Mutagênese

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Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
PROLIFERAÇÃO CELULAR E CÂNCER 
TUTORIA 3 – ANTES TARDE DO QUE NUNCA 
Objetivos 
1. Definir e entender mutagênese (aspectos 
essenciais). 
2. Conhecer os efeitos mutagênicos em células 
somáticas e germinativas. 
3. Definir carcinogênese, entende-la e 
compreender os efeitos das mutações nesse 
processo. 
4. Estudar as bases genéticas do câncer. 
5. Compreender a angiogênese e relacioná-la com 
o câncer. 
Referências 
Thompson & Thompson – Genética Médica, 8ª ed 
capítulos 4 e 15 
Robbins & Cotran – Patologia – Bases Patológicas das 
Doenças – 8ª ed, capítulo 7 
Biologia Molecular da Célula- Alberts, 5ª ed, cap 20 
Biologia Celular e Molecular Lodish, 5ª ed, capitulo 23 
A ORIGEM E A FREQUÊNCIA DE DIFERENTES 
TIPOS DE MUTAÇÕES 
A diversidade genética pode manifestar-se como 
diferenças na organização do genoma, como 
alterações de nucleotídeos na sequência do 
genoma, como variações no número de cópias de 
grandes segmentos de DNA genômico, como 
alterações na estrutura ou na quantidade de 
proteínas encontradas em vários tecidos, ou como 
qualquer um destes no contexto de doenças 
clínicas. 
As mutações são por vezes classificadas pelo 
tamanho da sequência de DNA alterada e, em 
outros momentos, pelo efeito funcional da mutação 
na expressão gênica. 
• Mutações que deixam cromossomos intactos, mas 
que alteram o número de cromossomos de uma 
célula (mutações cromossômicas). 
 • Mutações que mudam apenas uma parte do 
cromossomo e podem envolver uma alteração no 
número de cópias de um segmento 
subcromossômico ou um rearranjo estrutural que 
envolve partes de um ou mais cromossomos 
(mutações regionais ou subcromossômicas). 
• Alterações na sequência de DNA que envolvem a 
substituição, deleção ou inserção de DNA, 
variando de um nucleotídeo único até um limite 
definido de modo arbitrário de aproximadamente 
100 kb (mutações gênicas ou de DNA). 
 
• Diferentes tipos de mutações surgem no 
contexto de processos fundamentais da divisão 
celular, tais como replicação, reparo e 
recombinação de DNA, e a segregação 
cromossômica na mitose ou meiose. A frequência 
de mutações por locus por divisão celular é uma 
medida básica de quão propensos a erros estes 
processos estão, o que é de fundamental 
importância para a biologia e evolução do genoma. 
Na prática da genética, estamos preocupados 
principalmente com a variação genômica herdada; 
no entanto, toda essa variação teria de se originar 
como uma alteração nova (de novo) nas células 
germinativas. Nesse ponto, tal variante seria 
bastante rara na população (ocorrendo apenas uma 
vez), e sua frequência final na população ao longo 
do tempo dependeria do acaso e dos princípios de 
herança e de genética de populações. 
Embora a mutação original tenha ocorrido apenas 
no DNA das células da linhagem germinativa, 
qualquer pessoa que herdasse esta mutação a 
carregaria como uma mutação constitucional em 
todas as células do corpo. 
Ao contrário, as mutações somáticas ocorrem em 
todo o corpo, mas não podem ser transmitidas à 
geração seguinte. 
Em tecidos altamente proliferativos, tais como os 
epiteliais intestinais ou células hematopoiéticas, tal 
heterogeneidade genômica é particularmente 
suscetível de estar evidente. No entanto, a maioria 
de tais mutações não é tipicamente detectada, 
porque em ensaios clínicos, o DNA é geralmente 
sequenciado a partir de coleções de muitos milhões 
de células; em tais coleções, a base mais prevalente 
em qualquer posição no genoma será a única 
presente no momento da análise, e mutações 
somáticas raras serão amplamente invisíveis e 
indeterminadas. 
A principal exceção à expectativa de que mutações 
somáticas sejam subdetectadas em qualquer 
amostra de DNA multicelular está no câncer. A 
base mutacional para as origens do câncer e a 
natureza clonal da evolução tumoral direcionam 
certas alterações somáticas a estar presentes 
essencialmente em todas as células de um tumor. 
De fato, de 1.000 a 10.000 mutações somáticas (e 
algumas vezes muito mais) são encontradas nos 
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genomas da maioria dos cânceres de adultos, com 
frequências e padrões mutacionais específicos para 
diferentes tipos de câncer. 
MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS 
Mutações que produzem alteração no número de 
cromossomos devido a erros de segregação 
cromossômica estão entre as mutações mais 
observadas em humanos, com uma taxa de uma 
mutação por 25 a 50 divisões celulares meióticas. 
MUTAÇÕES REGIONAIS 
As mutações que afetam a estrutura ou a 
organização regional dos cromossomos podem 
surgir por vários caminhos diferentes. As 
duplicações, deleções e inversões de um segmento 
de um único cromossomo são predominantemente 
o resultado da recombinação homóloga entre 
segmentos de DNA com alta homologia de 
sequência situados em mais de um local em uma 
região do cromossomo. No entanto, nem todas as 
mutações estruturais são resultado de 
recombinação homóloga. Algumas, como 
translocações cromossômicas e algumas inversões, 
podem ocorrer em locais de quebras espontâneas 
do DNA de dupla-fita. Uma vez que a quebra 
ocorra em dois locais no genoma, as duas 
extremidades quebradas podem ser unidas em 
conjunto, mesmo sem qualquer homologia óbvia 
na sequência entre as duas extremidades (um 
processo denominado reparo por união de 
extremidades não homólogas). 
MUTAÇÕES GÊNICAS 
A mutações gênicas ou de DNA, incluindo a 
substituição de um par de bases, inserções e 
deleções, podem originar-se por qualquer um de 
dois mecanismos básicos: erros introduzidos 
durante a replicação do DNA ou mutações 
decorrentes de uma falha no reparo correto do 
DNA após lesão. Muitas dessas mutações são 
espontâneas e surgem durante os processos 
normais (mas imperfeitos) de replicação e reparo 
do DNA, enquanto outras são induzidas por 
agentes físicos ou químicos, chamados de 
mutagênicos. 
ERROS DE REPLICAÇÃO DO DNA 
O processo de replicação do DNA é altamente 
preciso; a maioria dos erros de replicação (i.e., a 
inserção de uma base diferente da base 
complementar que restauraria o par de bases nessa 
posição da dupla-hélice) é rapidamente removida 
do DNA e corrigida por uma série de enzimas de 
reparo de DNA que primeiramente reconhecem 
qual fita na dupla-hélice recém-sintetizada contém 
a base incorreta e, em seguida, substituem-na com 
a base complementar adequada, um processo 
denominado revisão do DNA (proofreading). A 
replicação do DNA precisa ser um processo 
notavelmente exato; caso contrário, o ônus da 
mutação nos organismos e nas espécies seria 
intolerável. A enzima DNA polimerase duplica 
fielmente as duas fitas da dupla- hélice com base 
em regras rigorosas de pareamento de bases (A 
pareia com T , C pareia com G), mas introduz um 
erro a cada 10 milhões de pb. Uma revisão 
adicional, em seguida, corrige mais de 99,9% 
desses erros de replicação do DNA. Assim, a taxa 
de mutação total por base, como resultado de erros 
de replicação, é consideravelmente menor que 1 × 
10-10 por divisão celular — menor que uma 
mutação por genoma por divisão celular. 
