Carcionogenese e agentes carcinogênicos

Prévia do material em texto

PROBLEMA 5 
 
Objetivo 1 – Conceituar agente carcinogenico e as condições cancerigenas (papel promotor e 
iniciador do câncer) 
 
Agentes cancerígenos ou carcinógenos  Os efeitos cumulativos de diferentes agentes 
cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição 
do tumor. A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada 
frequência e período de tempo, e pela interação entre eles. 
Os agentes cancerígenos podem ser divididos em três tipos: 
I. Agente oncoiniciador  inicia o processo de oncogênese, provocando 
diretamente o dano genético das células. Como exemplo de agente iniciador 
temos o benzo[a]pireno, um dos componentes da fumaça do cigarro. 
II. Agente oncopromotor  atua sobre as células já iniciadas no processo da 
oncogênese, estimulando novas alterações em seu material genético. 
III. Agente oncoacelerador  promove a progressão da carcinogênese, 
provocando a multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. 
Atua no estágio final do processo. 
Carcinogênese  É um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de múltiplas 
alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado. Em nível 
molecular, a progressão tumoral e a heterogeneidade associada resultam, mais provavelmente, 
de múltiplas mutações que se acumulam independentemente em diferentes gerações de 
células, gerando subclones com diferentes características, como capacidade de invadir, taxa de 
crescimento, capacidade metastática, 
cariótipo, responsividade hormonal e 
suscetibilidade a drogas antineoplásicas. 
Algumas das mutações podem ser letais; 
outras podem estimular o crescimento 
celular, afetando os proto-oncogenes ou 
os genes supressores de tumor. Assim, até 
mesmo o mais maligno dos tumores tem 
origem monoclonal, no momento em que 
se torna clinicamente evidente que as 
células que o constituem podem ser 
extremamente heterogêneas. Durante a 
progressão, as células tumorais são 
submetidas a pressões de seleção imune e não imune. Por exemplo, as células que são 
altamente antigênicas são destruídas pelas defesas do hospedeiro, enquanto aquelas com 
reduzidas necessidades do fator de crescimento são positivamente selecionadas. Um tumor em 
crescimento, portanto, tende a ser enriquecido por subclones que “superam as expectativas” e 
são competentes em sobrevivência, crescimento, invasão e metástase. Assim, a evolução 
genética e a seleção podem explicar duas das mais perniciosas propriedades dos cânceres: a 
tendência a se tornarem (1) mais agressivos e (2) menos responsivos à terapia com o tempo. 
 
Caracteristicas do câncer  Em conjuntos, essas caracteristicas, ditam o fenótipo maligno. As 
principais sao: 
1) Autossuficiência nos Sinais de Crescimento  As células cancerosas utilizam uma série 
de estratégias para impulsionar sua proliferação e se tornar insensíveis aos reguladores 
do crescimento normal. Para compreender melhor esse fenomento é necessario que se 
compreenda as fases da proliferação celular, que são: 
a. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana 
celular; 
b. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que por sua 
vez ativa várias proteínas transdutoras; 
c. Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio de 
segundos mensageiros ou de uma cascata; 
d. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a 
transcrição do DNA; 
e. Entrada e progressão da célula em um ciclo celular, acabando por resultar em 
divisão celular. 
Sendo que, cada uma dessas é suscetivel de corrupção cancerosa: 
 
a. Fatores de crescimento  todas as células, normais, requerem a estimulação 
por algum fator de crescimento para sua proliferação. Sendo que, os mais 
soluveis, são feitos por celulas que agem sobre celulas vizinha (ação paracrina) 
e essas celulas, geralmente, não agem sobre elas proprias, impedindo um 
feedback positivo para ela mesma. Assim: (1) Algumas células cancerosas 
adquirem a capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos 
quais são responsivas. (2) interação com o estroma, as células tumorais enviam 
sinais para ativar as células normais no estroma de suporte, o qual por sua vez 
produz fatores de crescimento que promovem o crescimento tumoral. 
 
b. Receptores do Fator de Crescimento e Tirosina Quinases Não Receptoras  
Proteínas receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para as 
células, mesmo na ausência do fator de crescimento no ambiente. Mutações 
mais comuns são as de superexpressão dos receptores do fator de crescimento, 
que podem tornar as células cancerosas hiper-responsivas a níveis do fator de 
crescimento que normalmente não deflagrariam a proliferação. O maior 
exemplo para isso é o receptor EGF (fator de crescimento epidermico) que é 
superexpresso em 80% dos casos dos carcinomas das celulas escamosas dos 
pulmoes. 
 
c. Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante  Essas proteínas sinalizadoras 
acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o transmitem ao núcleo, seja por 
meio de segundos mensageiros ou de cascata de fosforilação e ativação das 
moléculas de transdução de sinal. Dois membros importantes nessa categoria 
são RAS e ABL. 
a. Proteina RAS  É o proto-oncogene mutado com mais frequência nos 
tumores humanos. Essas proteinas, quando normais, oscilam entre um 
estado transmissor de sinal excitado e um estado quiescente. a 
estimulação de células por fatores de crescimento, como EGF e PDGF, 
leva a ativação dessa proteina. A RAS ativada estimula os reguladores a 
jusante da proliferação por duas vias distintas que convergem no núcleo 
e o inundam com sinais de proliferação celular. 
b. Proteina ABL  O proto-oncogene ABL tem atividade de tirosina-
quinase que é deprimida por domínios reguladores negativos internos. 
 
d. Fatores de Transcrição Nuclear  todas as vias de transdução de sinal entram 
no núcleo e causam impacto sobre um grande banco de genes respondedores 
que orquestram o avanço ordenado das células através do ciclo mitótico. Assim, 
a autonomia do crescimento pode ser uma consequência de mutações que 
afetam os genes reguladores da transcrição do DNA. Grande número de 
oncoproteínas, incluindo os produtos dos oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e REL, 
funciona como fatores de transcrição reguladores da expressão dos genes 
promotores de crescimento, como as ciclinas. Destes, o gene MYC está 
envolvido com mais frequência nos tumores humanos. 
 
e. Ciclinas e Quinases Dependentes de Ciclina  O resultado final de todos os 
estímulos promotores de crescimento é a entrada de células quiescentes no 
ciclo celular. Os cânceres podem se tornar autônomos se os genes impulsiona-
dores do ciclo celular se tornarem desregulados por mutações ou amplificação. 
a. Alterações nas Proteínas de Controle do Ciclo Celular em Células 
Cancerosas  as mutações que desregulam a atividade de ciclinas e 
CDKs favorecem a proliferação celular. De fato, todos os cânceres 
parecem ter lesões genéticas que incapacitam o ponto de controle G1-
S, provocando a reentrada das células na fase S. Algumas causas disso 
são: 
i. ↑ da expressão de ciclina D ou CDK4 parecem ser um evento 
comum na transformação neoplásica. 
ii. As CDK1 frequentemente são incapacitadas por mutação ou 
silenciamento de gene em muitas malignidades humanas. 
Assim, a produção aumentada de oncoproteínas por si só não leva à proliferação 
sustentada de células cancerosas. Há dois mecanismos embutidos, a senes-
cência celular e a apoptose, que se opõem ao crescimento celular mediado por 
oncogene. OBS: VER RESUMO PAGINA 182 ROBBINS 9ª EDIÇÃO. 
 
2) Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento  Enquanto os genes codificam 
proteínas que promovem o crescimento celular, os produtos dos genes supressores de 
tumor aplicam freios à proliferação celular, tentando inibir o crescimento e, assim, a 
proliferação de celulas cancerigenas. Os principaisgenes são: 
a. Gene RB (retinoblastoma): 
Governador do Ciclo 
Celular  Knudson, em 
1974, propôs sua agora 
famosa hipótese de duas 
mutações (two-hit), que em 
termos moleculares pode 
ser expressa como segue: 2 
mutações sao necessarias 
para produzir esse efeito, elas envolvem o gene RB, sendo que ambos alelos 
normais devem ser inativados para o desenvolvimento de retinoblastoma. 
I. Em casos familiares, as crianças herdam uma cópia defeituosa do 
gene RB na linhagem germinativa; a outra cópia é normal. O 
retinoblastoma desenvolve-se quando o gene RB normal se perde nos 
retinoblastos em consequência de mutação somática. 
II. Em casos esporádicos, ambos os alelos RB normais se perdem por 
mutação somática em um dos retinoblastos. O resultado final é o 
mesmo: uma célula retiniana que perdeu ambas as cópias normais do 
gene RB se torna cancerosa. 
Embora, a perda de genes RB normais tenha sido descoberta dessa forma, 
atualmente, sabe-se que perda homozigótica desse gene é uma característica 
bastante comum de vários tumores, incluindo câncer de mama, câncer de 
pulmão de células pequenas e câncer de bexiga. Neste ponto, algum 
esclarecimento de terminologia é válido: uma célula heterozigótica no lócus RB 
não é neoplásica. Os tumores se desenvolvem quando a célula perde sua cópia 
de gene RB normal e, assim, se torna homozigótica para o alelo mutante. Em 
tese, os sinais anticrescimento podem impedir a proliferação celular por vários 
mecanismos complementares. O sinal pode causar divisão das células para 
entrar em G0 (quiescência), onde eles permanecem até que pistas externas 
estimulam sua reentrada no pool proliferativo. 
 
