio, as
glândulas passarão por hipertrofia.
● Alterações na concentração de íons de cálcio no líquido
extracelular são detectadas por um receptor sensível
→ acoplado à proteína G → quando estimulado por
íons de cálcio, ativa a fosfolipase C e aumenta o inositol
1,4,5-trifosfato intracelular e a formação de
diacilglicerol → estimula a liberação de cálcio dos
estoques desse íon→ diminuem a secreção de PTH.
Calcitonina
● Hormônio peptídico secretado pela glândula tireoide e que
tende a diminuir a concentração plasmática do cálcio.
● Síntese e a secreção ocorrem nas células parafoliculares,
ou células C, situadas no líquido intersticial entre os
folículos da glândula tireoide.
O aumento da concentração plasmática do cálcio estimula a
secreção de calcitonina.
● O principal estímulo para a secreção de calcitonina é a
elevação da concentração de cálcio iônico no líquido
extracelular.
● Mecanismo mais fraco do que com o PTH.
A calcitonina diminui a concentração sanguínea do cálcio iônico
com rapidez
● Efeito imediato → redução das atividades absortivas
dos osteoclastos e possivelmente do efeito osteolítico
da membrana osteocítica por todo o osso, desviando o
equilíbrio em favor da deposição de cálcio nos sais
cálcicos ósseos intercambiáveis.
● Diminuição da formação de novos osteoclastos.
● Ressorção osteoclástica do osso leva,
secundariamente, à atividade osteoblástica → declínio
da quantidade de osteoclastos é seguido pela queda do
número de osteoblastos. → Resultado efetivo é a
redução nas atividades osteoclástica e osteoblástica,
por longo período, e, portanto, efeito pouco prolongado
na concentração plasmática do cálcio iônico.
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