Reparo de DNA lesionado

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Reparação de ADN é um processo em constante funcionamento nas células; sendo essencial para a sobrevivência das mesmas. A reparação protege o genoma de danos que podem levar a mutações nocivas. A reparação ocorre em todas as células e em todos os organismos. Em células humanas, tanto atividades metabólicas normais quanto fatores ambientais (como raios UV) podem causar danos no ADN, resultando em cerca de 500 000 lesões moleculares individuais por dia. Essas lesões causam danos estruturais à molécula de ADN, e podem dramaticamente alterar o resultado da transcrição gênica. Consequentemente, o processo de reparo de ADN precisa estar operando constantemente, para corrigir rapidamente qualquer dano a estrutura do ADN.
Conforme as células envelhecem, a taxa de reparo de ADN decresce até que não mais possa reparar todos danos ocasionados na sequência de ADN. A célula então terá um dos três possíveis destinos:
um irreversível estado de dormência, conhecido como senescência;(texto antigo, cientistas franceses já conseguiram reverter o envelhecimento celular, as células voltam a condição de células-tronco pluripotentes (iPSC), cujas propriedades são semelhantes às das células-tronco embrionárias. http://veja.abril.com.br/noticia/ciencia/cientistas-conseguem-reverter-envelhecimento-celular
a célula se "suicida", o que é conhecido como apoptose, ou morte celular programada;
carcinogênese, a formação de câncer.
A maioria das células no corpo primeiramente tornam-se senescentes. Então, depois de danos irreparáveis ao ADN, ocorre a apoptose. Nesse caso, a apoptose funciona como um "último recurso" prevenindo a célula de tornar-se carcinogênica ameaçando o organismo.
Quando as células tornam-se senescentes, alterações na biossíntese fazem com que funcionem menos eficientemente. A capacidade do reparo de ADN de uma célula é vital para a integridade do genoma e consequentemente para o seu funcionamento normal e o do organismo. Sabe-se que vários genes que inicialmente foram demonstrados como influentes na longevidade estão envolvidos em proteção e reparo aos danos no ADN.
Fontes de Danos[editar | editar código-fonte]
Os danos no ADN podem ser divididos em dois tipos principais:
Danos endógenos que são devidos a ataques pelas ERO produzidas do metabolismo normal celular, um processo conhecido por mutação espontânea;
Danos exógenos causados por agentes externos, tais como:
Radiação ultravioleta [UV 200-300nm] de variadas fontes;
Outros comprimentos de onda, incluindo raios-X e ondas gama
Hidrólise ou rompimentos por temperatura
Certas toxinas de plantas, como a ficocianina
Produtos industrializados, tais como hidrocarbonetos e derivados da fumaça do cigarro, como a nicotina
câncer por métodos de tratamento tais como a quimioterapia e radioterapia
Antes da divisão celular, a replicação do DNA lesado pode levar a incorporação de bases erradas. Depois que as bases erradas são pareadas, as células-filhas herdam-nas e podem se transformar em células mutadas. Porém, isso pode ser um mecanismo de reparação celular denominado "by-pass", ou seja, a célula se replica e o erro é transmitido para que seja corrigido nas células-filhas. Em geral, esse mecanismo é o último a ser utilizado quando a célula está em iminente divisão.
Tipos de Dano 
Danos endógenos afetam a estrutura primária mais do que a secundária de dupla hélice. Podem ser divididos em 4 classes:
Oxidação de Bases [e.g.: 8-oxo-7,8-dihidroxiguanina (8-oxoG)] e geração de interrupções na fita de DNA devido a espécies reativas de oxigênio (ERO).
Alquilação de bases (usualmente metilação]), formando assim a 7-metilguanina.
Hidrólise de bases, assim como a depurinação e depirimidinação.
Erro no pareamento de bases devido a replicação do DNA em que a base errada do DNA é situada no lugar numa nova fita de DNA formada.