 Os genes supressores de tumor codificam proteínas que inibem a proliferação celular 
mediante regulação do ciclo celular. Ao contrário dos oncogenes, ambas as cópias do gene 
devem estar disfuncionais para que ocorra o desen-volvimento tumoral. 
 
Assim, o produto do gene RBé uma proteína ligada ao DNA que se 
expressa em cada tipo celular examinado, onde ele existe em estado 
hipofosforilado ativo e em estado hiperfosforilado inativo. A importância de Rb 
está em sua regulação do ponto de controle G1/S, o portal pelo qual devem 
passar as células antes de começar a replicação do DNA. Logo, acredita-se que 
a transição de G1 para S seja um ponto de controle extremamente importante 
no “relógio” do ciclo celular. Em G1, contudo, as células podem remover-se 
inteiramente do ciclo celular, seja temporariamente (quiescência ou G0) ou 
permanentemente (senescência). As células em G0 permanecem ali até que 
pistas externas, como a sinalização mitogênica, as empurrem de volta ao ciclo 
celular. Em G1, portanto, sinais diversos se integram para determinar se a célula 
deve progredir através do ciclo celular ou saem dele e se diferenciam, e Rb é um 
ponto central-chave que integra os sinais externos mitogênicos e a 
diferenciação para tomarem essa decisão. 
 
No Ciclo celular Inicialmente em G1, Rb está em sua forma ativa hipofos-
forilada e se liga à família dos fatores de transcrição E2F, assim como a inibe, 
impedindo a transcrição da ciclina E. A Rb hipofosforilada bloqueia a transcrição 
mediada por E2F pelo menos de duas maneiras. Primeiramente, ela sequestra 
E2F, impedindo sua interação com outros ativadores de transcrição. Em 
segundo lugar, Rb recruta proteínas remodeladoras de cromatina, como histona 
desacetilases e histona metiltransferases, que se ligam aos promoters de genes 
responsivos a E2F, como a ciclina E. Essas enzimas modificam a cromatina nos 
promoters para tornar o DNA insensível aos fatores de transcrição. Situação esta 
que se altera na mitose, a sinalização do fator de crescimento leva à expressão 
de ciclina D e à ativação dos complexos da ciclina D-CDK4. Esses complexos 
fosforilam a proteína Rb, inativando-a e liberando E2F para induzir genes-alvo, 
como a ciclina E. A expressão da ciclina E estimula então a replicação do DNA e 
a progressão através do ciclo celular. Quando entram na fase S, as células se 
comprometem a se dividir sem estimulação adicional do fator de crescimento. 
Durante a fase M resultante, os grupos fosfato são removidos de Rb pelas 
fosfatases celulares, regenerando a forma hipofosforilada de Rb 
Resumo 
 Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle da transição de G1 para S no ciclo 
celular. Em sua forma ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de transcrição E2F. Essa 
interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a 
replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1. 
 A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação dos complexos 
de ciclina D-CDK4/6, inativação de Rb por fosforilação e, portanto, liberação de E2F. 
 A perda do controle do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna. Quase 
todos os cânceres têm umponto de controle G1 desabilitado devido à mutação de RB ou 
de genes que afetam a função de Rb, como ciclina D, CDK4 e CDK1s. 
 Muitos vírus DNA oncogênicos, como HPV, codificam proteínas (p. ex., E7) que se ligam a Rb 
e a tornam não funcional. 
 
