Resumo Fisiologia AV2

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Resumo Fisiologia – AV2
# Sistema Renal
. São funções dos rins: regulação do balanço hidroeletrolítico; regulação da osmolaridade dos fluidos corporais; excreção dos produtos do metabolismo; excreção de fármacos; regulação do equilíbrio ácido-básico; produção, secreção e excreção de hormônios; regulação da pressão arterial; regulação da produção de hemácias (síntese de eritropoietina); produção de vitamina D ativa. A bexiga tem função de armazenamento.
. O fluxo sanguíneo dos rins equivale a cerca de 25% do débito cardíaco (0,25 x 5 = 1,25L/min).
. O néfron é formado pelo corpúsculo renal (capilares renais e cápsula de Bowman), túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal e o sistema do ducto coletor.
. Perto do final do ramo ascendente espesso da alça de Henle, o néfron passa entre as arteríolas aferente e eferente, que o irrigam. Esse trecho é chamado de aparelho justaglomerular.
. Os néfrons podem ser superficiais ou justamedulares. 
Néfrons superficiais: o corpúsculo renal se localiza na região externa do córtex. Sua alça de Henle é curta e sua artériola eferente se ramifica em papilares peritubulares que cercam segmentos de néfrons adjacentes.
Néfrons justamedulares: o corpúsculo renal se localiza na região do córtex adjacente à medula. Sua alça de Henle é mais longa e se estende mais profundamente na medula. A arteríola eferente, além de formar a rede capilar peritubular, forma alças vasculares chamadas vasa reta. 
- Corpúsculo renal
. O glomérulo consiste em uma rede de capilares suprida pela arteríola aferente e drenada pela arteríola eferente. As células endoteliais dos capilares são recobertas por uma membrana basal e revestida por podócitos. Esses 3 elementos formam a barreira de filtração. O capilar é do tipo fenestrado – livremente permeável à água, pequenos solutos (Na+, ureia e glicose) e à maioria das proteínas. As células endoteliais expressam proteínas de carga negativa e, assim, podem retardar a filtração de proteínas aniônicas muito grandes, como albumina.
. Os podócitos têm longos processos semelhantes a dedos chamados pedicélios, que recobrem praticamente toda a superfície externa dos capilares. Eles são separados entre si por espaços chamados fendas de filtração, recobertos por fino diafragma poroso recoberto por proteínas. Elas funcionam como filtro, selecionando moléculas por tamanho.
. Conforme o sangue passa pelos capilares, há movimento passivo de líquido dos capilares glomerulares para o espaço de Bowman – ultrafiltrado.
. As células mesangiais cercam os capilares glomerulares servindo como suporte estrutural, secretam matriz extracelular, apresentam atividade fagocítica e secretam prostaglandinas e citocinas pró-inflamatórias. Elas têm a capacidade de se contrair, regulando o fluxo sanguíneo que passa pelos capilares glomerulares. Elas podem estar fora do glomérulo, sendo referidas como células mesangiais extraglomerulares.
- Aparelho justaglomerular
. Composto pela mácula densa, células mesangiais extraglomerulares e células granulares (produzem renina e angiotensina II).
. Ao chegar na região do aparelho, as células cúbicas que formam o epitélio do túbulo distal se alongam e passam a ser cilíndricas em uma região conhecida como mácula densa. Essas células funcionam como um sensor, sinalizando a liberação de mediadores que alteram a taxa de filtração.
- Função renal
. O rim apresenta 3 processos gerais: filtração glomerular, reabsorção e secreção.
. A depuração renal se baseia no princípio de Fick, de balanço de massa (o que entra tem que sair – artéria renal, veia renal e ureter). O princípio de depuração renal enfatiza a função excretória dos rins, considerando somente a intensidade da excreção da substância na urina, não seu retorno à circulação.
. A intensidade da filtração glomerular (IFG) é a soma das intensidades de filtração de todos os néfrons funcionanetes – índice da função renal. Uma queda na IGF representa progressão de uma doença renal. A creatinina (produto do metabolismo da creatina da musculatura esquelética) é usada para medir a IGF, pois é filtrada no glomérulo renal e é excretada na urina, sem ser reabsorvida nem metabolizada. Assim, a quantidade de creatinina excretada por minuto equivale a quantidade de filtrada pelo glomérulo.
- Filtração glomerular
. Os glomérulos filtram até 180 litros de sangue por dia. O ultrafiltrado plasmático é desprovido de elementos celulares e quase não possui proteínas. A concentração dos outros elementos (sais, íons, glicose, aminoácidos) equivale à do plasma sanguíneo. A ultrafiltração é impulsionada pelas forças de Starling – pressão hidrostática e pressão oncótica. 
. Na glomerulopatia por lesão mínima, não há qualquer alteração histológica no parênquima renal, mas a carga negativa da barreira de filtração fica alterada, permitindo uma filtrabilidade muito maior. Como resultado, há proteinúria e edema (decorrente da diminuição da pressão oncótica sistêmica promovida pelas proteínas plasmáticas, que agora são excretadas na urina).
. A pressão hidrostática do capilar glomerular é praticamente a única força que favorece a filtração (a pressão oncótica no espaço de Bowman se aproxima de zero).
. O fluxo sanguíneo renal modifica a intensidade de reabsorção dos solutos e água pelo túbulo proximal, determinando, indiretamente, a intensidade de filtração glomerular.Pressão hidrostática CG: diminuição da pressão arterial renal, aumento da resistência da arteríola aferente ou diminuição da resistência da arteríola eferente.
Pressão hidrostática EB: relacionada a obstrução aguda do trato urinário (pedra).
. As arteríolas aferentes e eferentes e as artérias interlobulares são os principais vasos de resistência dos rins. Enquanto a pressão arterial pode variar de 90mmHg até 180mmHg, o fluxo sanguíneo renal permanece constante. Esse fenômeno é chamado de autorregulação e é executado, principalmente, pela modificação da resistência vascular das arteríolas aferentes.
. A autorregulação se dá por dois mecanismos: um que responde às alterações na pressão arterial e outro que responde às alterações na concentração de NaCl no líquido tubular – ambos regulam o tônus da arteríola aferente.
Mecanismo miogênico: sensível à pressão; é uma propriedade intrínseca da musculatura lisa vascular: a tendência a se contrair quando distendida.
Feedback tubuloglomerular: depende da [NaCl]; a mácula densa do aparelho justaglomerular afere a [NaCl] no líquido tubular. Quando a IFG aumenta, a [NaCl] no líquido tubular aumenta e isso é percebido pelas células da mácula densa. Como resposta, essas células liberam ATP e adenosina provocando vasoconstrição da arteríola aferente. O NO (óxido nítrico) produzido pela mácula densa é um vasodilatador que atenua o feedback tubuloglomerular. A angiotensina II, por sua vez, o estimula.
. A autorregulação está ausente quando a pressão cai abaixo de 90mmHg. 
- Fatores e hormônios que afetam a IFG
- Nervos simpáticos: liberam norepinefrina e dopamina. A epinefrina circulante é secretada pela medula suprarrenal. Elas causam vasoconstrição, ligando-se a adrenorreceptores α1 localizados nas arteríolas aferentes. Os nervos simpáticos são ativados por dor ou medo e pela desidratação. Essas substâncias são degradadas pela renalase.
- Angiotensina II: contrai as arteríolas aferente e eferente, sendo a eferente mais sensível. A arteríola aferente sofre constrição também quando as concentrações são mais elevadas. Causa vasoconstrição, levando a diminuição da TFG e do FSR.
- Prostaglandinas: produzidas pelos rins para atuação local em situações patológicas, como hemorragias. Levam ao aumento do FSR sem alterar a TFG. Inibem os efeitos vasoconstritores dos nervos simpáticos e da angiotensina II. É estimulada pela desidratação, estresse e pelos nervos simpáticos e angiotensina II. Antiinflamtórios não esteroidais inibem a síntese de prostaglandinas.
- Óxido nítrico (NO): fator de relaxamento derivado do endotélio, é importante vasodilatador. Se opõem ao efeito da angiotensinaII e das catecolaminas. A maior força de cisalhamento decorrente do aumento do fluxo leva à produção de NO. Hormônios como acetilcolina, histamina, bradicinina e ATP facilitam a liberação de NO.
- Endotelina: vasoconstritor secretado pelas células endoteliais em resposta à angiotensina II, bradicinina, epinefrina e ao estresse de cisalhamento. Sua produção se eleva em estados patológicos glomerulares.
- Bradicinina: vasodilatador (clivado por enzima proteolítica renal) que estimula a liberação de NO e prostaglandinas, aumentando TFG e FSR.
- Adenosina: produzida pelos rins causando vasoconstrição da arteríola aferente. Tem importante papel no feedback tubuloglomerular.
- Peptídeos natriuréticos: secretado pelos átrios e ventrículos cardíacos quando o volume do líquido extracelular se expande. Dilatam a arteríola aferente e contraem a arteríola eferente. Levam a aumento moderado na TFG com pouca alteração do FSR.
- ATP: sob certas condições, contrai a arteríola aferente, reduz a TFG e o FSR, podendo desempenhar papel no feedback tubuloglomerular. Em outros casos, pode estimular a produção de NO, aumentando TFG e FSR.
- Glicocorticoides: doses pequenas faz vasodilatação.
- Histamina: modula o FSR durante estado de repouso e durante inflamações e lesões. Reduz a resistência das arteríolas aferente e eferente, aumentando o FSR sem elevar a TFG.