Reparo de DNA em doença e em envelhecimento
Quando as células ficam velhas, a quantidade de danos de DNA acumula-se de tal forma que se sobrepõe a capacidade de reparo resultando numa redução da síntese protéica. As proteínas nas células são usadas para numerosas funções vitais, a célula se torna gradualmente prejudicadas e eventualmente morrem. Quando células suficientes num órgão chegam até este estado, o órgão por si só se torna comprometido e os sintomas de doença começam a se manifestarem. Estudos experimentais em animais, onde genes associados ao reparo de DNA foram silenciados, resultou na aceleração do envelhecimento, manifestação precoce da idade relativa às doenças e susceptibilidade aumentada ao câncer. Em estudos onde a expressão de certos genes relacionados a reparos de DNA foi aumentado, resultou-se em expectativa de vida expandida e resistência a agentes carcinogênicos em células em cultura.
A taxa de reparo de DNA é variável
Se a taxa de danos no DNA excederem a capacidade da célula em repará-los, o acúmulo de erros pode subjugar a célula e resultar em senescência, apoptose ou câncer, dependendo do número de danos moleculares, quais genes foram atingidos e quais e o número de mecanismos de reparação em atividade. Doenças herdadas associadas a ausência de reparo de DNA funcionante resultam em envelhecimento prematuro (e.g. Síndrome de Werner) e sensibilidade aumentada a carcinógenos (e.g. Xeroderma pigmentosum). Estudos em animais, onde genes de reparo de DNA são impedidos de funcionar, perfis similares dessas doenças são observados.
Em outra via, organismos com sistemas melhorados de DNA como a bactéria “Deinococus radiodurans” (também conhecida por “Conan, o Bárbaro” a bactéria foi listada no Guiness Book por ser a bactéria mais resistente já conhecida, conseguindo resistir a dosagens de radiação-gama mil vezes mais altas que as letais para seres humanos), exibem resistência notável à radioatividade devido as suas enzimas serem hábeis a conseguir taxas rápidas e incomuns para manter o DNA reparado, mesmo sob altas doses de radiação gama, e devido a isso, ela possui consigo 10 cópias de seu genoma. Em humanos, centenários japoneses tem sido achados como tendo em comum o genótipo mitocondrial, o qual os predispõem a reduzir os danos em DNA mitocondrial nessas organelas. Estudos em fumantes têm indicado que pessoas com mutação têm em suas causas a menor expressão de um poderoso reparo de DNA associado ao gene hOGG1, a vulnerabilidade a câncer do pulmão e a outros casos de câncer tem aumentado. Polimorfismos simples de Nucleotídeos (em inglês, SNP - Single nucleotide polymorphism) associados com essa mutação podem ser clinicamente detectados.
Desordens hereditárias no reparo de DNA
Defeitos no mecanismo de reparação são responsáveis por muitas desordens genéticas, incluindo:
Xeroderma pigmentosum: Hipersensibilidade à luz do sol/UV, resultando num aumento do câncer de pele e envelhecimento precoce
Síndrome de Cockayne: Hipersensibilidade à UV e a agentes químicos
Tricotiodistrofia: Pele sensível e cabelos e unhas frágeis
Retardo mental frequentemente acompanha as últimas desordens, sugerindo aumento na vulnerabilidade dos neurônios em desenvolvimento.
Outras desordens do Reparo de DNA incluem:
Síndrome de Werner
Síndrome de Bloom: hipersensibilidade a luz solar, alta incidência de malignização celular, especialmente leucemias.
Ataxia Telangiectasia: sensibilidade à radiação ionizante e alguns agentes químicos.
Tudo sobre as doenças acima são frequentemente chamadas de “progerias segmentais” (doenças do envelhecimento precoce) porque suas vítimas aparentam ser anciãs e sofrem de doenças relacionadas ao envelhecimento numa idade que são muito mais novas do que elas de fato aparentam ser.
Outras doenças associadas com redução do reparo do DNA são anemia de Fanconi, câncer de seio e de cólon hereditários.
Desordens crônicas do reparo de DNA
Doenças crônicas podem ser associados com aumento dos danos no DNA. Por exemplo, a fumaça do cigarro causa danos oxidativos ao DNA e outros componentes de células do coração e fígado, resultando na formação de adultos de DNA (moléculas que destroem o DNA). Danos noDNA podem agora serem mostrados como fator causal de doenças que variam desde arteriosclerose até o mal de Alzheimer, onde pacientes tem menor capacidade de reparo de DNA nas células nervosas. Danos no DNA mitocondrial podem também estarem implicados em numerosas doenças.