b. Gene TP53: Guardião do genoma  Se trata de um dos genes mutados com mais 
frequência em cânceres humanos. A proteina P53 frustra a transformação neoplásica por 
três mecanismos entrelaçados: interrupção da ativação do ciclo celular temporário 
(denominada quiescência), indução do ciclo celular permanente (denominada 
senescência) ou deflagrando a morte celular programada (denominada apoptose). 
Uma variedade de estresses dispara as vias de resposta de p53, incluindo anóxia, 
atividade inadequada da oncoproteínae dano à integridade do DNA. Pelo controle da 
resposta ao dano do DNA, p53 tem papel central na manutenção da integridade do 
genoma. Em células saudaveis, p53 possui tempo de meia vida curto, devido à sua 
associação com MDM2, uma proteína que visa sua destruição. Quando a célula é estres-
sada, por exemplo, por um ataque ao seu DNA, “sensores” que incluem proteína quinases 
são ativados. Esses catalisam modificações pós-translacionais em p53, as quais a 
liberam de MDM2 e aumentam sua meia-vida e a sua capacidade de impulsionar a 
transcrição dos genes-alvo. 
I. Interrupção do ciclo celular  Ocorre tardiamente na fase G1 e é 
causada, principalmente, por transcrição dependente de p53 do gene 
de CDK1, CDK1A. A proteína p21, como descrito anteriormente, inibe 
os complexos ciclina-CDK e previne a fosforilação de Rb, 
interrompendo assim as células na fase G1. Isso ganha tempo afim de 
reparar o dano ao DNA. Além disso, a proteína p53 também induz a 
expressão dos genes de reparo do dano ao DNA e caso não seja 
possivel, sua destruiçaõ. 
II. Senescência induzida por p53 é a 
interrupção permanente do ciclo  
caracterizada por alterações específicas 
de morfologia e expressão genética que a 
diferenciam da interrupção reversível do 
ciclo celular ou da quiescência. A 
senescência requer a ativação de p53 
e/ou de Rb ou da expressão de seus 
mediadores, como as CDK1s. Sendo que 
seus mecanismos não sao claros. 
III. Apoptose induzida por apoptose p53 
de células com dano irreversível ao DNA 
 Se trata do mecanismo protetor final 
contra a neoplasia. Sendo mediado por 
varios genes. Essa proteina pode, por via 
transcricional, ativar certos miRNAs, 
impedindo a tradução de seus genes-
alvo. Os miRNAs ativados por p53 podem 
inibir a tradução de genes pró-
proliferativos, como ciclinas, e de genes 
antiapoptóticos, como BCL2. Assim, Uma 
célula com DNA danificado sem possibilidade 
de ser reparado é direcionada por p53 para 
entrar em senescência ou sofrer apoptose. Ou 
seja, Com a perda homozigótica do gene TP53, o dano ao DNA não é 
reparado, as mutações se tornam fixas nas células em divisão e a célula entra 
em uma via de mão única que leva à transformação maligna. 
Resumo 
 A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia, sinalização 
inadequada do oncogene ou danoo DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes 
envolvidos em interrupção do ciclo celular, reparo do DNA, senescência celular e apoptose. 
 O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada impulsiona a transcrição de 
CDK1A (p21), que impede a fosforilação de Rb, causando portanto um bloqueio de G1-S no ciclo 
celular. Essa pausa permite que as células reparem o dano ao DNA. 
 Se não for possível o reparo do DNA, o p53 induz senescência ou apoptose celular. 
 
Via do Fator b de Transformação de Crescimento  TGF-b, mais conhecido, é um dos fatores 
de crescimento dimérico, que inclui as proteínas morfogenéticas ósseas e as ativinas. Na maioria 
das células epiteliais, endoteliais e hematopoéticas normais, TGF-b é um potente inibidor da 
proliferação. Regula os processos celulares pela ligação a um complexo composto por 
receptores de TGF-b I e II. A dimerização do receptor à união com um ligante leva a uma cascata 
de eventos que resulta na ativação transcricional de CDK1s com atividade supressora do 
crescimento. Assim, em muitas formas de câncer, os efeitos inibidores de crescimento das vias 
de TGF-b são prejudicados por mutações que afetam a sinalização de TGF-b. Essas mutações 
podem alterar o receptor de TGF-b tipo II que servem para transduzir sinais antiproliferativos do 
receptor para o núcleo. 
 
Inibição de Contato, NF2 e APC  Quando as células não transformadas crescem em cultura, 
elas proliferam até que monocamadas confluentes são geradas; os contatos célula-célula 
formados nessas monocamadas suprimem a proliferação celular adicional. Essa “inibição do 
contato” é eliminada nas células cancerosas, permitindo que se tornem empilhadas. Os contatos 
célula-célula em muitos tecidos são mediados por interações homodiméricas entre proteínas 
transmembrana chamadas caderinas, sendo seus mecanismos: 
1. a inibição de contato é mediada pelo gene supressor de tumor NF2. Seu produto, 
neurofibroma 2, com mais frequência chamado de merlina, facilita a inibição do contato 
mediado por E-caderina. Sabe-se que a perda homozigótica de NF2 causa uma forma de 
tumores neurais associados à condição chamada neurofibromatose. 
2. Um desses mecanismos é ilustrado pela rara doença hereditária polipose adenomatosa 
colônica (APC)  caracteriza-
se pelo desenvolvimento de 
numerosos pólipos 
adenomatosos no cólon com 
incidência muito alta de trans-
formação em cânceres de 
colon, Estes mostram a perda 
e um gene supressor de tumor 
chamado APC, esse gene, 
exerce efeitos 
antiproliferativos de maneira 
incomum. Ele codifica uma 
proteína citoplasmática cuja 
função dominante é regular os 
níveis intracelulares de b-
catenina, uma proteína com muitas funções. Por outro lado, a b-catenina liga-se à 
porção citoplasmática da E-caderina; por outro lado, ela pode se translocar para o 
núcleo e ativar a proliferação celular. A b-catenina é um importante componente da 
chamada via de sinalização WNT que regula a proliferação cellular. WNT é um fator 
solúvel capaz de induzir a proliferação celular. Ele faz isso ligando-se ao seu receptor e 
transmitindo sinais que impedem a degradação da b-catenina, permitindo sua 
translocação para o núcleo, onde age como ativador da transcrição em conjunto com 
outra molécula chamada Tcf. Com a perda de APCa degradação de b-catenina é 
impedida, e a resposta de sinalização de WNT é inadequadamente ativada na ausência 
de WNT, isso leva à transcrição de genes promotores do crescimento, e reprimem a 
expressão da E-caderina e, portanto, reduzem a inibição do contato. Assim, a APC 
comporta-se como um tipico gene suppressor. 
 