- Dopamina: produzida pelo túbulo proximal, faz vasodilatação. Aumenta o FSR e inibe a secreção de renina.
- Endotélio vascular: produzem hormônios parácrinos que regulam vasoconstrição e vasodilatação.
. A enzima conversora de angiotensina (ECA) está situada na superfície das células endoteliais e transforma angiotensina I em angiotensina II, reduzindo FSR e TFG.
- Função tubular: túbulo proximal
. Reabsorção: água, Na+, Cl-, K+, glicose e aminoácidos.
. Transportadores: Na+/K+ ATPase. O Na+ mantém a osmolaridade do sangue. Aproveitando o gradiente baixo de Na+ intracelular, mantido pela bomba Na+/K+ ATPase, o Na+ entra na célula carreando outros solutos por co-transporte.
- Fase 1: segmento inicial do TCP
. Glicose: transportador SGLT – co-transporte com Na+. Depende de gradiente de Na+ mantido pela Na+/K+ ATPase. Existe número limitado de transportadores SGLT na membrana. Se excedida quantidade de glicose, sai na urina – glicosúria. 
. Aminoácidos: são muitos transportadores e alguns dependem de gradiente de Na+.
. HCO3-: um transportador absorve Na+ e secreta H+. O H+ na luz do túbulo encontra o HCO3- do ultrafiltrado e reage, formando H2CO3. Na membrana apical das células do epitélio tubular tem anidrase carbônica, que converte H2CO3 em CO2 e H2O. CO2 entra na célula por difusão e H2O entra por osmose. No interior da célula, é formado novamente H+ e HCO3-. Na membrana basolateral, HCO3- passa por co-transporte com Na+. Relacionado ao equilíbrio ácido-base (se alcalose, inibida; se acidose, estimulada).
. Lactato e Pi: co-transporte com Na+.
. Há intensa absorção de água nesse trecho, juntamente com a absorção de soluto. Logo, a osmolaridade no interstício é igual à osmolaridade do fluido.
- Fase 2: segmento final do TCP
. Conforme o líquido passa pela parte inicial do TCP, perde volume, mas sua concentração de Cl- aumenta. 
. NaCl: co-transporte Na+/H+, co-transporte Cl-/OH-, simporte Na+/Cl- e transportadores de Na+ e Cl-.
. Proteínas: como são grandes, apenas pequenos peptídeos passam no ultrafiltrado do glomérulo renal. Esses peptídeos são quebrados em aminoácidos, que são reabsorvidos por transportadores específicos que utilizam o gradiente de H+. Em caso de lesão glomerular, proteínas maiores passam no ultrafiltrado e são excretadas (proteinúria).
- Secreção de ânions e cátions orgânicos no TCP
. Os ânions orgânicos entram e saem da célula em troca do alfa-cetoglutarato, por antiporte. Os transportadores têm baixa afinidade e, se aumenta secreção de um, a secreção de outro diminui. Isso é um fator que deve ser levado em consideração para eliminação de medicamentos.
. Os cátions entram por transporte passivo na membrana basolateral e saem por co-transporte com H+ na membrana apical.
- Função tubular: alça de Henle
. Reabsorção de íons e água não acontece mais na mesma proporção. Enquanto o ambiente renal cortical é isosmótico, o ambiente medular é hiperosmótico, pois há maior liberação proporcional de Na+ do que de H2O.
- Ramo descendente fino: a reabsorção de água ocorre exclusivamente no ramo descendente fino via canais de água do tipo Aquaporina I (AQPI). 
- Ramo ascendente fino: reabsorção passiva de NaCl. A reabsorção de água mas não de NaCl no ramo descendente fino aumenta a [NaCl] no fluido tubular que chega no ramo ascendente fino.
- Ramo ascendente grosso: é impermeável à agua. Tem como transportador-chave o Na+/K+ ATPase na membrana basolateral. A bomba gera gradiente favorável para movimento do Na+ do fluido tubular para a célula. O movimento de Na+ na membrana apical da célula é mediado pelo simporte Na+-K+-2Cl (transportador NKCC2). O K+ reabsorvido pelo transportador sai novamente por um canal de K+, fundamental para manter o transportador funcionando e maximizar a reabsorção de NaCl. Como esse ramo não reabsorve água, a reabsorção desses íons reduz a osmolaridade do fluido tubular (diluído em relação ao plasma).
. Medicamentos diuréticos de alça inibem o transportador NKCC2, diminuindo a reabsorção de íons. Isso diminui a hiperosmolaridade da medula e aumenta a perda de água.
- Função tubular: túbulo distal
. Reabsorção de Na+, Cl- e Ca2+. Não é permeável à água. O principal transportador é um simporte Na+/Cl-, via gradiente de Na+ mantido pela Na+/K+ ATPase.
- Função tubular: ducto coletor
. Composto por 2 tipos de células: células principais e células intercaladas.
- Células principais: reabsorção de NaCl e água e secreção de K+. A reabsorção de Na+ (mediada pela aldosterona) gera uma diferença eletroquímica que favorece a secreção de K+. Diuréticos podem inibir o efeito da aldoterona ou interferir diretamente nos canais, diminuindo a secreção de K+ (diuréticos poupadores de K+).
- Células intercaladas: secreção de H+ ou HCO3- - importantes na regulação do balanço ácido-básico – além de K+.
Tipo A (alfa): sua atividade está relacionada a acidose, pois tem função de secretar H+. Possui bombas de H+ e antiporte H+/K+ na membrana apical. 
Luz
Tipo B (beta): sua atividade está relacionada a alcalose pois tem função de secretar HCO3-. É espelho da intercalar tipo A. Em casos de acidose por perda de HCO3-, há alteração na [Cl-] no sangue. 
Luz
- Função tubular: homeostasia
- Homeostasia do Na+
. Balanço gomerulotubular: quando aumenta a filtração, aumenta a reabsorção.
Túbulo proximal: SGLT (glicose), NHE (H+), aminoácidos, lactato, fosfato, Cl- e canais de Na+
Alça de Henle: NKCC2 e canais de NaCl
Túbulo distal: canais de NaCl
Ducto coletor: canais de NaCl
- Homeostasia do K+
. Muito importante, pois o K+ tem função de excitabilidade cardíaca e neural. A maior parte do K+ presente no organismo é intracelular e a concentração plasmática varia entre 3,5 e 5 mEq/l, e deve ser mantida sempre constante (4mEq/l).
. Quando há hipocalemia, o transportador H+/K+ ATPase está mais ativo no ducto coletor, podendo levar a alcalose.
. O principal hormônio regulador da [K+] é a aldosterona, que aumenta a eliminação de K+ pela urina.
Túbulo proximal: Na+/K+ ATPase, simporte com Cl- e via paracelular.
Alça de Henle: NKCC2, canais de K+, simporte com Cl-, Na+/K+ ATPase, via paracelular (gradiente eletroquímico).
Ducto coletor: simporte com Cl-, canais de K+, Na+/K+ ATPase.
- Homeostasia dos íons
. Reabsorção principal ocorre no túbulo proximal.
Ca2+: a maior parte do Ca2+ plasmático está ligado a albumina e, portanto, não é filtrado nos rins. Do que é filtrado, 99% é reabsorvido por canais de Ca2+ nos túbulos proximal e distal.
Pi: metade do fosfato plasmático encontra-se ionizado e é filtrado dos rins. Pode funcionar como tampão para o H+. É reabsorvido no túbulo proximal em simportecom o Na+.
Mg2+: reabsorvido principalmente via paracelular na porção ascendente grossa da alça de Henle.
Urato (ácido úrico): principal sítio de absorção é túbulo proximal pelas vias paracelular e transcelular (URAT1 – urato/lactato; sai da célula pelo GLUT9).
- Concentração e diluição urinária
. A regulação final da urina ocorre do ducto coletor. Na alça de Henle ocorre maior reabsorção proporcional de soluto do que de água, deixando o interstício medular hiperosmótico em relação ao fluido tubular. Isso cria gradiente osmótico que favorece a saída de água dos ductos coletores.
. O gradiente osmótico medular é gerado pela reabsorção ativa de íons nas porções ascendentes da alça de Henle. O efeito unitário que gera esse gradiente é a reabsorção ativa de íons pelo transportador NKCC2 no ramo ascendente grosso. Há uma diferença de 200mOsm entre o interstício e o lúmen, em cada nível. Quando mais próximo ao centro medular, maior o gradiente.
. Apenas parte da ureia filtrada é reabsorvida no túbulo proximal. Ao passar pelo néfron, a água é reabsorvida e, quando esse fluido tubular rico em ureia atinge o ducto coletor medular, onde a permeabilidade a ureia é alta (aumentada ainda mais pelo ADH), ela se acumula no fluido intersticial medular. Quando os níveis de ADH estão elevados, a ureia no lúmen do ducto coletor e no interstício medular se equilibram. Parte da ureia do interstício entra no ramo descendente fino da alça de Henle e volta a se acumular no túbulo. Esse processo facilita o acúmulo de ureia no interstício medular.
. O interstício medular hiperosmótico é essencial para concentrar o fluido tubular no ducto coletor. Como a reabsorção de água é impulsionada pelo gradiente osmótico estabelecido no interstício medular, a urina nunca pode ser mais concentrada do que o fluido intersticial na papila. Qualquer condição que diminua a osmolaridade intersticial medular diminui a capacidade dos rins de concentrar a urina.