Genes da Longevidade e Reparos de DNA
Certos genes são conhecidos por influenciar a variação na expectativa de vida de uma população de organismos. Estudos em organismos-modelos como leveduras, vermes, moscas e ratos tem identificado genes simples, os quais quando modificados, poderiam dobrar a expectativa de vida (e.g.: uma mutação no gene-1 do nematódeo “Caenorhabditis elegans”). Esses genes são conhecidos por estarem associados especificamente a outras funções celulares diferentes do reparo de DNA, mas quando as vias que eles influenciam são seguidas ao seu destino final, foi observado que eles mediam uma das três funções, a saber:
Aumento na taxa de reparo de DNA
Aumento na taxa de produção de antioxidantes
Decréscimo na taxa de produção de oxidantes
Doença, morte e evolução
Taxas de reparos de DNA jogam um papel vital na escala celular de doenças (não-infecciosas), envelhecimento e na escala evolucionária populacional. Duas importantes relações foram estabelecidas:
Taxa de reparos de DNA e mutação
Taxa de reparos de DNA e envelhecimento
Como mutação está diretamente relacionada à evolução, um novo modo de observação dessa relação entre evolução e envelhecimento emerge. É aparente que todos os mecanismos de mutação provêem o genoma à plasticidade a adaptação, e é também responsável por desestabilizá-lo fazendo-o, assim, vulnerável ao envelhecimento e a doenças. São organismos sujeitos a doença e ao envelhecimento primariamente porque a mutação é o guia primário da evolução? Essas questões permanecem numerosas e contendedoras que as teorias sobre o envelhecimento têm oferecido.
Medicina e modulação do reparo de DNA
Um vasto número de evidências correlaciona danos de DNA a morte e doenças. Como indicado por novos estudos sobre superexpressão, aumentando a atividade de algumas enzimas de reparo de DNA puderam diminuir a taxa de envelhecimento e doença. Esse modo resulta num desenvolvimento de intervenções que podem adicionar muitos anos saudáveis e livres de doenças ao envelhecimento populacional. Nem todas as enzimas de reparo de DNA são benéficas quando seus genes estão superexpressos, porém. Algumas enzimas de reparo de DNA podem introduzir novas mutações no DNA sadio. Reduzida especificidade de substrato bioquímico pode estar implicado nesses erros.
Tratamento para o Câncer
Procedimentos tais como a quimioterapia e a radioterapia agem para sobrepujar a capacidade de reparo de DNA celular para resultar na morte celular. Células que são capazes de se dividirem rapidamente, assim como o câncer, são preferencialmente afetadas. Esse efeito colateral é que outras células não-cancerosas, mas de capacidade de divisão similar, assim como as células-tronco em medula óssea também são afetadas. Modernos tratamentos de câncer tentam localizar o dano no DNA de células e tecidos somente associados a câncer.
Terapia Gênica
Para usos terapêuticos do reparo de DNA, o desafio é descobrir particularmente, quais enzimas de reparo de DNA que exibem maior especificidade para locais de dano, então a superexpressão irá levar a melhora da função de reparo de DNA. Uma vez que fatores apropriados de reparo têm sido identificados, o próximo passo é selecionar a via apropriada para entregar às células, para gerarem tratamentos viáveis de doenças e envelhecimento. O desenvolvimento de “genes espertos”, os quais são hábeis em alterar a quantidade de proteínas por eles expressas baseadas na mudança de condições celulares, objetiva o aumento da eficácia do reparo de DNA e das argumentações sobre essa revolucionária terapêutica.
Reparo de Genes
Ao contrário, múltiplos mecanismos endógenos de reparo de DNA, reparo gênico ou correção gênica, referem-se a forma de uma terapia gênica, o qual precisamente objetiva e corrige mutações cromossômicas responsáveis por desordens. É feito então pela troca da sequência quebrada de DNA com a sequência desejada, usando técnicas tais como mutagênese dirigida a oligonucleotídeos.