OXIDAÇAO ACIDOS GRAXOS 13

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METABOLISMO DOS LIPÍDEOS
	Nos animais e nos vegetais os ácidos graxos desempenham uma função extremamente importante como combustível metabólico. 
 	Devido a sua insolubilidade em água os Triacilgliceróis (TGA) são armazenados em uma forma anidra quase pura, enquanto o glicogênio e altamente hidratado (1 grama de glicogênio absorve duas de água)
	Lipídeos=> fornecem 9 Kcal/g enquanto os carboidratos e as proteínas 4Kcal/mol . 
	Nos vertebrados os ácidos graxos fornece cerca da metade da energia consumida pelo fígado, rim e músculo esquelético
	Nos animais em jejum, na hibernação e nas aves migratória a gordura é a única forma de energia 
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Alimentação
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TRANSPORTE DE LIPÍDEOS
Os ácidos graxos produzidos pela digestão de lipídeos que são absorvidos pela mucosa intestinal são convertidos em triacilgliceróis. 
TG são re-sintetizados nas retículo endoplasmástico e junto com o colesterol da dieta, fosfolipídeos e proteínas também recém sintetizados combinam-se no retículo e são transportados no sistema linfático como quilomícrons.
Os TAG sequestrados no interior perfazem mais de 80% da massa total.
 Várias apoproteínas que se ligam na superfície agem como sinais na captação e metabolismo do conteúdo dos quilomícrons. 
O diâmetro de 1 quilomícron varia de 100 a 500nm.
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TECIDO ADIPOSO
Hormonal
 Níveis baixos de glicose no sangue desencadeiam a liberação da epinefrina e do glucagon. Esses hormônios ligam-se a receptores específicos, que dispara a cascata do AMPc e ativa a enzima chamada lipase hormônio sensível, a qual hidrolisa os triglicerídeos e os ácidos graxos livres são transportados ligados a soroalbumina
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ENTRADA DO GLICEROL NA 
GLICÓLISE
Cerca de 95% da energia disponível dos TAG reside nos 3 Ácidos Graxos de cadeia longa.
Apenas 5% é fornecida pelo glicerol.
jejum
gliconeogênese
Local  fígado 
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OS ÁCIDOS GRAXOS SÃO ATIVADOS E TRANSPORTADOS PARA O INTERIOR DAS MITOCÔNDIRAS
Conceitos Chaves
1. Os ácidos graxos encontrados no citoplasma originam-se de 2 fontes: 
	Sangue circulante: são transportados ligados a 	soroalbunina
	Os TAG citosólicos por meio da ação da lípase hormônio sensível libera os ácidos graxos e o glicerol 
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Conceitos Chaves
2. A ativação dos ácidos graxos e sua entrada na mitocôndria ocorre em 3 passos e envolve 4 enzimas:
	a- Acil-CoA sintetase
	b- pirofosfatase inorgânica
	c- Carnitina Acil-transferase l e
	d- Carnitina Acil-transferase ll
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ATP+R-COOH
PPi +
AMP
2 Pi
Acil-CoA sintetase
Membrana externa da mitocondria 
Espaço intermembranar
PIROFOSFATASE
Ativação dos ácidos 
Ácido graxo
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MECANISMO DE ENTRADA DOS ÁCIDOS GRAXOS NO INTERIOR DA MITOCÔNDRIA ATRAVÉS DO TRANSPORTADOR DE ACIL-CARNITINA
Após sua formação na superfície externa da MMI, a acil-carnitina é translocada para o interior da matriz por meio de uma translocase.
 Na matriz, o grupo acila é transferido de volta para o CoA liberando a carnitina
As enzimas carnitina Acil transferase l e ll estão ligadas às superfícies externa e interna, respectivamente, da Mitocôndria 
Este processo de entrada é o passo limitante da velocidade de oxidação dos ácidos graxos
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1. Oxidação do Acetil CoA 
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2. Hidratação do enoil-CoA
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3. Oxidação do L--hidroacilCoA
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4. Ruptura do 3-cetoacilCoA 
Ácido graxo encurtado de dois carbonos
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RESUMO DOS ESTÁGIOS DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
1- um ácido graxo de cadeia longa é oxidado para produzir resíduos acetila na forma de acetil-CoA
2- esses resíduos são oxidados até CO2 no Ciclo do Ácido Cítrico
3- os elétrons provenientes das oxidações ocorridas nos estágios 1 e 2 são transferidos ao O2 por meio da cadeia respiratória mitocondrial, fornecendo energia para a síntese de ATP através da fosforilação oxidativa 
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PASSOS NA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
1- Acil-CoA graxos são oxidados na mitocôndria em estágios.