. Os vasos retos (vasa reta) são uma rede de capilares que leva sangue à medula, dispondo-se de forma paralela às alças de Henle na medula. Esses vasos tem a função de remover o excesso de água e soluto que são continuamente adicionados ao interstício medular. A capacidade dos vasos retos de manter o gradiente intersticial medular é dependente do fluxo. O aumento de fluxo nos vasos sanguíneos dissipa o gradiente medular. O fluxo sanguíneo diminuído reduz a chegada de oxigênio e produção de ATP das células tubulares medulares, diminuindo os transportes ativos dessa região, aumentando o gradiente osmótico medular.
. O ADH é um hormônio produzido no hipotálamo (núcleos supraóptico, principalmente, e paraventricular) e armazenado na neuro-hipófise. É liberado na corrente sanguínea na dependência de 2 estímulos: alteração da osmolaridade do sangue e diminuição da volemia.
Controle osmótico: células presentes no hipotálamo (osmorreceptores) detectam variação da osmolaridade dos fluidos corporais. Quando a osmolaridade do plasma aumenta, a síntese de ADH é estimulada.
Controle hemodinâmico: receptores (barorreceptores) presentes no arco aórtico e seio carotídeo sensíveis ao estiramento da parede da estrutura na qual estão localizados. Sinais são enviados para o tronco cerebral (núcleo do trato solitário do bulbo), que é parte do centro que regula frequência cardíaca e pressão arterial. Sinais são, então, enviados para as células secretoras de ADH. Sua sensibilidade é menor do que os osmorreceptores.
. A baixa perfusão renal decorrente da diminuição da volemia também ativa o sistema renina-angiotensina, que aumenta a perfusão renal.
. A ação primária do ADH sobre os rins é aumentar a permeabilidade do ducto coletor à água. Além disso, aumenta a permeabilidade da porção medular do ducto coletor à ureia. Por fim, estimula a reabsorção de NaCl pelo ramo ascendente grosso da alça de Henle, pelo túbulo distal e pelo ducto coletor.
. O ADH se liga ao receptor V2 na membrana basolateral da célula. A ligação desse receptor, acoplado a uma adenil ciclase via proteína G estimulatória aumenta os níveis intracelulares de AMPc. O aumento de AMPc ativa a PKA que, consequentemente, promove a inserção de canais de água AQP2 (aquaporina 2) na membrana apical da célula. Outro efeito é genômico, aumentando a produção de novas AQP2. Com a remoção do ADH, esses canais são reinternalizados.
. As variações na osmolaridade plasmática e do volume ou pressão sanguíneas levam a alterações na percepção da sede. A hipertonicidade plasmática é o mais potente.
- Equilíbrio ácido-base
. Quase todos os processos celulares, teciduais e orgânicos dependem de uma faixa ideal de pH para operarem. O pH do fluido extracelular é mantido entre 7,35 e 7,45. O pH sofre influência da respiração, do metabolismo celular e da dieta e é necessário um controle muito fino para mantê-lo na faixa ideal.
. Na dieta, carboidratos e gorduras são convertidos em CO2 e H2O. O CO2 gerado nesse processo é quase todo excretado pelos pulmões. Como esse CO2 não causa impacto sobre o balanço ácido-básico é chamado de ácido volátil. Por outro lado, proteínas contém aminoácidos cujo metabolismo resulta em ácidos não voláteis.
. O tampão de HCO3- é importante do fluido extracelular (LEC). É regulado pelos pulmões e pelos rins. Anidrase carbônica
 H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-
. Em condições normais, os rins excretam quantidade de ácido igual à produção de ácidos não voláteis e, fazendo isso, repõem o HCO3- que é perdido pela neutralização desses ácidos. Além disso, o HCO3- filtrado deve ser reabsorvido.
. A reabsorção de HCO3- filtrado e a excreção de ácido são realizados por meio da secreção de H+ pelo néfron. A maior parte do H+ secretado serve para reabsorver a carga filtrada de HCO3-.
. Há uma limitação da acidez urinária, que não pode ultrapassar pH de 4,0. Portanto, para excretar ácido suficiente, os rins excretam H+ com tampões urinários, tais como Pi. Os vários tampões urinários são chamados de ácidos tituláveis (adição de OH- adicionado a amostra de urina para titular seu pH até o do plasma).
. A excreção apenas de H+ não é suficiente para manter o equilíbrio ácido-base. Um mecanismo adicional é a síntese e excreção de amônio (NH4+). Esse íon promove o retorno de HCO3- à circulação sistêmica.Como compreender a gasometria:
1. Olhar o pH: é acidose ou alcalose?
2. Que índice (pCO2 ou [HCO3-]) justifica a alteração do pH?
3. A partir da alteração, qual a causa?
4. Qual a compensação?
. O NH4+ é produzido pelos rins pelo metabolismo da glutamina. Cada molécula de glutamina gera 2 NH4+ e 1 ânion. O metabolismo desse ânion gera 2 HCO3-. O NH4+ é secretado pelo antiporte Na+/H+ (NH4+). Se o NH4+ não for excretado na urina mas entrar na circulação sistêmica, é convertido em ureia pelo fígado. Esse processo de conversão gera H+, que é tamponado pelo HCO3-. 
. A excreção de ácido é maximizada quando pouco ou nenhum HCO3- é excretado na urina. O túbulo proximal reabsorve a maior parte da carga filtrada de HCO3-. Também há reabsorção de HCO3- no ramo ascendente espesso da alça de Henle. O túbulo distal e o ducto coletor reabsorvem apenas pequena quantidade do íon (células intercalares α). O H+ é secretado pelo antiporte H+/Na+ (transportador NHE) e H+ ATPase.
. A reabsorção de HCO3- isolado repõe o HCO3- perdido durante a neutralização, mas esse íon deve ser restabelecido pela produção de novos bicarbonatos. Devido a reabsorção do HCO3- pelo túbulo proximal e pela alça de Henle, o fluido que chega ao túbulo distal e ao ducto coletor contém pouco HCO3-. Quando o H+ é secretado, se combinará com outros tampões, principalmente o Pi, e será excretado como ácido titulável. Como o H+ foi produzido pela célula pela hidratação do CO2, também é produzido HCO3-, que retorna ao LEC como HCO3- novo. 
. A maioria dos mecanismos de controle de transporte do H+ celular é mediada por hormônios ou outros fatores.
Endotelina: produzida pelas células endoteliais e do túbulo proximal. Na acidose, tem secreção aumentada. Notúbulo proximal, estimula a inserção do antiporte Na+/H+ na membrana apical e do simporte Na+/3 HCO3- na membrana basolateral.
Cortisol: produzido pelo córtex suprarrenal quando há acidose. Tem o mesmo efeito da endotelina, mas atua na transcrição dos genes dos transportadores.
- Resposta aos distúrbios ácido-básicos
. Distúrbios metabólicos: alteração na [HCO3-]
Alcalose: [HCO3-]; ocorre por ingestão excessiva de bicarbonato, perda de HCl (vômitos, sonda), hipovolemia, perda de K+. A compensação é respiratória – hipoventilação, com pCO2 sanguíneo.
Acidose: [HCO3-]; ocorre por aumento na produção de ácidos não-voláteis, excreção diminuída de H+, perda de bases (diarreia). A compensação é respiratória – hiperventilação, com pCO2 sanguíneo.
. Distúrbios respiratórios: alteração na pCO2
Alcalose: pCO2; ocorre por hiperventilação. A compensação é renal, com aumento da excreção de HCO3- e aumento da retenção de H+.
Acidose: pCO2; ocorre por depressão do centro respiratório, diminuição da função pulmonar. A compensação é renal, com aumento da excreção de H+ e aumento da reabsorção e produção de HCO3-.
. A compensação renal dos distúrbios respiratórios começa entre 3 e 5 dias após a alteração. Assim, os distúrbios respiratórios podem ser agudos ou crônicos, dependendo do resultado da gasometria – se [HCO3-] estiver alterada, deu tempo de ocorrer a compensação renal e o distúrbio respiratório é crônico.
. Desequilíbrio misto
Alcalose mista: pH; pCO2; [HCO3-].
Acidose mista: pH; pCO2; [HCO3-].
Desequilíbrio misto: pH; pCO2; [HCO3-] 
 ou pCO2; [HCO3-]
. Base excess: representa a quantidade de bases que falta ou excede para que o pH seja normal. Varia de + 3 a – 3.
. Ânion gap: (Na+ + H+) – (Cl- + HCO3-), mede a eletroneutralidade.
PAS = DC x RVP
- Sistema renina-angiotensina
. O sistema renina-angiotensina controla a PAS de modo a manter a perfusão adequada para órgãos nobres, como cérebro e coração.
. O primeiro sistema que atua na PAS é o barorreceptor, com liberação de epinefrina e norepinefrina. A longo prazo, quem atua é o rim.
. As células justaglomerulares da cápsula de Bowman junto à arteríola aferente sintetizam, armazenam e liberam renina. A liberação ocorre quando há diminuição da perfusão renal ou estímulo simpático.
Estímulo simpático: quando há ativação do barorreceptor, terminal axônico libera noradrenalina que se liga ao receptor β estimulando a secreção de renina.
Diminuição da perfusão: quando diminui a perfusão na arteríola aferente, isso é percebido pelas células justaglomerulares e há liberação de renina.
. O fígado sintetiza o angiotensinogênio. Quando a renina cai na circulação sistêmica, encontra o angiotensinogênio e o cliva em angiotensina I (Ang I). Nos capilares pulmonares, há uma enzima presa à membrana da célula endotelial chamada ECA (enzima conversora de angiotensina), que cliva Ang I em Ang II.