 Resumo 
 TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela ativação de genes inibidores 
do crescimento, como CDK1s e supressão dos genes promotores do crescimento, como 
MYC e aqueles codificadores de ciclinas. 
 A função de TGF-b está comprometida em muitos tumores por mutações em seus 
receptores (cólon, estômago, endométrio) ou por inativação mutacional de genes que 
transduzem a sinalização de TGF-b (pâncreas). 
 A E-caderina mantém inibição de contato que se perde nas células malignas. 
 gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da proteína 
citoplasmática b-catenina. Com a perda de APC, a b-catenina não é destruída e se 
transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição promotor de 
crescimento. 
 
 
Objetivo 2 – Identificar e descrever os mecanismos de ação dos agentes cancerigenos fisicos e 
quimicos 
 
/O dano genético está no âmago da carcinogênese. Três classes de agentes carcinogênicos 
foram identificadas: (1) substâncias químicas, (2) energia radiante (fisicos) e (3) agentes 
microbianos. 
 
1) Carcinógenos químicos 
a. Ação direta  Não requerem conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos. São, em geral, fracos, mas são importantes porque alguns são 
drogas da quimioterapia do câncer (p. ex., agentes alquilantes) usadas em 
regimes que podem curar certos tipos de câncer. 
b. Ação indireta (final)  Refere-se a substâncias químicas que requerem 
conversão metabólica para um carcinógeno final. Alguns dos mais potentes 
carcinógenos químicos indiretos são hidrocarbonetos cíclicos, presentes em 
combustíveis fósseis. Por exemplo, benzo[a]pireno e outros carcinógenos se 
formam na combustão em alta temperatura de tabaco no fumo de cigarro. 
c. /Mecanismos de ação  Todos os carcinógenos diretos e finais contêm grupos 
de eletrófilos altamente reativos que formam adutos químicos com DNA e com 
proteínas e RNA. Embora qualquer gene possa ser o alvo de carcinógenos 
químicos, comumente os oncogenes mutados e os supressores tumorais são 
alvos importantes de carcinógenos químicos. A carcinogenicidade de algumas 
substâncias químicas é aumentada pela subsequente administração de 
promoters que por si sós não são tumorigênicos. Para ser eficaz, a exposição 
repetida ou sustentada ao promoter deve se seguir da aplicação da substância 
química mutagênica ou iniciador. Mas como esses promoters contribuem para 
a mutagenese? Embora os efeitos dos promoters tumorais sejam pleiotrópicos, 
a indução de proliferação celular é um sine qua non na promoção de tumor. 
Parece mais provável que, embora a aplicação de um iniciador possa causar a 
ativação mutacional de um oncogene, como RAS, a aplicação subsequente de 
promoters leva à expansão clonal das células iniciadas (mutadas). Forçados a 
proliferar, os clones de células acumulam mutações adicionais, desenvolvendo 
eventualmente um tumor maligno. De fato, o conceito de que a proliferação 
celular sustentada aumenta o risco de mutagênese, e portanto promove a 
transformação neoplásica, também é aplicável à carcinogênese humana, não 
fosse pelos mecanismos de reparo do DNA, a incidência de cânceres 
quimicamente induzidos provavelmente seria muito maior. 
Resumo 
 Os carcinógenos químicos têm grupos de eletrófilos altamente reativos que 
danificam diretamente o DNA, levando a mutações e eventualmente ao 
câncer. 
 Os agentes de ação direta não requerem conversão metabólica para se tornar 
carcinogênicos, enquanto os agentes de ação indireta não são ativos até se 
converter em um carcinógeno final por vias metabólicas endógenas. Portanto, 
os polimorfismos de enzimas endógenas, como o citocromo P-450, podem 
influenciar a carcinogênese. 
 Após a exposição de uma célula a um mutágeno ou um iniciador, a 
tumorigênese pode ser aumentada pela exposição aos promoters, que 
estimulam a proliferação das células mutadas. 
 São exemplos de carcinógenos humanos os agentes de ação direta (p. ex., 
agentes alquilantes usados para quimioterapia), agentes de ação indireta (p. ex., 
benzopireno, corantes azo, aflatoxina) e promoters ou agentes que causam 
hiperplasia do endométrio ou atividade regenerativa do fígado. 
 