REPARO DA LESÃO DO DNA 
Em adição aos erros de replicação, estima-se que 
entre 10.000 e um milhão de nucleotídeos sejam 
danificados por célula humana por dia devido a 
processos químicos espontâneos, tais como a 
depurinação, a desmetilação ou a desaminação; por 
reação com mutagênicos químicos (naturais ou 
não) no ambiente; e por exposição à radiação 
ultravioleta ou ionizante. Algumas dessas lesões, 
mas nem todas, são reparadas. Mesmo que a lesão 
seja reconhecida e destruída, a maquinaria de 
reparo pode criar mutações através da introdução 
de bases incorretas. Assim, em contraste com as 
alteraçõesdo DNA relacionadas à replicação, as 
quais são geralmente corrigidas por meio de 
mecanismos de revisão, as alterações de 
nucleotídeos introduzidos por lesão e reparo do 
DNA muitas vezes resultam em mutações 
permanentes. Uma mutação espontânea 
particularmente comum é a substituição de T por C 
(ou A por G na outra fita). 
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DIFERENÇAS SEXUAIS E EFEITOS DA IDADE NAS 
TAXAS DE MUTAÇÃO 
 Como o DNA no esperma é submetido a muito 
mais ciclos de replicação do que o DNA nos 
óvulos, há maior oportunidade de ocorrerem erros; 
pode-se prever, portanto, que muitas mutações 
sejam mais frequentemente de origem paterna que 
materna. Quando estas foram exploradas, as novas 
mutações responsáveis por determinadas 
condições são geralmente mutações de sentido 
trocado (missense) que surgem quase sempre na 
linhagem paterna. Além disso, quanto mais velho o 
homem for, mais ciclos de replicação terão 
precedido as divisões meióticas, e, portanto, seria 
esperado que a frequência de novas mutações 
paternas aumentasse com a idade do pai. 
TIPOS DE MUTAÇÕES E SUAS CONSEQUÊNCIAS 
➔ Substituições Nucleotídicas 
Mutações de Sentido Trocado 
Uma única substituição de nucleotídeo (ou 
mutação pontual) em uma sequência gênica pode 
alterar o código em uma trinca de bases e causar a 
substituição não sinônima de um aminoácido por 
outro no produto gênico. 
Tais mutações são denominadas mutações de 
sentido trocado (missense) porque alteram o 
“sentido” da codificação do gene ao especificar um 
aminoácido diferente. Embora nem todas as 
mutações de sentido trocado conduzam a uma 
alteração observável na função proteica, a proteína 
resultante pode não funcionar adequadamente, 
pode tornar-se instável e degradar-se rapidamente, 
ou pode falhar em localizar a sua posição 
intracelular correta. Em muitos distúrbios, tais 
como a β-talassemia, a maioria das mutações 
detectadas em diferentes pacientes compreende 
mutações de sentido trocado. 
Mutações sem sentido 
As mutações pontuais em uma sequência de DNA 
que causam a substituição de um códon normal 
para um aminoácido por um dos três códons de 
término (ou “parada”) são chamadas de mutações 
sem sentido (nonsense). Como a tradução do RNA 
mensageiro (RNAm) cessa quando o códon de 
término é atingido, uma mutação que converte um 
éxon codificante em um códon de término promove 
a parada da tradução no meio da sequência 
codificante do RNAm. As consequências das 
mutações de término prematuras são duplas. Em 
primeiro lugar, o RNAm transportando uma 
mutação prematura é frequentemente alvo de 
rápida degradação (através de um processo celular 
conhecido como decaimento do RNAm mediado 
por mutações sem sentido), e a tradução não é 
possível. Em segundo, mesmo que o RNAm seja 
suficientemente estável para ser traduzido, a 
proteína truncada é tão instável que é rapidamente 
degradada dentro da célula. 
Mutações que Afetam a Transcrição, o 
Processamento e a Tradução do RNA 
O mecanismo normal pelo qual os transcritos 
iniciais de RNA são feitos e depois convertidos em 
RNAms maduros (ou versões finais de RNAs não 
codificantes) requer uma série de modificações, 
incluindo a ligação de fatores de transcrição, o 
capeamento 5′, a poliadenilação e o splicing. 
Todos esses passos de maturação do RNA 
dependem de sequências específicas dentro do 
RNA. 
 
➔ Deleções, Inserções e Rearranjos 
As mutações também podem ser causadas por 
inserção, deleção ou rearranjo nas sequências de 
DNA. Algumas deleções e inserções envolvem 
apenas alguns nucleotídeos e são, em geral, mais 
facilmente detectadas pelo sequenciamento direto 
dessa parte do genoma. Em outros casos, um 
segmento substancial de um gene ou um gene 
inteiro é deletado, duplicado, invertido, ou 
translocado para criar uma nova organização de 
sequências gênicas. 
Algumas deleções afetam apenas um pequeno 
número de pares de bases. Quando tal mutação 
ocorre em uma sequência codificante e o número 
de bases envolvidas não é um múltiplo de três (i.e., 
não é um número completo de códons), o quadro 
de leitura será alterado começando no ponto de 
inserção ou deleção. O resultado das mutações é 
chamado de mutações de mudança de matriz de 
leitura (frameshift). A partir do ponto de inserção 
ou de deleção, uma sequência diferente de códons 
é, portanto, gerada, codificando aminoácidos 
incorretos seguidos por um códon de término na 
matriz alterada, o que levará a um produto proteico 
funcionalmente alterado. Em contraste, se o 
número de pares bases inserido ou deletado for um 
múltiplo de três, não ocorrerão mudanças na matriz 
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de leitura e haverá uma simples inserção ou deleção 
de aminoácidos correspondentes no produto gênico 
normalmente traduzido. 
Mutações Dinâmicas 
As mutações em alguns distúrbios envolvem a 
amplificação de uma sequência de repetição de 
nucleotídeos simples. Por exemplo, repetições 
simples, tais como (CCG)n, (CAG)n ou (CCTG)n 
localizadas na porção codificante de um éxon, em 
uma região não traduzida de um éxon, ou mesmo 
em um íntron, podem expandir-se durante a 
gametogênese, o que é denominado mutação 
dinâmica, interferindo com a expressão gênica 
normal ou com a função proteica. Uma repetição 
expandida na região codificante irá gerar um 
produto proteico anormal, enquanto a expansão da 
repetição em regiões não traduzidas ou íntrons de 
um gene pode interferir com a transcrição, o 
processamento de RNA ou a tradução. 