. Nas arteríolas aferente e eferente renais, a Ang II se liga ao receptor AT-1, levando à contração das fibras musculares lisas e aumento da RVP.
. Nos terminais axônicos simpáticos, a Ang II também se liga ao receptor AT-1 estimulando a liberação de noradrenalina. A noradrenalina atua no receptor α-1 das células musculares lisas, gerando vasoconstrição.
. A hipófise posterior tem receptor AT-1 para Ang II, estimulando a liberação de ADH (reabsorção de água no ducto coletor). O aumento do volume de líquido extracelular (VEC) aumenta o retorno venoso, aumentando o DC.
. Na glândula suprarrenal, a Ang II se liga ao receptor AT-1 estimulando a liberação de aldosterona. A aldosterona atua no túbulo renal no canal NKCC2, na síntese de canais de Na+ no lúmen e no aumento da expressão das bombas Na+/K+ ATPase.
 
. O Peptídeo Natriurético Atrial (ANP) é um eixo contra-regulatório da angiotensina, normalizando a PAS. Quando o sangue chega no átrio direito, distende a parede da cavidade, liberando ANP. O ANP atua nos vasos periféricos promovendo a vasodilatação e diminuição da RVP. Na arteríola renal eferente, promove vasoconstrição (diminuir retorno venoso). Inibe a sensação de sede promovida pela Ang II. Além disso, o ANP estimula a secreção de Na+ e H2O.
- Distúrbios metabólicos da H2O e do Na+
. Quantidade de Na+ concentração de Na+. Na hipernatremia não necessariamente tem grande quantidade de Na+ no sangue.
. O Na+ é o principal determinante da quantidade de líquido extracelular. A bomba Na+/K+ ATPase garante gradiente maior de Na+ no meio extracelular.OSM = 2 [Na+] x x 
. Quase todo o gradiente osmótico é mantido pelo Na+ e, por isso, faz sentido o corpo buscar manter o íon.
. Se o paciente perde volume, o rim tende a preservar Na+. Se paciente tem aumento de volume (com ou sem aumento da [Na+]), rim tende a eliminar Na+. 
. Se paciente tem hipernatrmia (hipertônico), preserva H2O. Se paciente tem hiponatremia (hipotônico), elimina H2O.
. Quando [Na+] no sangue, aumenta liberação de ADH (vasopressina), levando à concentração da urina. Para paciente não ficar com hipernatremia, fica com sede.
. O consumo de água (sede) diminui a [Na+] no sangue.
. O hiperaldosteronismo está relacionado a hipocalemia. Há retenção de Na+ e sua concentração plasmática aumenta, levando a liberação de ADH e a sensação de sede. Há subsequente aumento da volemia e aumento da PAS.
. O hipoaldosteronismo está relacionado a hipercalemia e à pressão baixa.
. Hiponatremia com muito Na+: aumento de volume em paciente com insuficiência cardíaca. Sangue se acumula no lado venoso e não há aumento na PAS. Isso é percebido pelos barorreceptores, que levam à liberação de renina (Ang II) e ADH, com aumento da retenção de Na+ e H2O.
. Hiponatremia com pouco Na+: paciente com diarreia e baixo Na+. Há perda de volume e liberação de ADH, com retenção de água. A hiponatremia ocorre por consumo de água pura ou solução hipotônica, já que há aumento de volume sem reposição de Na+. Indicado soro caseiro.
. Pseudohipoaldosteronismo tipo II (síndrome de Gordon): excessiva reabsorção de Na+ no túbulo distal por mutação no canal de simporte Na+/Cl- ou antiporte Na+/K+. Há retenção de K+ (hipercalemia). O aumento de K+ tem efeito elétrico no coração, podendo levar a parada cardíaca.
. Diabetes insípidus nefrogênico: resposta anormal dos ductos coletores ao ADH e indivíduo tem poliúria e polidipsia.
# Sistema Gastrointestinal
- Motilidade gastrointestinal
. O trato gastrointestinal (TGI) é formado por uma mucosa, uma submucosa, uma camada muscular externa e uma serosa. Na mucosa ocorre a maior parte da absorção dos nutrientes. Na submucosa e na camada muscular estão localizados o plexo nervoso. Esse plexo nervoso é formado por 2 plexos ganglionares principais: plexos ganglionates maiores (SNE) e plexos ganglionares secundários e terciários.
- SNE: plexos ganglionares maiores
. O Sistema Nervoso Entérico (SNE) está presente em toda a parede do TGI e órgãos anexos. Funcionam de forma independente das influências nervosas, mas são modulados pelo SNA.
SNA simpático: inibe o SNE (motilidade e secreções). Tem como neurotransmissor a noradrenalina – efetuado por fibras noradrenérgicas.
SNA parassimpático: estimula o SNE. Tem como neurotransmissor a acetilcolina – efetuado por fibras colinérgicas (inervação vagal) e vipérgicas.
. O SNE atua por reflexos longos e curtos:
Reflexos longos: saem da parede e vão para o SNC, que emite uma eferência para o TGI.
Reflexos curtos: saem da parede e ficam na própria parede, voltando em eferência para a mucosa.
. São 2 tipos de contração que promovem a peristalse:
Fásica: ocorre na maior parte do TGI. Em presença do alimento, estimula a peristalse com certa periodicidade.
Tônica: ocorre nos esfíncteres, que se encontram contraídos (fechados) a maior parte do tempo. Se abrem em presença de um estímulo (alimento ou outro).
. O sarcolema (membrana plasmática das fibras musculares) tem potencial de repouso entre -40 e -60. Normalmente, ele sofre despolarizações subliminares, não ultrapassando o limiar do potencialde ação. São as chamadas ondas lentas ou ritmo elétrico básico (REB).
. No TGI, existem regiões marca-passo, que geram o REB específico para cada região do trato. Essas regiões são formadas por células com características de miofibroblastos, indiferenciadas – as fibras instersticiais de Cajal. 
. As REB são abertura simultânea de canais de Na+ e Ca2+, mas poucos, insuficiente para que a despolarização alcance o limiar. Quanto maior o número de ondas lentas, mais facilmente se chega ao limiar.
Estômago: 3 ondas/min
Duodeno: 12 ondas/min
. As ondas lentas ocorrem no período interdigestivo. A presença do alimento no TGI é estímulo para a abertura de mais canais de Na+ e Ca2+, atingindo o potencial de ação. A força de contração é determinada pelo tempo de duração do estímulo. O SNA simpático inibe a abertura de canais.
- Motilidade da boca
. Mastigação: é reflexo involuntário. A presença do alimento na boca impede que os músculos se mantenham em posição normal, pois a mandíbula cai. Isso provoca uma contração reflexa, para comprimir o bolo alimentar. Tem como funções: triturar o alimento (quebrar em partículas menores), lubrificar o alimento com o muco salivar (evita escoriações do trato), facilita o transporte de alimento ao longo do TGI, mistura o alimento à amilase salivar.
. Deglutição: tem 3 fases principais:
Fase oral, voluntária.
Fase faríngea: estimulação de mecanorreceptores que formam um anel muscular em torno do alimento, contraindo em sentido cefálico e relaxando em sentido caudal, empurrando alimento para baixo.
Fase esofágicaAcalasia: aumento de tônus do esfíncter esofagiano inferior (separa o esfôfago do estômago). A abertua é impedida e alimento se acumula na região esofágica inferior. A resolução é cirúrgica. Comum em pacientes com Tripanossoma cruzi ou Doença de Chagas, que têm tropismo pelo SNE.
- Motilidade do estômago
. O estômago é dividido em: cárdia, fundo, corpo, antro e piloro. Ele tem como funções: armazenamento do alimento, mistura com a secreção gástrica, trituração do alimento, propulsão peristáltica e regulação da velocidade do esvaziamento.
. Relaxamento receptivo: é a hiperpolarização das células musculares lisas do fundo do estômago. Isso relaxa o fundo para acomodar o alimento proveniente do esôfago sem elevar muito a pressão intragástrica. É um reflexo vagovagal, ou seja, é um reflexo longo de aferência e eferência provenientes do nervo vago (excitatória).
. Retropropulsão ou sístole antral: a medida que o alimento passa do fundo para o corpo, entra em contato com região de REB. Isso estimula mecanorreceptores e o estímulo faz com que a onda lenta alcance o limiar de excitação. Isso inicia os eventos de motilidade que empurram o alimento em direção ao antro. Nessa região, a força de contração aumenta e os eventos de motilidade se intensificam. Inicia então um reflexo curto que faz com que o alimento seja empurrado em direção ao piloro fechado, que faz com que o alimento volte. O alimento, então, é empurrado novamente contra o piloro fechado, e volta – retropropulsão do quimo.
. O tempo de esvaziamento gástrico varia conforme o tipo de alimento ingerido. Alimentos ricos em carboidrato ficam menos tempo no estômago. Proteínas ficam um pouco mais. Já alimentos ricos em gordura demoram bastante para sair do estômago.
. O estômago é pouco permeável e quase não há absorção. O álcool começa a ser absorvido no estômago.
. Complexo mioentérico migratório: onda peristáltica que começa na região média do estômago e segue em direção ao cólon. Ocorre em períodos de jejum. É uma onda forte de peristalse que carreia qualquer objeto ou resquício de alimento que não foi absorvido. Ocorre por estímulos vagais e pela ação da motilina (hormônio liberado pelas células duodenais). O complexo mioentérico migratório também tem função de evitar a migração bacteriana do ceco para o intestino delgado.