2) Carcinogenese por radiação (fisico)  A rediaçaõ, seja qual for sua fonte, é um 
carcinogeno. As propriedades oncogênicas da radiação ionizante estão relacionadasa 
seus efeitos mutagênicos e, com menos frequência, a mutações pontuais. 
Biologicamente, as quebras na dupla fita do DNA parecem ser a forma mais importante 
de dano ao DNA causado por radiação. O efeito oncogênico dos raios UV merece 
menção especial por ressaltar a importância do reparo do DNA na carcinogênese. A 
radiação UV natural derivada do sol pode causar cânceres de pele (melanomas, 
carcinomas de células escamosas e carcinomas de células basais). Em risco maior estão 
as pessoas de pele clara que vivem em locais como Austrália e Nova Zelândia, que 
recebem grande quantidade de sol. Os cânceres de pele não melanomas estão 
associados à exposição cumulativa total à radiação UV, enquanto os melanomas estão 
associados à exposição intermitente intensa — como ocorre no banho de sol. A luz UV 
tem vários efeitos biológicos sobre as células. De particular relevância para a 
carcinogênese é a capacidade para danificar o DNA pela formação de dímeros de 
pirimidina. Esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de excisão de 
nucleotídeo. Com a extensa exposição à luz UV, os sistemas de reparo podem ser 
dominados e resulta o câncer de pele. 
 
Resumo 
 A radiação ionizante causa quebra do cromossomo, trans-locações e, menos 
frequentemente, mutações pontuais, levando ao dano genético e à carcinogênese. 
 Os raios UV induzem a formação de dímeros de pirimidina dentro do DNA, levando a 
mutações. Portanto, os raios UV podem dar origem a carcinomas de células escamosas 
e melanomas da pele. 
 
Objetivo 3 – Definir mutação gênica e seus mecanismos, correlacionando com o insucesso do 
reparo do DNA 
 
Principais considerações sobre a base genética do câncer 
1) dano genético não letal está no âmago da carcinogênese  Tal dano genético (ou 
mutação) pode ser adquirido pela ação de agentes ambientais, como substâncias 
químicas, radiação ou vírus, ou pode ser herdada na linhagem germinativa. 
2) Quatro classes de genes reguladores normais  proto-oncogenes promotores de 
crescimento, genes supressores de tumor inibidores do crescimento, genes que regulam 
a morte celular programada (isto é, apoptose) e genes envolvidos no reparo do DNA, 
são os principais alvos do dano genético. 
3) Oncogenes  são genes que induzem um fenótipo transformado quando expresso em 
células. 
a. proto-oncogenes  São versões mutadas ou superexpressas de genes celulares 
normais. Eles são considerados dominantes pois a mutação de um único alelo 
pode levar à transformação celular. 
b. genes supressores de tumor  são genes que normalmente impedem o 
crescimento descontrolado e, quando sofrem mutação ou se perdem de uma 
célula, permitem o desenvolvimento de fenótipo transformado. Em geral, para 
ocorrer transformação, ambos os alelos normais dos genes supressores 
tumorais devem ser danificados. Podendo ser classificados em 2 grupos: 
i. governantes  são os genes supressores de tumor clássicos, como 
os RB, quando a mutação do gene leva à transformação pela remoção 
de um importante freio à proliferação celular. 
ii. Guardiões  são responsáveis pelo sensoriamento do dano 
genômico. 
Ex: O TP53, chamado de “guardião do genoma”, é um gene supressor 
tumoral prototípico desse tipo. Outros genes guardiões estão 
diretamente envolvidos no reconhecimento e no reparo de tipos 
específicos de dano ao DNA; eles são os genes que sofreram mutação 
nas síndromes autossômicas recessivas do reparo do DNA. 
4) genes que regulam a apoptose e o reparo do DNA  odem agir como proto-oncogenes 
(a perda de uma cópia é suficiente) ou genes supressores de tumor (perda de ambas as 
cópias). 
 