 
MUTAGÊNESE 
 Mutagênese é um evento marcado pela produção 
de mutações no material genético, ou seja, está 
relacionado com a produção de alterações na 
sequência de DNA e por ter relação com a 
Carcinogênese, que é a geração de um câncer. Essa 
relação se deve ao fato de que o desenvolvimento 
de um câncer pode depender da existência das 
mutações. 
 As mutações podem ser vantajosas como nos 
casos em que geram variabilidade genética, mas 
também podem levar distúrbios genéticos e a 
cânceres = processos que envolvem o 
desenvolvimento de neoplasias (acúmulo anormal 
de células que ocorrem por desequilíbrios entre 
proliferação celular e o desgaste celular). 
 O desenvolvimento do câncer (oncogênese) 
resulta de mutações em um ou mais genes 
reguladores do crescimento celular e da morte 
celular. Também chamada de carcinogênese, a 
geração de um câncer está diretamente relacionada 
com a mutagênese, que é a produção de alterações 
na sequência de DNA. 
 Mutações nas células germinativas: embora a 
mutação original tenha ocorrido apenas no DNA 
das células da linhagem germinativa, qualquer 
pessoa que herdasse esta mutação a carregaria 
como uma mutação constitucional em todas as 
células do corpo. 
 As mutações somáticas, ao contrário, ocorrem 
em todo o corpo, mas não podem ser transmitidas 
à geração seguinte. Contudo, mutações nessas 
células podem contribuir para o desenvolvimento 
do câncer. 
 A iniciação do tumor ocorre por alterações 
genéticas que incluem: 
→ Mutações ativadoras ou de ganho de função, 
incluindo amplificação gênica, mutações de ponto 
e promotoras que mudam um alelo de um proto-
oncogene para um oncogene; 
→ Mutações ectópicas e heterogêneas de proto-
oncogenes; 
→ Translocações cromossômicas que causam a má 
expressão de genes ou criam genes quiméricos que 
codificam proteínas com novas propriedades 
funcionais; 
→ Perda de função de ambos os alelos ou mutação 
negativa dominante de um alelo do TSG. 
 Uma vez iniciado, o câncer progride pelo 
número de danos genéticos adicionais, por meio de 
mutações ou silenciamentoepigenético, de genes 
de manutenção que codificam a maquinaria que 
repara os danos ao DNA e mantém a normalidade 
citogenética. Outra consequência do dano genético 
é a expressão alterada de genes que promovem a 
vascularização e disseminação do tumor através de 
invasão local ou metástases distantes. 
 Princípios relacionados com a oncogênese: 
→ O cerne da carcinogênese é o dano genético não 
letal, ou mutação, que pode ser causada por agentes 
adquiridos ou hereditários; 
→ Um tumor é formado pela expansão clonal de 
uma única célula precursora que sofre lesão 
genética e a maioria dos tumores malignos são 
monoclonais. 
→ Os principais alvos do dano genético são os 
genes reguladores de quatro classes: 
a. Genes proto-oncogenes promotores do 
crescimento- com alelos dominantes (basta um 
estar lesionado para a oncogênese ocorrer). 
b. Genes supressores do tumor que inibem o 
crescimento- seus 2 alelos devem estar lesionados 
ou deve haver haploinsuficiência para que ocorra a 
transformação. 
c. Genes que regulam a apoptose 
d. Genes de reparo de DNA. - Afetam a 
proliferação ou a sobrevivência da célula através da 
influência em reparar danos não letais em outros 
genes como os próprios reguladores. 
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e. microRNA- descoberta recente; age como os 
oncogenes ou como os supressores de tumor. 
CARCINOGÊNESE 
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas 
tanto a nível fenotípico quanto a nível genético, 
sendo resultado do acumulo de múltiplas mutações, 
sendo essas herdadas ou somáticas. É também 
lento, gradual e complexo, onde funções celulares 
são alteradas acarretando no surgimento de um 
tumor. 
Apesar de a maioria dos tumores malignos ser de 
origem monoclonal, quando eles se tornam 
clinicamente evidentes suas células constituintes 
são extremamente heterogêneas. Isso porque 
durante a progressão, as células tumorais estão 
sujeitas a pressões de seleção imune e não imune. 
AGENTES CARCINOGÊNICOS E SUAS 
INTERAÇÕES CELULARES 
→Etapas Envolvidas na Carcinogênese Química 
 
 
➢ A iniciação resulta da exposição das 
células a uma dose suficiente de agentes 
carcinogênicos (iniciadores); uma célula iniciada 
está alterada, tornando-a potencialmente capaz de 
dar origem a um tumor. A iniciação isoladamente, 
contudo, não é suficiente para a formação do 
tumor; 
➢ A iniciação provoca dano permanente ao 
DNA (mutações). Ela é, portanto, rápida e 
irreversível, possuindo “memória”. 
➢ Os promotores podem induzir os tumores 
nas células iniciadas, mas eles não são 
tumorigênicos por si mesmos. Além disso, não há 
formação de tumores quando o agente promotor é 
aplicado antes, ao invés de depois, do agente 
iniciador. Isso indica que, em contraste com os 
efeitos dos iniciadores, as alterações celulares que 
resultam da aplicação dos promotores não afetam o 
DNA diretamente e são reversíveis. 
 
As substâncias químicas que podem causar a 
iniciação da carcinogênese podem ser classificadas 
em duas categorias: de ação direta e de ação 
indireta. 
→Agentes de ação direta: Os agentes de ação 
direta não requerem a conversão metabólica para se 
tornarem carcinogênicos. A maioria deles são 
carcinógenos fracos, mas importantes, porque 
alguns são drogas quimioterápicas para o câncer (p. 
ex., agentes alquilantes) que curaram, controlaram 
ou adiaram a recorrência com sucesso em certos 
tipos de câncer (p. ex., leucemia, linfomas e 
carcinoma de ovário), somente para evocar, mais 
adiante, uma segunda forma de câncer, geralmente 
a leucemia mieloide aguda. 
São poucos representantes, são principalmente 
eletrofilos reativos (compostos que procuram e 
reagem com centros de carga negativa em outros 
compostos). Esses compostos podem modificar as 
bases do DNA ao reagir quimicamente com os 
átomos de nitrogênio e oxigênio distorcendo o 
padrão normal de pareamento entre as bases. Caso 
não haja reparação eles permitem a incorporação 
de um nucleotídeo incorreto durante a replicação. 
Ex: etilmetano sulfonato (EMS), dimetil sulfato 
(DMS) e as mostardas nitrogenadas. Eles não 
requerem conversão metabólica para se tornarem 
carcinógenos. 
→Agentes de ação indireta: A designação de 
agentes de ação indireta refere-se às substâncias 
químicas que requerem a conversão metabólica 
para um carcinógeno em sua forma final antes que 
eles se tornem ativos. Um dos mais potentes 
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carcinógenos químicos indiretos – os 
hidrocarbonetos policíclicos – estão presentes em 
combustíveis fósseis. Outros, por exemplo, o 
benzopireno e outros carcinógenos, são formados 
na combustão de altas temperaturas do tabaco no 
fumo do cigarro. Esses produtos estão envolvidos 
na etiologia do câncer de pulmão em fumantes de 
cigarro. 