. Contrações de fome: são ondas peristálticas que ocorrem entre 12 e 24h após a última alimentação. São mais intensas em indivíduos sadios e jovens. Tendem a regredir depois de 3 a 4 dias (inanição).Abertura e fechamento dos esfíncteres:
. Fibra vagal colinérgica: excitatória da motilidade; excitatória do piloro (estimula a contração, fechamento).
. Fibra simpática noradrenérgica: inibitória da motilidade; excitatória do piloro (fechamento).
. Fibra parassimpática vipérgica: inibitória da motilidade; inibitória do piloro (abertura).
. Esvaziamento gástrico: controlado pela região antropilórica.
Secretina: secretada pelas células S do duodeno em resposta a acidez. Atuam de forma hormonal contraindo e fechando o piloro.
Colecistoquinina (CCK): secretada pelas células I do duodeno (quimiorreceptores) em resposta a alimento rico em gordura. Diminuem o esvaziamento gástrico.
Enterogastrona: secretado por osmorreceptores em resposta a hipertonicidade do quimo. Contraem o piloro.
Gastrina: secretada pelas células G em resposta a presença de aminoácidos. Controlam o esvaziamento gástrico fechando o piloro.
. Vômito: peristalse reversa. É uma defesa contra agentes nocivos, mas pode ser desencadeado por mecanismos neuroendócrinos cujas vias aferentes se localizam fora do TGI. Na ânsia, o esfíncter esofagiano superior permanece fechado. O centro do vômito está no tronco encefálico e existem receptores no TGI que enviam aferências. A inspiração profunda aumenta a pressão na região torácica e abdominal, estimulando o movimento para cima.
- Motilidade do intestino delgado
. A motilidade dessa região tem como funções:
Mistura do quimo com a secreção pancreática e biliar no duodeno, controlando sua acidez
Renovação do contato do quimo com a mucosa para aumentar a absorção
Propulsão do quimo no sentido céfalo-caudal, por peristalses curtas e gradiente de pressão luminal decrescente.
. Movimentos de mistura: são anéis constritivos em torno do quimo, segmentando a região e misturando e separando o conteúdo. Isso permite o contato da mucosa com diversas porções do alimento ao mesmo tempo. Esses movimentos são altamente dependentes do REB. O duodeno tem maior chance de contrações, pois seu REB é maior.
Duodeno: 12-13 ondas/min
Jejuno: 10-11 ondas/min
Íleo: 8-9 ondas/min
. Movimentos propulsivos: são peristalses curtas, a intervalos de 10 cm. É formado anel contrátil na região superior de onde está o quimo e região inferior relaxa, forçando alimento para sentido caudal.A noradrenalina tem efeito bifásico: atua nas células mioepiteliais estimulando a secreção. Mas seu efeito mais duradouro é na camada muscular lisa dos vasos sanguíneos, promovendo vasoconstrição. Assim, o efeito final é a redução da secreção enzimática.
- Movimentos do intestino grosso
. Tem como funções:
Movimentação com retropropulsão (alimento é empurrado contra esfíncter fechado na região fecal, no início do colo ascendente)
Mistura, amassamento e lubrificação do conteúdo colônico
Propulsão céfalo-caudal
Armazenamento do material fecal
Expulsão das fezes (defecação)
. Haustrações: movimentos de mistura no intestino grosso.
. Movimentos de retropropulsão: têm como objetivo a absorção de água e íons remanescentes no material fecal.
. Movimentos de massa: ondas peristálticas que empurram material em direção ao reto (estímulo da defecação).
. Defecação: é proporcionada por 3 estímulos:
Ortotáxico: estímulo pequeno para adoção da posição em pé.
Gastroileal: reflexos que saem do estômago em direção ao íleo.
Gastrocólico: reflexos que saem do estômago em direção ao cólon, estimulando a defecação.
. Os movimentos de massa levam ao aumento da pressão no reto, com relaxamento involuntário do esfíncter interno e contração voluntária do esfíncter externo.
. A inspiração profunda e a contração da musculatura abdominal levam ao aumento da pressão no abdômen, forçando material em direção ao ânus.
. Uma vez o material fecal no reto, receptores de estiramento enviam sinais aferentes via plexo mioentérico ao SNC e o reflexo é parassimpático. Ondas peristálticas a partir do cólon descendente forçamas fezes em direção ao ânus, com relaxamento involuntário do esfíncter anal interno (nervos pélvicos) e contração voluntária do esfíncter externo (nervo pudendo).
# Secreções digestivas
- Boca
. A saliva é produzida por diferentes glândulas:
Parótidas: secreções serosas - produzem ptialina
Submandibulares: secreções serosas e mucosas
Sublinguais: secreções serosas e mucosas
Orais: secreções mucosa – produzem muco
. As células acinares sintetizam e secretam proteínas e um fluido com composição eletrolítica semelhante à do plasma e isotônico em relação a ele (saliva primária). Essa saliva primária é drenada pelo sistema de ductos excretores e sofre alterações na sua composição iônica. O Na+ e o Cl- são reabsorvidos e é secretado HCO3- e K+. O resultado final é um fluido hipotônico em relação ao plasma.
. A formação da saliva sofre modulação dos sistemas simpático e parassimpático:
Simpático: caráter inibitório – promove vasoconstrição diminuindo aporte de sangue para as células acinares, diminuindo a atividade celular e produção de saliva. A noradrenalina atua através de receptores α ou β. O receptor α maximiza o efeito da acetilcolina. O receptor β atua através do AMPc, com estímulo à produção.
Parassimpático: aumenta a secreção proteica e fluxo de sangue para as glândulas. A acetilcolina atua através de receptores muscarínicos, aumentando aporte de Ca2+.
- Esôfago
. Produz somente secreção mucosa:
Lubrificação do bolo alimentar para facilitar a deglutição (reduz escoriações, facilita o deslizamento pelo tubo)
Proteção da digestão por suco gástrico: em caso de refluxo esporádico, evita lesão da mucosa esofágica.
- Estômago
. Toda a mucosa do estômago é composta por glândulas gástricas, mas a composição das glândulas varia conforme a região.
. O suco gástrico é composto por: HCl, pepsinogênio, lipase gástrica, muco, HCO3-, gastrina, somatostatina, histamina e fator intrínseco.
- Cárdia e fundo:
. Célula mucosa superficial: produz muco insolúvel, que se adere ao epitélio, protegendo-o da acidez.
. Célula mucosa do pescoço: produz muco solúvel, que se adere ao bolo alimentar.
- Região oxíntica:
. Célula parietal ou oxíntica: produz HCl (regula a secreção de pepsina a partir da hidrólise do pepsinogênio) e fator intrínseco (promove absorção da vitamina B12). 
Em situação basal, apresentam sistema de canalículos secretores fechados para o lúmen e poucas microvilosidades. Após a estimulação, a superfície da membrana apical da célula aumenta em cerca de 60 vezes, por aparecimento de microvilosidades (fusão do sistema tubulovesicular com canalículos excretores).
Em presença do estímulo, aumenta atividade das céulas (mitocôndrias) e aumenta a produção de CO2. Na presença da anidrase carbônica, forma H2CO3, que se dissocia em H+ e HCO3-. O H+ é movido pela bomba H+/K+ ATPase em direção ao lúmen. O HCO3- sai ativamente por antiporte com o Cl-. Cl- sai em direção ao lúmen por transporte passivo.. Fatores agressores: pepsina, HCl, álcool, anti-inflamatórios não esteroidais (que inibem a produção de prostaglandina), H. pylori, tabaco e cafeína.
. Fatores defensores: barreira mucosa rica em HCO3-, fluxo sanguíneo e oferta de O2, prostaglandinas (inibem a produção de HCl), prostaciclinas e mecanismos de reparo.
Estímulo para a produção de HCl:
Histamina: atua na membrana basolateral da célula parietal nos receptores H2, estimulando proteínas quinases que fosforilam proteínas do túbulo, com maior produção de HCl. É o mais potente estimulador.
Acetilcolina e gastrina: quebram IP3, que atua no RE, aumentando aporte de Ca2+ para o citoplasma e estímulo da PKC, que fosforila proteínas transportadoras do sistema tubulovesicular.
Inibição para produção de HCl:
Somatostatina: inibição via proteína G inibitória (Gi).
Prostaglandina: inibe a produção de HCl.
Secretina: produzida pelas células S do duodeno em resposta à acidez, diminuindo a secreção de HCl.. Inibidores da bomba de prótons: bomba H+/K+ ATPase pode ser bloqueada, diminuindo drasticamente a produção de HCl – omeprazol, pantoprazol.
. Bloqueadores de receptores H2: inibem a ação da histamina nas células parietais. Como tem efeito sistêmico, são pouco utilizados – cimetidina, ranitidina.
. Antiácidos: neutralizam o pH estomacal – sais de alumínio, cálcio e magnésio.
. Célula principal: produz pepsinogênio, que é hidrolisado em pepsina e começa a hidrólise de cadeias polipeptídicas.
As fibras vipérgicas tem caráter inibitório a nível muscular e estimulatório a nível secretor.
A prostaglandina atua estimulando a secreção de pepsinogênio.
A secreção de HCl estimula a secreção de pepsinogênio por reflexos intramurais colinérgicos.