Lesões genéticas no câncer  As alterações genéticas cancerigenas podem ser suteis (pontuais, 
inserções e deleções) ou grandes o bastante para produzir alterações cariotipicas. 
1) Alterações cariotipicas nos tumores  A lesão genética que ativa oncogenes ou inativa 
os genes supressores de tumor pode ser sutil ou grande o suficiente para alterar o 
cariotipo. Sendo que, alguns canceres possuem praticamente o cariotipo normal, 
enquanto outros possuem o cariotipo totalmente alterado. Os tipos comuns de 
anormalidades estruturais não aleatórias em células tumorais são: 
a. Translocações Equilibradas  altamente associadas a certas malignidades, 
particularmente tipos específicos de neoplasias hematopoéticas e 
mesenquimais. As translocações podem ativar os proto-oncogenes de duas 
maneiras: 
I. Algumas translocações resultam em superexpressão de proto-
oncogenes por removê-los de seus elementos reguladores normais e 
colocá-los sob o controle de um promotor inadequado e altamente 
ativo. 
II. Outras translocações oncogênicas criam genes de fusão codificadores 
de proteínas quiméricas novas. 
As células linfoides são, com mais frequência, os alvos dos rearranjos de genes, 
o que pode assumir a forma de translocações, inversões ou deleções intersticiais porque 
essas células intencionalmente produzem rupturas no DNA durante os processamentos 
do anticorpo ou recombinação de gene receptor de célula T. Como ocorre nas maligni-
dades hematológicas e nos sarcomas, os rearranjos de genes em tumores sólidos podem 
contribuir para a carcinogênese pelo aumento da expressão de um oncogene ou geração 
de um novo gene de fusão. 
b. Deleções  São a segunda anormalidade cariotípica mais prevalente em células 
tumorais. Comparadas às translocações, as deleções grandes o suficiente para 
serem observadas cariotipicamente são mais comuns em tumores sólidos não 
hematopoéticos. As deleções de regiões específicas dos cromossomos podem 
resultar na perda de determinados genes supressores de tumor. Os supressores 
tumorais geralmente requerem a inativação de ambos os alelos para que 
contribuam para a carcinogênese. Um mecanismo comum para isso é uma 
mutação pontual de inativação em um alelo, seguida pela deleção do outro alelo 
não mutado. 
c. Amplificação do gene  Os proto-oncogenes podem ser convertidos em 
oncogenes por amplificação, com consequente superexpressão de proteínas 
normais sob outros aspectos. Tal amplificação pode produzir várias centenas de 
cópias do proto-oncogene na célula tumoral. Dois padrões mutuamente 
exclusivos são observados: múltiplas pequenas estruturas extracromossômicas 
chamadas de “duplos diminutos” e regiões homogeneamente coradas. 
d. Aneuploidias  definida como um número de cromossomos que não é um 
múltiplo do estado haploide; para seres humanos, é um número de 
cromossomos que não é múltiplo de 23. é notável em cânceres comuns, 
particularmente os carcinomas, e foi proposta como causa de carcinogênese há 
mais de 100 anos. Muitas vezes, a aneuploidia resulta de erros do ponto de 
controle mitótico, o principal mecanismo de controle do ciclo mitótico que age 
para prevenir a dessegregação cromossômica defeituosa. O ponto de controle 
mitótico previne a aneuploidia pela inibição da transição irreversível para a aná-
fase até que todos os cromossomos replicados tenham efetuado produtivas 
fixações aos microtúbulos fusiformes. A ausência completa do ponto de 
controle mitótico leva à rápida letalidade autônoma celular, como 
consequência de maciça dessegregação cromossômica. 
 
Micro-RNAs e câncer  os micro-RNAs (miRNAs) são RNAs de uma só fita, não codificadores, 
com aproximadamente 22 nucleotídeos de extensão, que funcionam como reguladores 
negativos de genes. Eles inibem a expressão genética por meio de pós-transcrição reprimindo a 
tradução ou, em alguns casos, por meio de clivagem do RNA mensageiro (RNAm). Em vista de 
sua importante função de controlar o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celulares, 
não surpreende que se acumulem evidências de apoio ao papel dos miRNAs na carcinogênese. 
Eles, entao, podem participar da transformação neoplásica aumentando a expressão dos 
oncogenes ou reduzindo a expressão dos genes supressores de tumor. 
 