São compostos não-reativos, insolúveis em água e 
atuam como potentes indutores de câncer apenas 
após a introdução de centros eletrofilicos. As 
enzimas do citocromo p-450 (a susceptibilidade 
aos carcinógenos é regulada em parte por 
polimorfismos nos genes que codificam essas 
enzimas, assim pode-se avaliar o risco de câncer 
em um indivíduo através da análise genética de tal 
polimorfismo enzimático) localizadas no reticulo 
endoplasmático das células hepáticas normalmente 
funcionam adicionando centros eletrofilicos aos 
compostos químicos externos não-polares (ex: 
certos inseticidas e drogas terpaeuticas, 
hidrocarbonetos policíclicos presentes nos 
combustíveis fósseis) a fim de solubiliza-los para 
serem excretados. Porém, estas enzimas podem 
tornar compostos químicos inócuos em 
carcinógenos. Requerem a conversão metabólica 
para um carcinógeno em sua forma final antes que 
se tornem ativos. 
 
*A potência carcinogênica de uma substância 
química é determinada não somente pela atividade 
inerente de seu derivado eletrofílico, mas também 
pelo equilíbrio entre ativação metabólica e reações 
de inativação. 
Existem também agentes que não provocam 
mutação, mas estimulam a divisão de células 
mutadas, conhecidos como promotores. Para que a 
alteração seja hereditária, o molde de DNA 
danificado deve ser replicado. Assim, para que a 
iniciação ocorra, as células alteradas pelo 
carcinógeno devem sofrer pelo menos um ciclo de 
proliferação de forma que as alterações no DNA se 
tornem fixas. 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO 
A energia de radiação, quer seja na forma de raios 
UV da luz solar ou sob a forma de ionização 
eletromagnética e radiação particulada, é um 
carcinógeno bem estabelecido. A luz UV está 
claramente envolvida na etiologia dos cânceres de 
pele, e a exposição à radiação ionizante devido à 
exposição médica ou ocupacional, acidentes de 
usinas nucleares e detonações de bombas atômicas 
produziu uma diversidade de cânceres. 
➔ Raios UV 
Os canceres de pele não melanoma estão 
associados à exposição cumulativa à radiação UV, 
enquanto os melanomas estão associados à intensa 
exposição intermitente. A porção de UV do 
espectro solar pode ser dividida em três grandes 
gamas de comprimento: UVA(320-400nm), 
UVB(280320nm) e UVC(200 a 280nm). Dentre 
eles o UVB é responsável pela indução do câncer 
de pele. O UVC é um potente mutagênico, mas não 
é considerado um significativo por ser filtrado pela 
camada de ozônio. A luz UVB é carcinogênica por 
induzir a formação de dímeros de pirimidina no 
DNA. Que é reparado pelo reparo de excisão de 
nucleotídeos. Com a exposição solar excessiva, a 
capacidade dessa via de reparo é superada e os 
mecanismos de reparo do DNA não moldado 
propensos a erros se tornam operantes. Isso, 
provoca a sobrevivência da célulaa custa de 
mutações genômicas que podem levar ao câncer 
em alguns casos. Nesse sentido, indivíduos com 
xeroderma pigmentoso tem maior tendência ao 
câncer de pele, melanomas ou carcinomas de 
células escamosas. Tendo em vista que, estes 
indivíduos não possuem um mecanismo de reparo 
eficiente. 
➔ Radiação Ionizante 
As radiações eletromagnéticas (raios X e raios γ) e 
particuladas (partículas α e β, prótons e nêutrons) 
são todas carcinogênicas. Em humanos há uma 
vulnerabilidade hierárquica de diferentes tecidos a 
cânceres induzidos por radiação. Os mais 
frequentes são as leucemias mieloides aguda e 
crônica. O câncer da tiroide segue de perto, mas 
somente nos jovens. Na categoria intermediária 
estão as neoplasias malignas de mama, pulmões e 
glândulas salivares. 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
➔ Vírus oncogênicos de RNA 
Vírus da leucemia de Células T humanas tipo1: 
o HTLV-1 esta firmemente envolvido na etiologia 
do câncer em humanos. Ele provoca uma forma de 
linfoma/leucemia de células T que é endêmica em 
certas partes do Japão e na bacia caribenha. Similar 
à SIDA, o HTLV-1 possui um tropismo para as 
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células TCD4+, logo elas são o alvo principal da 
transformação neoplásica. A infecção requer a 
transmissão de células T infectadas através do ato 
sexual, de produtos do sangue ou da amamentação 
materna. A leucemia se desenvolve em 3 a 5% dos 
indivíduos infectados possuindo um período de 
latência de cerca de 40 a 60 anos. Porem os 
mecanismos de leucogenese pelo HTLV-1 não são 
esclarecidos. o HTLV-1 em contraste com diversos 
retrovírus não contem um oncogene e não foi 
descoberta uma integração consistente próxima a 
um proto-oncogene. Porem, nas células 
leucêmicas, a integração viral mostra um padrão 
clonal. O HTLV-1 em contraste a outros retrovírus 
possuem uma região referida como tax. O produto 
do gene tax são essenciais para a replicação viral, 
pois ele estimula a transcrição do RNAm viral 
através da ação na repetição terminal longa 5’. A 
proteína tax também pode ativar transcrição de 
genes na célula hospedeira (envolvidos na 
proliferação e diferenciação das células T), dentre 
eles: FOS (gene imediato precoce), genes que 
codificam a interleucina-2 (il-2) e seu receptor, e o 
gene para o fator de crescimento mieloide, o fator 
estimulante de colônia de granulócitos-
macrófagos. Além disso a proteína tax desregula o 
ciclo celular (inativa o inibidor p16/INK4a e 
melhora ativação da ciclina D), ela também ativa o 
NF-kapabeta, um fator de transcrição que regulam 
muitos genes incluindo os antiapoptóticos. Ela 
também contribui para transformação maligna por 
meio da instabilidade genômica (ele interfere nas 
funções de reparo de DNA e inibe os pontos de 
checagem do ciclo celular mediados por ATM que 
são ativados por dano ao DNA). As etapas para 
formação da leucemia/linfoma de células T no 
adulto: a infecção por HTLV-1 provoca expansão 
da população de células policlonais não malignas 
através de efeitos estimulatórios da Tax na 
proliferação celular. As células T em proliferação 
possuem risco aumentado de mutação e 
instabilidade genômica induzida por tax. A 
instabilidade permite acumulo de mutações e 
anomalias cromossômicas e eventualmente surge 
uma população neoplásica monoclonal de células 
T. as células malignas replicam, 
independentemente da IL-2, e contem anomalias 
moleculares e cromossômicas. 