- Região antropilórica:
. Célula D: produz somatostatina (inibe a secreção de HCl). 
Tem atuação hormonal e parácrina – reduz a produção de HCl pelas células parietais e as células enterocromafins e G.
. Célula G: produz gastrina (estimula a secreção de HCl).
. Célula enterocromafim: produz histamina (estimula células parietais (HCl e fator intrínseco)).
A produção de histamina ocorre apenas por estímulo promovido pela acetilcolina e/ou gastrina.
. Em períodos interdigestivos, o pH estomacal é neuro pois o componente do suco gástrico não é parietal, produzido sem estímulo.
- Fases da secreção gástrica
. Fase cefálica: ocorre pela visão ou imaginação do alimento. Através de reflexos vagovagais, estimulam o início da secreção de acetilcolina.
. Fase gástrica: a presença do alimento no estômago estimula gastrina, acetilcolina e histamina. O álcool estimula a as células G a produzirem gastrina, aumentando a produção de HCl e a acidez estomacal. A cafeína estimula as células parietais, pois inibe a fosfodiesterase (impede a degradação do AMPc, que fica ativo mais tempo).
. Fase intestinal: quando o alimento é liberado no duodeno, estimula a célula S a produzir secretina, que inibe as células parietais. A secretina também atua diminuindo o esvaziamento gástrico, inibindo a produção de gastrina pela célula G e estimulando a produção de somatostatina pela célula D.
- Fisiopatologia gástrica
. Gastrite: inflamação na mucosa, que pode cursar com ou sem erosão. Pode ser:
Aguda: infecção pontual e transitória. Causada por uso contínuo de anti-inflamatórios não esteroidais. Esses medicamentos inibem a enzima COX, que converte ácido aracdônico em prostaglandina, que tem efeito inflamatório. No estômago, as prostaglandinas inibem a produção de HCl e a ausência dessas substâncias aumenta a produção dessa substância, levando à gastrite.
Crônica autoimune: produção de autoanticorpos contra a bomba H+/K+ ATPase. Sem essa bomba, não há produção de HCl, podendo levar à destruição das células parietais. A causa do dano à mucosa é a ação dos anticorpos, que leva à inflamação.
Crônica bacteriana: causada pelo H. pylori. Essa bactéria produz a enzima urease, que converte ureia em NH3 e CO2. O NH3 se liga ao H+, impedindo a formação do HCl. O organismo não entende a neutralidade patológica e produz mais HCl para compensar. Antígenos da bactéria também inibem as células D (produtoras de somatostaina, que inibe a produção de HCl).
Nervosa: o estresse é modulador positivo para o sistema simpático. A noradrenalina atua nos receptores α na mucosa superficial, diminuindo a produção de muco, reduzindo a proteção conferida pelo HCO3- à mucosa gástrica.
. Úlcera: lesão da mucosa, atingindo as camadas submucosa ou muscular. Pode haver perfuração do estômago.
- Intestino delgado
. Células epiteliais: peptidases, sacarases, maltases, isomaltase, lactase, lipase.
. Glândulas de Brünner: muco (HCO3-, que confere proteção à acidez do quimo gástrico).
. Criptas de Lieberkühn: possui células neuroendócrinas – quando a secreção ácida cai no duodeno, estimula hormônios secretina, motilina e colecistoquinina (CCK). As células de Paneth produzem lisozimas e defensinas. As células caliciformes produzem muco.
- Pâncreas exócrino
. O ácino pancreático tem região apical formada por grânulos de zimogênioque são liberados mediante estímulo. Os ductos pancreáticos possuem células centro-acinares, que recobrem parcialmente as células acinares. Essas células, em conjunto, formam um fluido que acompanha as enzimas, favorecendo o transporte. Vários ácinos formam um lóbulo.
- Componente enzimático
. Contém enzimas para a digestão de todas as classes de alimentos. Normalmente, estão na forma de proenzimas ou zimogênios, impedindo a atuação dentro do próprio órgão. Sua secreção é estimulada por Ach e CCK.
. Os receptores para CCK também têm afinidade pela gastrina.
Receptor A: mais afinidade pela CCK do que pela gastrina. Se liga à CCK, aumentando os níveis de Ca2+, que leva à exocitose dos grânulos. Quando alguma patologia aumenta a produção de CCK, o pico de Ca2+ atinge um pico e volta a cair, pois a célula diminui a expressão do receptor A e aumenta a expressão do receptor B.
Receptor B: possui afinidade semelhante para CCK e gastrina. Tem efeito inibitório à secreção enzimática.
. Quando o quimo ácido cai no duodeno, o H+ estimula a produção de secretina. A secretina, por sua vez:
Estimula secreções pancreática e biliar
Contrai o piloro, diminuindo o esvaziamento estomacal
Inibe a produção de HCl
Inibe a célula B, produtora de gastrina
Induz a produção de somatostatina
. Juntamente com a secreção enzimática, é produzida uma secreção fluida, composta por NaCl e H2O, em concentrações semelhantes ao plasma.
. Uma bomba Na+/K+ ATPase na membrana basolateral expulsa Na+ em troca de K+. O Na+ aumentado no meio extracelular volta a entrar na célula pelo transportador NKCC2, em simporte com K+ e Cl-. O Cl- aumentado sai da célula de forma passiva por um canal na membrana luminal. No lúmen, há aumento de Cl-, aumentando a eletronegatividade. Isso atrai Na+ e H2O via paracelular.
. O componente enzimático, por fim, é composto por:
Pró-enzimas: tripsinogênio, quimiotripsinogênio, pró-carboxipeptidases, pró-elastases.
Enzimas ativas: α-amilase pancreática, lipase pancreática, RNAse, DNAse, colesterol-éster-hidrolase.O tripsinogênio é convertido em tripsina por uma enzima da borda em escova chamada enteropeptidase. A tripsina, por sua vez, tem efeito de autocatálise, ativando mais tripsinogênio em tripsina, além de quimiotripsinogênio, pró-carboxipeptidases e pró-elastases.
Outras: pró-colipase, inibidor da tripsina, glicoproteínas.
. A pancreatite é a inflamação do pâncreas causada pela ativação da tripsina dentro do próprio órgão. Está relacionada ao aumento de Ach (toxinas ou tumores), além de alcoolismo e hipertrigliceridemia.
- Componente aquoso
. Modifica o componente enzimático antes da chegada ao lúmen intestinal. O componente aquoso é produzido pelas células do ducto.
. Uma bomba Na+/K+ ATPase aumenta a [Na+] extracelular. O Na+ entra de volta na célula por simporte com HCO3. O HCO3 transportado mais o sintetizado pela própria célula saem na membrana luminal por antiporte com o Cl-. Para manter o gradiente de Cl- sempre elevado no meio extracelular, existem 2 transportadores: CFTR (regulador transmembrana da fibrose cística) e ORCC (canal de cloreto retificador para fora).
. A secreção do componente aquoso é estimulada pela secretina. Esse hormônio é considerado um antiácido natural pois estimula a produção do componente aquoso, rico em HCO3, que neutraliza a acidez gástrica. Ele atua aumentando o estímulo do transportador HCO3/Na+ na membrana basolateral e do CFTR e ORCC na membrana luminal.
. A fibrose cística é uma doença causada por um defeito no transportador CFTR. Isso diminui o aporte de Cl no lúmen e, consequentemente, a concentração de HCO3- no componente aquoso, o que não atrai Na+ e H2O, deixado a secreção mais espessa. Essa secreção mais espessa pode entupir os canalículos e impedir a chegada das enzimas pancreáticas ao lúmen intestinal. O canal CFTR também está presente no sistema respiratório e principal sintoma da doença é dificuldade de respirar e infecções respiratórias.
- Fases da secreção pancreática
. Fase cefálica: ver ou imaginar alimento. Estimula a liberação de Ach, que estimula a secreção enzimática.
. Fase gástrica: chegada do alimento ao estômago. A gastrina atua em receptores CCK, estimulando a secreção pancreática.
. Fase intestinal: maior secreção pancreática pois os 2 principais estimulantes estão ativos: secretina e CCK.
- Fígado. Litíase biliar (cálculo biliar): ocorre quando aumenta muito a quantidade de moléculas apolares (colesterol) dentro da vesícula, formando micelas, que precipitam.
São fatores de risco para o cálculo biliar (3 Fs): Female, Forty, Fat.
Quanto menor o cálculo, mais perigoso ele é, pois maior é a chance de ele passar pelo ducto colédoco e obstruí-lo, resultando em pancreatite.
. É um órgão com múltiplas funções:
Metabólica: oxidação da glicose para formação de glicogênio
Síntese e armazenamento de bile e glicoproteínas
Degradação de hemácias, formando bilirrubina
Desintoxicação
Degradação e excreção de hormônios
. A bile não contém enzimas digestivas. Ela atua na emulsificação, transporte, digestão e absorção de lipídeos. No período interdigestivo, a bile é armazenada na vesícula biliar.
. É composta majoritariamente por sais biliares (70%). Em seguida, fosfolipídeos e, então, proteínas, bilirrubina e colesterol.
. Bile primária: sintetizada pelos hepatócitos. Possui sais biliares primários (ácido cólico e ácido quenodesoxicólico), fosfolipídeos, colesterol, pigmentos biliares e fluido isotônico.
O principal estímulo para sua síntese é a CCK.
. Componente aquoso: modifica a composição biliar (aumenta HCO3-, que neutraliza HCl presente no quimo).
O principal estímulo para a sua síntese é a secretina.