Modificações epigeneticas e câncer  Epigenética refere-se a alterações reversíveis, 
hereditárias, na expressão genética que ocorremsem mutação. Tais alterações envolvem 
modificações pós-translacionais de histonas e metilação do DNA, as quais afetam a expressão 
genética. Em células diferenciadas, normais, a porção principal do genoma não é expressa. Essas 
regiões do genoma são silenciadas por metilação do DNA e modificações da histona. Por outro 
lado, as células cancerosas caracterizam-se por hipometilação global do DNA e hipermetilação 
seletiva localizada no promoter. De fato, tornou-se evidente durante os últimos anos que os 
genes supressores de tumor às vezes são silenciados por hipermetilação das sequências do 
promoter e não por mutação 
 
Resumo 
 As células tumorais podem adquirir mutações por vários meios, entre os quais mutações 
pontuais e anormalidades cromossômicas não aleatórias que contribuem para a ma-
lignidade; elas incluem translocações equilibradas, deleções e manifestações 
citogenéticas de amplificação de genes. 
 Translocações equilibradas contribuem para a carcinogênese por superexpressão de 
oncogenes ou geração de novas proteínas de fusão com capacidade alterada de 
sinalização. Com frequência, as deleções afetam os genes de supressão de tumor, 
enquanto a amplificação de genes aumenta a expressão dos oncogenes. 
 A superexpressão de miRNAs pode contribuir para a carcinogênese mediante redução 
da expressão dos supressores tumorais, enquanto a deleção ou perda de expressão 
dos miRNAs pode levar à superexpressão de proto-oncogenes. 
 Os genes supressores de tumor e os genes de reparo do DNA também podem ser 
silenciados por alterações epigenéticas, que envolvem alterações reversíveis, alterações 
hereditárias na expressão genética ocorrida não por mutação, mas por metilação do 
promoter. 
 
Objetivo 4 – Discutir adesao aos EPI’s e suas consequencias de não utilização 
Radiações de certos comprimentos de onda, chamadas de radiações ionizantes, têm energia 
suficiente para danificar o DNA das células e causar câncer. Elas podem ser classificadas com 
não evitáveis (naturais) e evitáveis (não naturais). Recomenda-se o correto planejamento das 
atividades que serão desenvolvidas em ambientes de trabalho, de forma a diminuir as doses 
individuais, o número de pessoas expostas e a probabilidade de exposições acidentais. Os 
equipamentos de proteção Individual e Coletiva (EPC e EPI) devem ser utilizados por todos os 
trabalhadores. 
 
 Mineiros não protegidos contra elementos radioativos têm incidência 10 vezes maior de 
cânceres de pulmão. 
 O estudo de acompanhamento dos sobreviventes das bombas atômicas que caíram em 
Hiroshima e Nagasaki revelou incidência acentuadamente aumentada de leucemia — após 
um período latente médio de cerca de sete anos, assim como taxas de mortalidade 
aumentadas para carcinomas de tireoide, mama, cólon e pulmão. 
 A irradiação terapêutica da cabeça e do pescoço dá origem a cânceres tireóideos papilares 
anos depois. 
 
Como minimizar os efeitos da radiação ionizante? 
A minimização desses efeitos se inicia pela avaliação de risco, o correto planejamento das 
atividades e a utilização de instalações e praticas corretas, tendo como foco a diminuição da 
https://www.inca.gov.br/exposicao-no-trabalho-e-no-ambiente/radiacoes-ionizantes
magnitude das doses individuais, o numero de pessoas expostas e a chance de exposição. Para 
facilitar esse processo, os equipamentos de proteção (EPI e EPC) devem ser utilizados por todos 
os trabalhadores, alem da otimização desta proteção pelo elaboração e execução correta de 
projeto de instalações laboratoriais, na escolha adequada dos equipamentos e na execução 
correta dos procedimentos de trabalho. 
 
Para auxiliar o controle das doses nos trabalhadores deve considerar três fatores: 
1) Tempo  Quanto maior o tempo, maior sera a dose recebida. 
2) Distancia  A intensidade da radiação decresce com o quadrado da distancia. 
3) Blindagem  A espessura da blindagem depende do tipo de radiação, da atividade da 
fonte e da velocidade de dose aceitável após a blindagem. Para a protecção do 
trabalhador os comandos dos equipamentos devem ter blindagem, assegurando que o 
técnico possa ver e manter o contacto com o paciente no decorrer do exame. As 
próprias salas devem ter blindagem, por forma a assegurar e garantir a segurança 
radiológica tanto do técnico como do pessoal circunvizinho à sala. Estas protecções 
devem ter espessura suficiente para garantir a proteção contra a radiação primária e a 
radiação difundida que pode atingir as paredes da sala. 
 
No calculo da blindagem, deve-se legar em conta: 
1) a energia da radiação produzida; 
2) a quantidade de radiação produzida por determinado período (carga de trabalho) 
3) grau de ocupação ou frequência do ponto de interesse; 
4) material a ser usado como blindagem. 
5) Para a blindagem de raios X e Gama usa-se geralmente o chumbo, porem outros 
materias podem ser usados. 
 
A garantia de que as condições de trabalho são adequadas do ponto de vista da proteção 
pode ser obtida através do levantamento radiométrico da instalação. Esta medida tem por 
objetivo verificar se durante a operação, a instalação apresenta níveis de segurança adequados 
aos trabalhadores.