➔ Vírus oncogênicos de DNA 
 PAPILOMA VIRUS HUMANO (HPV): os 
tipos de alto risco expressam proteínas oncogênicas 
que inativam os supressores de tumor, ativam 
ciclinas, inibem a apoptose e combatem a 
senescência celular. Pelo menos 70 tipos 
geneticamente distintos foram identificados 
(alguns que provocam papiloma escamoso benigno 
e outros de alto risco, envolvidos na gênese de 
diversos canceres, principalmente do carcinoma de 
células escamosas do colo do útero e da região 
anogenital). Além disso, 20% dos canceres de 
orofaringe estão associados ao HPV. Nas verrugas 
genitais (benignas) o genoma do HPV é mantido 
em sua forma epissomal, já em casos de canceres o 
genoma é integrado ao genoma do hospedeiro. O 
sitio de integração viral em cromossomo 
hospedeiro é aleatório (assim como no HTLV1), 
mas o padrão de integração é clonal. Não há 
associação consistente a um proto-oncogene do 
hospedeiro. Em vez disso, à integração interrompe 
o DNA viral dentro da fase de leitura aberta E1/E2, 
levando à perda do repressor viral E2 e à 
superexpressão das oncoproteinas E6 e E7. Os 
genes virais E6 e E7 interagem com uma variedade 
de proteínas reguladoras do crescimento 
codificadas por proto-oncogenes e por genes 
supressores de tumor. A proteína E7 promove a 
progressão através do ciclo celular por deslocar os 
fatores de transcrição E2F ao se ligar à proteína 
RB. Nos tipos de HPV de alto risco a proteína E7 
tem maior afinidade pela proteína RB. Ela também 
inativa as CDKI p21 e p27 e, nos grupos de alto 
risco, ativam as ciclinas E e A. A proteína E6 se 
liga e medeia a degradação da p53 e da BAX 
(membro pró-apoptótico da família BLC2), ativa a 
telomerase. 
VIRUS EPSTEIN-BARR (EBV): é um membro 
da família herpes. Ele infecta os linfócitos B e 
possivelmente as células epiteliais da orofaringe. 
Ele usa o receptor do complemento CD21 para se 
ligar e infectar as células B. A infecção dessas 
células é latente (não morrem e não há replicação 
viral). As células infectadas latentemente são 
imortalizadas e adquirem a habilidade de se 
propagar indefinidamente in vitro. As bases 
moleculares para proliferação das células B 
induzidas por EVB consiste na usurpação de 
diversas vias normais de sinalização. O gene LMP-
1 do EBV (uma proteína de membrana latente) age 
como um oncogene. Ela se comporta como um 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
receptor de CD40 constitutivamente ativo, um 
receptor-chave dos dois sinais de células T 
auxiliares que estimula o crescimento das células 
B. Ela ativa as vias de sinalização (NF-kappabeta e 
JAK/SAT) e promove a sobrevivência das células 
B e sua proliferação, tudo ocorrendo de forma 
autônoma (sem sinais externos). Ao mesmo tempo 
a LMP-1 evita a apoptose por ativação do BCL2. O 
gene EBNA-2 codifica uma proteína nuclear que 
mimetiza um receptor Notch constitutivamente 
ativo. A EBNA-2 provoca a transativação de 
diversos genes hospedeiros, incluindo a ciclina D e 
a família src de proto-oncogenes. O genoma do 
EBV contem uma citocina viral vIL-10, que foi 
sequestrada do hospedeiro. Ela pode evitar que 
macrófagos e monócitos ativem as células T e é 
requerida para a transformação dependente de EBV 
das células B. indivíduos imunologicamente 
normais a proliferação de células B policlonais 
induzida por EBV é rapidamente controlada e o 
indivíduo pode permanecer assintomático ou 
desenvolver um episodio auto limitado de 
mononucleose infecciosa. Logo, a evasão do 
sistema imune é um passo-chave na oncogenese 
relacionada ao EBV. 
Linfoma de Burkitt: é um neoplasma de linfócitos 
B que é o tumor da infância mais comum na África 
central e na nova guine. Nesse caso, o EBV não é 
diretamente oncogênico, mas ao agir como um 
mitógeno policlonal das células B, ele dita estagio 
para a aquisição da translocação t e de outras 
mutações, que, em ultima analise liberam as células 
da regulação normal do crescimento. Em 
indivíduos normais, a infecção por EBV é 
rapidamente controlada por respostas imunes 
efetivas dirigidas contra antígenos virais expressos 
nas membranas celulares. Assim, a vasta maioria 
de indivíduos infectados permaneceassintomáticas 
ou desenvolve mononucleose infecciosa 
autolimitada. Em regiões da africa onde o linfoma 
de Burkitt é endêmico, cofatores pouco 
compreendidos (malária crônica por exemplo) 
podem favorecer a aquisição de eventos genéticos 
(translocação por exemplo) que levam à 
transformação. Em pacientes imunossuprimidos 
esses linfomas de células B são policlonais desde o 
inicio, mas podem desenvolver-se em neoplasmas 
monoclonais. Em contraste com o linfoma de 
Burkitt eles expressam uniformemente LMP-1 e 
EBNA2, que são reconhecidos pelas células T 
citotóxicas. Essas proliferações potencialmente 
letais podem ser subjugadas se o estado 
imunológico do hospedeiro melhora (retirada das 
drogas imunossupressoras em transplantados). O 
Carcinoma nasofaríngeo (comum no sul da china, 
ártico e parte da africa) possui relação ao EBV. 
100% dos casos encontrados possuem DNA do 
EBV. A integração nas células do hospedeiro é 
clonal. Os anticorpos contra os antigenos do 
capsídeo viral estão grandemente elevados, e em 
áreas virais os pacientes desenvolvem anticorpos 
IgA antes do aparecimento dos tumores. Nesse 
caso a LMP-1 também é expressa nas células 
epiteliais. Nessas células, assim como nas B, a 
LMP-1 ativa a via da NF-kappaB. Além disso, a 
LMP-1 induz a expressão de fatore pró-
angiogenicos tais como VEGF, FGF-2, MMP9 e 
COX2, que podem contribuir para a oncogênese. 
VIRUS DAS HEPATITES B E C: em casos de 
infecções crônicas não solucionada como na 
hepatite viral ou na gastrite crônica por H. pylori, a 
resposta imune pode se tornar inadequada, 
promovendo tumorigenese. O genoma do HBV 
possui um gene conhecido como HBx que pode 
ativar direta ou indiretamente uma diversidade de 
fatores de transcrição e diversas vias sinais de 
transdução. Além disso, a integração viral pode 
provocar rearranjos secundários dos cromossomos, 
incluindo múltiplas deleções que podem abrigar 
genes supressores de tumor desconhecidos. Apesar 
de não ser um vírus DNA, o HCV também está 
fortemente ligado à patogenia do câncer de fígado. 
Os mecanismos moleculares usados pelo HCV são 
menos bem definidos do que aqueles do HBV. 
Além da injuria celular crônica ao fígado e da 
regeneração compensatória, os componentes do 
genoma do HCV, tais como a proteína central do 
HCV, podem ter um efeito direto na tumorigenese, 
possivelmente pela ativação de uma variedade de 
vias de transdução de sinal promotoras de 
crescimento. 
HELICOBACTER PYLORI: é a primeira 
bactéria a ser classificada como carcinogênica. 