. No período interdigestivo o esfíncter de Oddi está fechado enquanto a bile está caindo nos canalículos. A bile exerce pressão sobre os canalículos e, como a pressão na vesícula biliar é baixa, é para lá que a bile se direciona. Quando o esfíncter de Oddi abre, a região de menor pressão passa a ser o duodeno, e a bile sai. 
. As células da vesícula absorvem Na+ e H2O, concentrando a bile.
- Sais biliares
. Formado pelos ácidos primários cólico e quenodesoxicólico com caráter anfipático (parte polar e parte apolar).
. As bactérias intestinais atuam nesses ácidos desidroxilando eles. Então, eles passam a ser ácidos secundários.
Ácido cólico ácido desoxicólico
Ácido quenodesoxicólico ácido litocólico
. Quando eles perdem uma hidroxila, perdem parte do caráter polar e ficam mais hidrofóbicos. Então, são reabsorvidos por transporte ativo e voltam para o fígado.
. O caráter anfipático dos sais biliares secundários é conferido pela sua conjugação com aminoácidos. A conjugação dos ácidos torna eles mais anfipáticos do que os ácidos primários. As bactérias da microbiota retiram o aminoácido conjugado e os sais são reabsorvidos ativamente
. Os ácidos biliares primários são sintetizados a partir do colesterol. Como a taxa de reabsorção é muito grande, há pouca síntese e mais conjugação.
. A micela é uma estrutura tridimensional anfipática com capa polar e núcleo apolar, permitindo o transporte de lipídeos pelo lúmen intestinal aquoso. A micela só é formada a partir de uma concentração micelar mínima, que é a concentração mínima de sais biliares necessários para formar a micela. A concentração micelar mínima dos sais biliares conjugados é menor do que a dos sais biliares secundários, pois tem maior característica anfipática.
. Síntese e secreção de bile (colerese).
Efeito colerético dos ácidos biliares: estímulo por reabsorção de sais biliares.
Efeito colerético da secretina: estímulo do componente aquoso da produção da bile.
Efeito colagogo da CCK: durante o período digestivo, a CCK contrai a vesícula biliar e promove a abertura do esfíncter de Oddi.
- Pigmentos biliares
. As hemácias são degradadas no sistema reticuloendotelial nos vasos sanguíneos. A porção heme das hemoglobinas é convertida em biliverdina e, então, em bilirrubina.
. A bilirrubina é apolar é não é transportada livrementeno sangue. Assim, ela se liga à albumina e vai para o fígado.
. O fígado recebe a bilirrubina e a converte em ácido glicurônico (glicuronato de bilirrubina), que cai no duodeno junto com a bile.
. No intestino, a microbiota desconjuga o glicuronato e a bilirrubina é convertida em urobilinogênio. O urobilinogênio é convertido em estercobilina e liberado nas fezes.
. O urobilinogênio pode ser reabsorvido em parte e chegar ao rim, onde será filtrado e dará a coloração amarelada à urina.
Bilirrubina direta: conjugada (glicuronato de bilirrubina).. Aumento da bilirrubina:
Destruição exagerada de hemácias: aumenta concentração de bilirrubina direta.
Obstrução do ducto cístico da vesícula biliar: aumenta concentração de bilirrubina direta.
Cirrose hepática: aumenta bilirrubina indireta.
Bilirrubina indireta: não conjugada.
- Fases da secreção biliar
. Fases cefálica e gástrica: pouca liberação.
Nervo vago e gastrina (receptor de CCK)
. Fase intestinal: contração da vesícula e relaxamento do esfíncter de Oddi.
Potente estímulo da CCK.
# Digestão e absorção de nutrientes
. As enzimas do TGI são hidrolases, que catalisam a quebra das ligações C-O e C-N dos macronutrientes. No TGI há enzimas luminais e da borda em escova (constitutivas dos enterócitos).
. No intestino existem dobras circulares, vilosidades e microvilosidades. No total a área de superfície equivale a cerca de 600 vezes a área de absorção.
	Duodeno
	Absorção dos produtos da hidrólise dos macronutrientes, vitaminas, água e eletrólitos
	Jejuno
	
	Íleo
	Absorção de vitamina B12 e sais biliares
	Cólon
	Absorção de H2O e NaCl, secreção de K+ e HCO3- e absorção de produtos da fermentação bacteriana.
- Carboidratos
. O amido e o glicogênio são compostos por milhares de monômeros de glicose. Enquanto no amido as moléculas são organizadas, em sua maior parte, por cadeias retas, o glicogênio é composto em sua maior parte por cadeias ramificadas.
Cadeia reta: ligações α-1,4
Cadeia ramificada: ligações α-1,6
. A celulose é organizada por ligações do tipo β-1,6, para a qual os humanos não produzem enzima. Elas permanecem muito tempo no intestino antes de serem eliminadas, estimulando a peristalse (se acompanhada por água). Por isso, são chamadas de fibras alimentares. 
- Digestão:
. α-amilase salivar e pancreática ligações α-1,4. Forma di, tri ou oligossacarídeos.
. Durante a mastigação, apenas 5% do carboidrato é digerido pois o tempo de contato é muito curto.
. Quando o bolo alimentar chega no estômago, as glândulas do fundo são basicamente produtoras de muco e, por isso, essa região tem pH próximo ao da neutralidade. Assim, durante o tempo de permanência do bolo alimentar no fundo, até a queda do pH na região do corpo, 60% do carboidrato é digerido.
. No duodeno, a α-amilase pancreática termina a digestão dos carboidratos, formando mais oligossacarídeos.
. As enzimas da borda em escova são responsáveis por formar os monômeros finais da digestão:
Dextrinases: quebram ligação α-1,6, permitindo a formação de di e trissacarídeos.
Maltase: quebra maltose em glicose + glicose
Sacarase: quebra sacarose em glicose + frutose. Introlerância a lactose: indivíduo não produz lactase ou produz enzima defeituosa, não sendo capaz de fazer a digestão do dissacarídeo. No jejuno, a lactose sofre ação das bactérias da microbiota, formando ácidos orgânicos e gases H2. Como os ácidos orgânicos são osmoticamente ativos, atraem água, acarretando em diarreia osmótica. No exame para detectar a intolerância, indivíduo faz jejum de 8h e tem o sangue colhido. Em seguida, toma suco rico em lactose e colhe mais amostras de sangue a cada 30min por 2h. A partir dos exames, faz-se curva do nível da glicose plasmática: se aumentar acima de 20%, normal; se permanecer entre 1-20%, intolerante parcial e, se permanecer em 0%, intolerante total.
Lactase: quebra lactose em glicose + galactose
- Absorção:
. Transportador SGLT-1: absorve glicose ou galactose por competição. Usa gardiente de Na+ promovido pela bomba Na+/K+ ATPase.
. Transportador GLUT-5: absorve frutose passivamente.
. Transportador GLUT-2: presente na membrana basolateral, transporta os 2 monômeros.
- Proteínas
- Digestão: 
. Fase gástrica: pepsina converte peptídeos em oligopeptídeos. Digere apenas 10-15% das proteínas. No entanto, tem sua importância pois a presença de oligopeptídeos no duodeno estimula a secreção de gastrina e CCK. 
. Fase intestinal: o tripsinogênio pancreático é convertido pela enzima de borda em escova enteropeptidase em tripsina. A tripsina também atua na ativação de outros zimogênios: tripsinogênio, quimiotripsinogênio, proelastase, procarboxipeptidase A e procarboxipeptidase B.
. Dentre as enzimas pancreáticas, algumas são endopeptidases (clivam proteína em oligopeptídeos) e outras são exopeptidases (clivam proteína em aminoácidos livres).
Endopeptidases: tripsina, quimiotripsina e elastase.
Exopeptidases: carboxipeptidases A e B.
. Para terminar a digestão dos oligopeptídeos, entram em ação as enzimas da borda em escova, que os quebram em di e tripeptídeos, que já possuem transportadores.
- Absorção: 
. Cada aminoácido possui um transportador específico para a sua absorção. Normalmente, sua entrada na célula se dá por transporte ativo secundário, pelo gradiente de Na+.
. Os transportadores para a absorção de di e tripeptídeos é bem menos específico. Essas moléculas entram por transporte ativo terciário. A bomba de Na+/K+ ATPase gera gradiente de Na+, que entra em antiporte com o H+. O H+ entra em simporte com os di e tripeptídeos.
. Peptidases citosólicas atuam sobre os di e tripeptídeos, convertendo-os em aminoácidos livres, que passam por transportadores específicos para saírem da célula pela membrana basolateral.
. Tendo isso em vista, di e tripeptídeos tem absorção mais rápida, pois seu transportador é menos específico. Isso é uma vantagem cinética, pois garante menos perda de aminoácidos nas fezes.
- Gorduras
. Os principais lipídeos são triglicerídeos (triacilglicerol), colesterol/ésteres de colesterol e fosfolipídeos.
. Para que as gorduras sejam digeridas, é necessária sua emulsificação, para permitir a atuação das enzimas hidrossolúveis (atuam na superfície lipídeo-água e, assim, quanto menor a gotícula, mais eficaz é a ação enzimática).
Mecânica: eventos de motilidade, formando gostas em suspensão.
Química: forma micelas, mais eficaz.