Está envolvida na gênese tanto dos 
adenocarcinomas gástricos quanto dos linfomas 
gástricos. O cenário para desenvolvimento do 
adenocarcinoma gástrico envolve a proliferação 
aumentada de células epiteliais e um histórico de 
inflamação crônica. O ambiente inflamatório 
(assim como na hepatite viral) possui muitos 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
agentes genotoxicos como espécies reativas de 
oxigênio por exemplo. Há um desenvolvimento 
inicial da gastrite crônica, seguida por atrofia 
gástrica, metaplasia intestinal das células do 
revestimento, displasia e câncer. Leva décadas para 
completar a sequencia e só ocorre em 3% dos 
pacientes infectados. O genoma da H. pylori 
contem genes diretamente implicados na 
oncogênese. foi demonstrado que cepas associadas 
ao adenocarcinoma gástrico contem uma “ilha de 
patogeinicidade” que abriga o o gene associado à 
citotoxina A (CagA). Ela penetra nas células 
epiteliais gástricas, onde realiza iniciação de uma 
cascata de sinalização que mimetiza a estimulação 
desregulada de fatores de crescimento. Além disso 
o H. pylori está associado a um risco aumentado 
para desenvolvimento de linfomas gástricos. Eles 
possuem origem nas células B, e como os tumores 
lembram algumas das características das placas de 
Peyer normais, frequentemente eles são chamados 
de linfomas da mucosa associada ao tecido 
linfoide, ou MALTomas. A patogenia molecular 
deles ainda não é completamente compreendida 
(mas parece envolver polimorfismos nos 
promotores de citocinas inflamatórias, como a IL-
1 e o fator de necrose tumoral (TNF). 
 
NEOPLASIA 
Câncer é o nome usado para descrever as formas 
mais agressivas de neoplasia, um processo 
patológico caracterizado por uma proliferação 
celular descontrolada que leva ao surgimento de 
uma massa ou tumor (neoplasma). 
Existem 3 classes principais de câncer: 
➢ Sarcomas, casos em que o tumor é 
originado no tecido mesenquimal, tal como 
osso, músculo ou tecido conjuntivo, ou no 
tecido do sistema nervoso. 
➢ Carcinomas, casos em que o tumor se 
origina no tecido epitelial, tal como as 
células de revestimento do intestino, 
brônquios, ou ductos mamários. 
➢ Neoplasmas malignos hematopoiéticos e 
linfoides, tais com leucemia e linfoma, que 
se disseminam por toda a medula óssea, 
sistema linfático e sangue periférico. 
 
Dentro de cada um dos principais grupos, os 
tumores são classificados pelo local, tipo tecidual, 
aspecto histológico, grau de malignidade, 
aneuploidia cromossômica e, cada vez mais, por 
quais mutações gênicas e anormalidades na 
expressão gênica são encontradas no tumor. 
 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
MUTAÇÕES GÊNICAS “CONDUTORAS” E 
“PASSAGEIRAS” 
O número de mutações presentes em um tumor 
pode variar desde somente algumas até muitas 
dezenas de milhares. 
A maioria das mutações encontradas pelo 
sequenciamento do tecido tumoral parece ser 
aleatória, não é recorrente em tipos específicos de 
câncer, e, provavelmente, ocorreu à medida que o 
câncer se desenvolveu, e não provocando 
diretamente o desenvolvimento ou a progressão da 
neoplasia. 
Tais mutações são denominadas de mutações 
“passageiras”. 
Todavia, um subconjunto de algumas centenas de 
genes tem sido repetidamente considerado como 
sofrendo mutações em alta frequência em muitas 
amostras do mesmo tipo de câncer ou mesmo em 
múltiplos tipos diferentes de câncer, com mutações 
em uma frequência tão alta que seria difícil que 
fossem mutações passageiras. Assim, presume-se 
que esses genes estejam envolvidos no 
desenvolvimento ou na progressão do câncer em si 
e, portanto, são considerados como genes 
“condutores”, ou seja, eles abrigam mutações 
(assim chamadas mutações gênicas condutoras) 
que provavelmente provocam o desenvolvimento 
ou a progressão de um câncer. 
Embora muitos genes condutores sejam específicos 
para determinados tipos de tumor, alguns, como o 
gene TP53 que codifica a proteína p53, são 
encontrados na vasta maioria de cânceres de muitos 
tipos diferentes. 
 
ESPECTRO DAS MUTAÇÕES GÊNICAS 
CONDUTORAS 
Muitas diferentes alterações do genoma podem agir 
como mutações gênicas condutoras. Em alguns 
casos, uma mudança em um único nucleotídeo ou 
uma inserção ou deleção pequena pode ser uma 
mutação condutora. 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
Alguns agentes ambientais, como carcinógenos da 
fumaça do cigarro ou radiação por raios UV ou 
raios X, irão aumentar a taxa de mutação ao longo 
do genoma. Caso ocorram mutações em genes 
condutores críticos em uma determinada célula, 
então o processo de oncogênese pode ser iniciado. 
Mutações cromossômicas e subcromossômicas 
também podem servir como mutações condutoras. 
Translocações particulares algumas vezes são 
altamente específicas para determinados tipos de 
câncer e envolvem genes específicos (p. ex., a 
translocação BCR-ABL na leucemia mieloide 
crônica; por outro lado, outras neoplasias podem 
mostrar rearranjos complexos nos quais os 
cromossomos se quebram em numerosos 
fragmentos e se reúnem, formando combinações 
novase complexas (um processo conhecido como 
“estilhaçamento cromossômico”). 
Já as grandes alterações genômicas envolvendo 
muitas quilobases de DNA podem formar a base 
para a perda da função ou aumento da função de 
um ou mais genes condutores. Essas grandes 
alterações incluem deleções de um segmento de um 
cromossomo ou multiplicação de um segmento 
cromossômico para produzir regiões com muitas 
cópias do mesmo gene (amplificação gênica). 
AS FUNÇÕES CELULARES DOS GENES 
CONDUTORES 
Algumas mutações gênicas condutoras afetam 
diretamente genes específicos que regulam 
processos que são prontamente reconhecidos como 
sendo importantes na oncogênese. Esses processos 
incluem regulação do ciclo celular, proliferação 
celular, diferenciação e saída do ciclo celular, 
inibição do crescimento pelos contatos célula-
célula e mote programada (apoptose). 
Contudo, os efeitos de outras mutações gênicas 
condutoras não são reconhecidos tão prontamente 
e incluem genes que agem de modo mais global e 
afetam indiretamente a expressão de muitos outros 
genes. Incluídos nesse grupo encontram-se genes 
que codificam produtos que mantêm a integridade 
do DNA e genoma ou genes que afetam a expressão 
gênica, em nível de transcrição pelas mudanças 
epigenômicas, em nível pós--transcricional através 
de efeitos sobre a tradução ou estabilidade do RNA 
mensageiro (RNAm) ou em nível pós-traducional 
através de seus efeitos no turnover da proteína. 
Outros genes condutores afetam a tradução, por 
exemplo, genes que codificam RNAs não 
codificantes a partir dos quais são derivados micro 
RNAs (miRNAs) reguladores. Detectou-se que 
muitos miRNAs são altamente superexpressos ou 
sub-regulados em vários tumores, algumas vezes 
de forma exuberante. Uma vez que cada miRNA 
pode regular até 200 diferentes genes-alvo, a 
superexpressão ou subexpressão de miRNAs pode 
ter disseminado efeitos oncogênicos, porque 
muitos genes condutores serão desregulados. Os 
miRNAs não codificantes que causam impacto na 
expressão gênica e contribuem para a oncogênese 
são denominados como oncomiRs. 
 
 
 
ONCOGENES ATIVADOS E GENES SUPRESSORES 
TUMORAIS 
Ambas as classes de genes condutores — aqueles 
com efeitos específicos sobre a proliferação celular 
ou a sobrevivência e aqueles com efeitos globais no 
genoma ou integridade do DNA (expostos nas 2 
tabelas acima) —podem ser adicionalmente 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
subdivididos em uma ou duas categorias 
funcionais, dependendo de como, caso sofram 
mutações, eles dirigem a oncogênese. 
A primeira categoria inclui os proto-oncogenes. 
Esses são genes normais que, quando sofrem 
mutação por muitos caminhos específicos, tornam-
se genes condutores através de alterações que 
conduzem a níveis excessivos de atividade. Uma 
vez que sofrem mutação por esse caminho, os 
genes condutores desse tipo são denominados 
oncogenes ativados. Apenas uma única mutação 
em um alelo pode ser suficiente para ativação, e as 
mutações que ativam um proto-oncogene podem 
variar desde mutações pontuais altamente 
específicas, causando a desregulação ou a 
hiperatividade de uma proteína, passando por 
translocações cromossômicas que guiam a 
superexpressão de um gene, até eventos de 
amplificação gênica que criam uma 
superabundância do RNAm codificado e do 
produto proteico. 
A segunda e mais comum categoria de genes 
condutores inclui os genes supressores de tumor 
(TSGs, do inglês tumor supressor genes), no quais 
mutações causam uma perda da expressão de 
proteínas necessárias para controlar o 
desenvolvimento de neoplasias. Para guiar a 
oncogênese, a perda de função de um TSG requer 
tipicamente mutações em ambos os alelos. Existem 
muitos caminhos pelos quais uma célula pode 
perder a função dos alelos TSG. Os mecanismos de 
perda de função podem variar desde mutações de 
sentido trocado (missense), sem sentido 
(nonsense), ou de mudança de matriz de leitura 
(frameshift) até deleções gênicas ou perda de uma 
 
parte ou mesmo um cromossomo inteiro. A perda 
de função dos TSGs também pode resultar de 
silenciamento epigenômico transcricional, em 
virtude da alteração da conformação da cromatina 
ou da metilação do promotor, ou ao silenciamento 
traducional pelos miRNAs ou perturbações em 
outros componentes da estrutura traducional. 
HETEROGENEIDADE CELULAR DENTRO DE 
TUMORES INDIVIDUAIS 
O acúmulo de mutações gênicas condutoras não 
ocorre sincronicamente em todas as células do 
tumor. Ao contrário, o câncer evolui ao longo de 
várias linhagens dentro de um 
tumor, como eventos 
mutacionais e epigenéticos 
aleatórios em diferentes células 
ativando os proto-oncogenes e 
paralisando a maquinaria para 
manter a integridade do 
genoma, levando a mais 
alterações genéticas, em um 
círculo vicioso de mais 
mutações e agravamento do 
controle do crescimento. As 
linhagens que experimentam 
um aumento do crescimento, 
sobrevivência, invasão e 
disseminação a distância virão 
a predominar conforme o 
câncer evolui e progride. Dessa forma, o clone 
original de células neoplásicas evolui e dá origem 
a várias sublinhagens, cada uma carregando um 
conjunto de mutações e alterações epigenômicas 
que são diferentes, mas se sobrepõem com o que é 
carregado em outras sublinhagens. O perfil de 
mutações e alterações epigenômicas pode diferir 
entre as mutações primárias e suas metástases, 
entre diferentes metástases e mesmo entre as 
células do tumor original ou dentro de uma única 
metástase. 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
Independentemente do fato de um câncer ocorrer 
esporadicamente em um indivíduo, como resultado 
de mutação somática, ou repetidamente em muitos 
indivíduos em uma família como um traço 
hereditário, o câncer é uma doença genética. 
• Genes nos quais mutações causam câncer são 
denominados de genes condutores, e as mutações 
causadoras de câncer nesses genes são mutações 
condutoras. 
 • Genes condutores classificam-se em duas 
categorias distintas: Oncogenes ativados e genes 
supressores de tumor (TSGs). 
 • Um oncogene ativado é um alelo mutante de um 
proto-oncogene, uma classe de genes que codifica 
proteínas celulares normais que promovem o 
crescimento e a sobrevivência celular. Os 
oncogenes facilitam a transformação maligna, 
estimulando a proliferação ou inibindo a apoptose. 
Oncogenes que codificam proteínas como, por 
exemplo, as seguintes: 
→Proteínas em vias de sinalização para a 
proliferação celular 
→Fatores de transcrição que controlam a expressão 
de genes promotores do crescimento 
→Inibidores da maquinaria da morte celular 
programada 
 • Um TSG é um gene em que a perda da função 
através de mutação ou silenciamento epigenômico 
remove diretamente os controles reguladores 
normais sobre o crescimento celular ou conduz 
indiretamente a essas perdas através de uma taxa de 
mutação aumentada ou expressão gênica aberrante. 
Os TSGs codificam proteínas envolvidas em 
muitos aspectos da função celular, incluindo a 
manutenção do número e estrutura cromossômicos 
corretos, proteínas de reparo do DNA, proteínas 
envolvidas na regulação do ciclo celular, 
proliferação celular ou inibição do contato, apenas 
para citar alguns exemplos. 
• Iniciação do tumor pode ser causada por tipos 
diferentes de alterações genéticas. Essas alterações 
incluem mutações como, por exemplo, as 
seguintes: 
→Mutações de ativação ou ganho de função, 
incluindo amplificação gênica, mutações pontuais 
e mutações do promotor, que transformam um alelo 
de um proto-oncogene em um oncogene 
→Mutações ectópicase heterocrônicas dos proto-
oncogenes 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
→Translocações cromossômicas que causam 
expressão anormal de genes ou criam genes 
quiméricos que codificam proteínas com 
propriedades funcionais novas 
 →Perda de função de ambos os alelos, ou uma 
mutação negativa dominante de um alelo dos TSGs 
• A progressão tumoral ocorre como resultado do 
acúmulo de dano genético adicional, através de 
mutações ou silenciamento epigenético, de genes 
condutores que codificam a maquinaria que repara 
o DNA danificado e mantém a normalidade 
citogenética. Uma consequência adicional do dano 
genético é a expressão de genes alterada que 
promove a vascularização e a disseminação do 
tumor através de invasão local e de metástases a 
distância. 
ANGIOGÊNESE 
→É um processo básico na formação da massa 
tumoral, sendo que alguns tumores produzem 
fatores de crescimento para angiogênese e outros 
induzem as células adjacentes a sintetizar e secretar 
esses fatores. 