- Digestão:
. Lipases pré-duodenais: a lipase lingual é produzida pelas glândulas de Von Ebner, não atuam na boca. Ela é deglutida com o bolo alimentar e irá atuar em pH 4 no estômago. Sua ação é em conjunto com a lipase gástrica – lipases pré-duodenais. Elas digerem apenas triglicerídeos, de forma pouco específica, formando diacilglicerois e ácidos graxos. Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma): afeta a secreção de HCl, que fica muito aumentada. Isso confere feedback positivo, acarretando maior produção de lipase
. Fibrose cística e insuficiência pancreática: não há correta liberação da secreção pancreática, aumentando a importância da enzima lipase gástrica. 
. As lipases pré-duodenais são fundamentais em neonatos, para a digestão do leite materno, pois seu eixo pancreático ainda não está amadurecido.
. Os produtos da hidrólise lipídica estimulam a liberação de CCK, que tem efeito colagogo (contração de vesícula biliar e abertura do esfíncter de Oddi).
. Lipases pancreáticas: 
Glicerol-éster hidrolase (lipase pancreática): triacilglicerol monoacilglicerol + ácido graxo.
Colesterol-éster hidrolase: éster de colesterol colesterol + ácido graxo.
Fosfolipase A2: lecitina lisolecitina + ácido graxo.
Colipase: forma uma ponte entre a gotícula de gordura e a lipase, permitindo sua atuação.
- Absorção:
. Quando a gordura cai no duodeno, os sais biliares se ligam a ela formando uma gotícula de gordura (vesícula multilamelar). As lamelas são formadas pela ação das lipases, que se ligam a essa gotícula e digerem os lipídeos maiores, que passama ir para a superfície. 
. As micelas estão acopladas a lipases proteicas em sua cápsula. A medida em que as micelas se aproximam da gotícula, as moléculas lipídicas vão sendo digeridas e captadas pela micela, que fica rica em ácidos graxos livres.
. Como as gotículas são muito grandes e hidrofóbicas, não conseguem se aproximar do enterócito, por isso a necessidade de captura em micelas.
. A micela se difunde entre a fase luminal agitada (alcalina) e a zona de desequilíbrio (região bem próxima à célula, com alta [H+] pelos transportadores ali presentes). As micelas penetram a zona de desequilíbrio e liberam os lipídeos, que são reabsorvidos por difusão simples para o interior do entrócito.
. Uma vez dentro dos enterócitos, as moléculas lipídicas são encaminhadas ao REL, onde serão reesterificadas (ácido graxos livres formam novo triglicerídeo, fosfolipídeo, colesterol etc). A medida em que essas moléculas se formam, são reunidas por um cerne proteico produzido pelo RER formando o quilomícron.
. Como o quilomícron é muito grande, é captado pelo sistema linfático e entra no sistema venoso pelo ducto torácico, que desemboca na veia cava.
. Conforme o quilomícron passa pelo organismo, deixa os lipídeos nos seus locais de destino até chegar ao fígado.
. No período interdigestivo, o enterócito produz uma estrutura semelhante ao quilomícron chamada VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade), composta por triglicerídeos provenientes do metabolismo da glicose.
. A esteatorreia é o excesso de gordura nas fezes (> 7g de gordura / 150g de fezes / dia). É causada por falha na digestão ou absorção de gordura: insuficiência pancreática, doença inflamatória intestinal (diminuição da área da absorção), secreção inadequada de bile.
# Absorção de vitaminas
. As vitaminas são importantes pois funcionam como cofatores para reações e processos enzimáticos.
. A hipovitaminose pode ter origem primária (carência nutricional) ou secundária (problema na absorção).
. Vitaminas lipossolúveis: absorção ocorre por micelas.
A: alimentos ricos em β-caroteno.
D: promove absorção de cálcio nos ossos
E: metabolismo antioxidante
K: fator de coagulação (falta de vit K causa hemorragia)
. Vitaminas hidrossolúveis:
C - ácido ascórbico: antioxidante
B9 - ácido fólico e B12 – cobalamina: ausência provoca anemia perniciosa (ou megaloblástica)
. O ácido fólico (B9) é essencial na síntese de DNA (tiaminas). Em células em intensa atividade mitótica, a duplicidade constante do DNA é essencial. Na hipovitaminose de B9, o eritroblasto tem seu citoplasma dobrado de tamanho e não perde o núcleo, formando hemácia defeituosa.
- Vitamina B12 - cobalamina
. Presente em alimentos de origem animal.
. A cobalamina transloca radical metila para formação de metionina, um aminoácido essencial. Assim, para compensar, o ácido fólico é deslocado da síntese de DNA para participar da síntese de metionina e indivíduo desenvolve anemia perniciosa.
. A vitamina B12 fica estocada no fígado. Indivíduos que não consomem produtos de origem animal devem fazer reposição oral de vitamina B12.
. Glândulas gástricas e células da mucosa oral produzem uma proteína chamada hepatocorrina (proteína R). No estômago, em meio ácido, ela se liga a cobalamina, impedindo sua degradação pela acidez estomacal.
. As células enterocromafins do estômago produzem o fator intrínseco, que irá promover a absorção da vitamina no intestino. No entanto, o fator intrínseco não se liga a cobalamina enquanto esta estiver ligada a proteína R. Assim, quando o quimo estomacal cai no duodeno e as secreções pancreáticas neutralizam o pH, a proteína R desliga-se da cobalamina, permitindo a ligação do fator intrínseco.
. No íleo existem receptores que reconhecem o dímero fator intrínseco-cobalamina e o complexo é endocitado. No interior do enterócito, cobalamina desliga-se do fator intrínseco e liga-se a transcobalamina II, que a transporta em direção ao plasma.
- Água
. Soma: 2L de ingestão de água + 1,5L de saliva + 2L de secreções gástricas + 2L de secreções intestinais = 9L de água passam pelo intestino.
7,5L é absorvido no intestino delgado.
Sobra 1,5L, dos quais 1,4L é absorvido no cólon.
. O cólon tem absorção absoluta de água pequena, mas sua capacidade absortiva é maior (95% de absorção).
. A absorção de água no intestino é secundária a absorção de solutos. O intestino delgado tem epitélio leaky, mais permeável, que promove absorção isotônica. O cólon tem epitélio tight, com absorção hipertônica (absorve mais soluto do que água, sendo menos permeável).
- Sódio (Na+)
. Co-transporte com substrato orgânico: SGLT-1 – promove absorção de glicose e galactose a favor do gradiente de concentração de Na+. Esse transportador é ativado na administração de soro caseiro, pois o Na+ é um bom carreador de água.
. Co-transporte Na+/Cl: ocorre no jejuno e no íleo. Entrada de íons se dá por transporte ativo secundário de acordo com gradiente de Na+.
. Co-transportes paralelos Na+/H+ e Cl-/HCO3-: ativado alostericamente em caso de desequilíbrio de pH intracelular. Presença de excesso de H+ na célula ativa transportador NHE2. Bomba Na+/K+ ATPase gera gradiente de Na+, que entra por antiporte com o H+. Presença de excesso de HCO3- na célula, saída de H+ pelo antiporte com Na+ favorece a conversão de H2O e CO2 em H+ e HCO3- no citoplasma. Aumento da concentração de HCO3- move antiporte HCO3-/Cl-, em que HCO3- sai.
- Cloreto (Cl-)
. As criptas de Liberkühn possuem células secretoras de Cl- enquanto as células das vilosidades possuem células que absorvem o Cl- provenientes da secreção da cripta.
. CFTR: bomba Na+/K+ promove aumento de Na+ extracelular. Isso ativa o transportador NKCC2 na membrana basolateral, que transporta para a célula Na+, K+ e Cl-. O Cl- sai na membrana luminal pelo CFTR.Vibrio cholerae e Escherichia coli: aumentam AMPc e Ca2+ no interior da célula, aumentando a expressão dos canais CFTR. Isso aumenta a secreção de Cl- e, com ele, Na+ e H2O, levando a diarreia osmótica.
. Co-transporte Na+/Cl: ocorre no jejuno e no íleo. Entrada de íons se dá por transporte ativo secundário de acordo com gradiente de Na+.
. Co-transportes paralelos Na+/H+ e Cl-/HCO3-: ativado alostericamente em caso de desequilíbrio de pH intracelular. Presença de excesso de H+ na célula ativa transportador NHE2. Bomba Na+/K+ ATPase gera gradiente de Na+, que entra por antiporte com o H+. Presença de excesso de HCO3- na célula, saída de H+ pelo antiporte com Na+ favorece a conversão de H2O e CO2 em H+ e HCO3- no citoplasma. Aumento da concentração de HCO3- move antiporte HCO3-/Cl-, em que HCO3- sai. O Cl- sai pela membrana basolateral pelo canal KCC (cotransporte com o K+).
- Bicarbonato (HCO3-)
. Secreção de HCO3- é importante para neutralizar o HCl estomacal. Boa parte do HCO3- secretado no duodeno é reabsorvido no jejuno e secretado novamente no cólon, para neutralizar produto ácido do metabolismo da microbiota.
. NHE2: no citoplasma, CO2 e H2O são convertidos em H+ e HCO3-. O H+ é liberado para o lúmen via antiporte com o Na+.. Doença celíaca: doença causada pela hipersensibilidade ao glúten, principalmente a sua porção proteica (gliadina). A gliadina promove a hipersensibilidade pois o organismo responde de forma exagerada a ela, levando a resposta autoimune com lesão dos enterócitos. Isso leva a lesão das vilosidades e má absorção de todas as classes de alimentos. O tratamento mais adequado é a dieta, com restrição de ingestão de glúten (o epitélio intestinal se regenera).