→ A angiogênese é requerida para que o tumor 
cresça além de um determinado tamanho. Na 
ausência de novos vasos sanguíneos o tumor pode 
crescer até uma massa de 10 a sexta células, 
tamanho aprox. de 2mm de diâmetro. Pois, nesse 
ponto há um equilíbrio entre a divisão das células 
na parte externa da massa tumoral e a morte das 
células no centro do tumor, devido ao fornecimento 
inadequado de nutrientes (não há crescimento). 
Eles secretam sinais angiogenicos para atrair 
suprimento sanguíneo. Estes sinais são produzidos 
em resposta à hipóxia, que começa a afetar as 
células à medida que o tumor se expande além de 
um milimetro ou dois em diâmetro. 
→ A angiogênese é requerida não somente para o 
crescimento continuado, mas também para o 
acesso à vasculatura e posterior formação de 
metástases. A angiogênese é, então, um correlato 
biológico necessário à malignidade. 
→ Essa hipóxia ativa uma alteração angiogenica 
que aumenta o suprimento de sangue pelo aumento 
do nível de fator induzível de hipóxia (HIF-1alfa, 
hypoxia inducible factor- alfa1) um gene de uma 
proteína reguladora que por sua vez ativa a 
transcrição de genes que codificam fatores pró-
angiogenicos, como o fator de crescimento 
vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial 
growth factor). Além deste, existe a secreção de 
fator de crescimento fibroblastico básico (bFGF), o 
fator de crescimento tumoral alfa (TGFalfa). 
→A proteína VEGF é secretada, difunde-se através 
do tecido (com isoformas diferentes de VEGF 
difundindo-se a extensões diferentes) e atua sobre 
as células endoteliais próximas, estimulando-as a 
proliferar, a produzirem proteases para ajuda-las a 
digerir seu caminho através da lâmina basal do 
capilar, ou da vênula de origem, e a formar brotos. 
As células da extremidade dos brotos detectam o 
gradiente de VEGF e movem-se na direção da fonte 
deste. (Outros fatores de crescimento, incluindo 
alguns membros da família do fator de crescimento 
de fibroblasto, também podem estimular a 
angiogênese, mediando reações para outras 
condições, como a inflamação.) 
→ Quando os novos vasos se formam, trazendo 
sangue para o tecido, a concentração de oxigênio se 
eleva, a atividade de HIF1α diminui, a produção de 
VEGF é encerrada e a angiogênese chega ao fim. 
No tecido normal bem-oxigenado, a degradação 
contínua da proteína HIF1α mantém a 
concentração de HIF1α baixa: na presença de 
oxigênio, uma enzima que necessita de oxigênio 
modifica HIF1α de modo que ela seja alvo para 
degradação. 
→ Cada vaso novo origina-se como um broto 
capilar do lado de um capilar existente ou pequena 
vênula. Na extremidade do broto, abrindo caminho, 
está uma célula endotelial com um caráter distinto. 
Esta célula de extremidade tem um padrão de 
expressão gênica um tanto diferente daquele das 
células endoteliais da haste que seguem atrás dela, 
e enquanto elas se dividem, ela não o faz; mas a 
característica mais surpreendente da célula da 
extremidade é que ela estende muitos processos 
longos chamados de filopódios, que parecem com 
aqueles de um cone de crescimento neuronal. As 
células da haste, entretanto, tornam-se encavadas e 
ocas para formar um lúmen. 
→ As células endoteliais da extremidade que 
abrem caminho para o crescimento de capilares 
 Andressa Marques Cunha Lisboa – UFR 
normais não apenas parecem com cones de 
crescimento neuronal, mas também respondem de 
forma semelhante aos sinais no ambiente. 
→Os fatores pró e anti-angiogenicos são regulados 
por muitos genes frequentemente mutados no 
câncer. (ex: o gene p53, pode estimular a expressão 
de moléculas anti-angiongenicas como a 
trombospondina-1 e reprimir a expressão de 
próangiogenicas como VEGF). A perca da p53 em 
células tumorais além de remover os pontos de 
checagem do cilco celular gera um ambiente mais 
permissivo para a angiogênese. 
→ A transcrição da VEGF também é influenciada 
por sinais da via RAS-MAP cinase, e mutações no 
RAS ou MYC aumentam a regulação da produção 
do VEFG. 
→As proteínas secretadas atraem células 
endoteliais e estimulam o crescimento de novos 
vasos sanguíneos. Esses vasos servem de 
suprimento sanguíneo e de via de escape para as 
células cancerosas formarem metástase. 
→O processo de angiogênese possui várias etapas: 
degradação da lamina basal que envolve um capilar 
próximo, migração das células endoteliais que 
revestem o capilar para dentro do tumor, divisão 
dessas células endoteliais e formação de uma nova 
membrana ao redor do capilar alongado. 
→ Porem, os novos vasos são malfeitos, 
heterogêneos em diâmetro e frágeis, e possuem 
ainda muitas ramificações com extremidades 
mortas. Essas anormalidades (fruto do balanço 
anormal de moléculas sinalizadoras) levam a um 
suprimento irregular de sangue para o tumor, 
ajudando a criar novas regiões de hipóxia. 
→A hipóxia seleciona células cancerosas mutantes 
que são melhor adaptadas para sobreviver em um 
ambiente inóspito e estressante, ou seja, células 
com maior malignidade. 
 
→ Sinais das Células Endoteliais controlam o 
recrutamento de Pericitos e Células Musculares 
Lisas para formar a Parede do Vaso 
→A rede vascular é remodelada continuamente 
enquanto ela cresce e se adapta. Um vaso recém-
formado pode engrossar; ou pode brotar ramos 
laterais; ou pode regredir. As próprias células 
musculares lisas ou de outros tecidos conectivos 
que formam uma camada em torno do endotélio 
ajudam a estabilizar os vasos enquanto eles 
aumentam. Este processo de formação da parede 
do vaso inicia com o recrutamento de periquitos. 
Um número pequeno destas células migra em 
companhia das células da haste, pela parte externa 
de cada broto endotelial. o recrutamento e a 
proliferação de periquitos e células musculares 
lisas para formar uma parede de vaso depende da 
PDGF-B secretada pelas células endoteliais e dos 
receptores de PDGF nos periquitos e nas células 
musculares lisas. 
 →Uma vez que um vaso tenha amadurecido, os 
sinais das células endoteliais para o tecido 
conectivo e o músculo liso circundante continuam 
a regular a função e a estrutura do vaso. Por 
exemplo, as células endoteliais têm 
mecanorreceptores que lhes permitem perceber a 
tensão próxima devido ao fluxo de sangue sobre 
sua superfície. As células reagem pela produção e 
liberação do gás óxido nítrico, sinalizando, dessa 
forma, para as células vizinhas e induzindo 
alterações no diâmetro do vaso e na espessura da 
parede para acomodar o fluxo de sangue. As 
células endoteliais também medeiam respostas 
rápidas aos sinais nervosos para a dilatação dos 
vasos sanguíneos,por liberação de NO para fazer 
o músculo liso relaxar na parede do vaso.