a- primeiramente ele sofre a remoção oxidativa de 2 unidades de 	C, 	com Acetil-CoA, sucessivamente
b- o Acetil-CoA é oxidado a CO2 via Ciclo do Ácido Cítrico
É importante notar que ambos os estágios são oxidativos e resultam em um fluxo de átomos de H+ ou seus elétrons correspondentes para a cadeia de transporte de elétrons da qual resulta a produção de ATP
2- A remoção oxidativa de 2 unidades de C (uma volta) do Acil-CoA graxo requer 4 passos:
	- desidrogenação para formar a dupla ligação
	- hidratação de uma dupla ligação para formar 1 álcool
	- oxidação do álcool para formar 1 cetona e, finalmente
	- clivagem
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A via de Oxidação dos Ácidos Graxos
(-Oxidação)
Em cada um dos passos desta sequencia, um resíduo acetila (sombreado em vermelho) é removido na forma de Acetil-CoA da extremidade da molécula do palmitato (C16) que contém a carboxila
É formado um acetil CoA e a molécula de palmitato que entra na via na forma de palmitoil-CoA é transformado em um ácido graxo encurtado de dois carbonos
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 Os 6 passos seguintes da via liberam mais 7 moléculas de Acetil-CoA
 Sendo que na a sétima forma-se dois Acetil-CoA
Ao todo são formadas 8 moléculas de Acetil-CoA
A oxidação completa do palmitoil-CoA em 16 moléculas de CO2 produz 108 ATPs; como 2 ATPs são necessários para a ativação, a oxidação completa do palmitato produz 106 ATPs
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7O2+ 28Pi + 28ADP  8 acetil-CoA + 28 ATP + 7H2O
8 acetil-CoA + 16O2 + 80Pi + 80ADP  8 CoA + 80ATP + 16H2O + 16 CO2
Palmitoil-CoA + 23O2 + 108Pi + 108 ADP  CoA + 108 ATP + 16CO2 + 23H2O
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A oxidação de 1 Acil-CoA graxo monoinsaturado, como o Oleil-CoA exige uma enzima adicional, a Enoil-CoA isomerase
Troca a dupla de posição e converte o isômero cis em trans, um intermediário normal da -Oxidação
Não é o substrato da via 
Ácido graxo insaturado
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OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS
A oxidação de muitos ácidos graxos poliinsaturados ocorre pela combinação de enzimas da -oxidação mais 2 enzimas adicionais:
	- uma isomerase que coloca a dupla ligação em conjunção com o grupo tiol-ester;
	- e uma 2,4 dienoil-Coa redutase dependente de NADPH
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Além da Enoil-CoA isomerase, a oxidação dos ácidos graxos poliinsaturados requer uma segunda enzima auxiliar: 
 2,4-dienoil-CoA redutase dependente de NADPH catalisa a hidrogenação, convertendo 2 duplas conjugadas em apenas uma única dupla na posição 3. A ação combinada destas 2 enzimas converte trans-Δ2, cis-Δ4-dienoil-CoA, intermediário no substrato trans-Δ2-enoil-CoA necessário para a -Oxidação
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OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS COM NÚMERO ÍMPAR DE CARBONOS
A -oxidação de ácidos graxos contendo número ímpar de carbono produz propionil-CoA no final de uma volta no ciclo; propionil-CoA pode então ser transformado em succinil-CoA, um intermediário do ciclo de Krebs
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OXIDAÇÃO COMPLETA DE ÁCIDOS GRAXOS COM NÚMERO ÍMPAR DE CARBONO
 - animais ruminantes formam grandes quantidades de propionato durante a fermentação dos carboidratos no rumem o propionato formado é absorvido pelo sangue e oxidado no fígado e outros tecidos
- em vegetais e organismos marinhos- nº impar de C
 -propionato em pães e cereais-como inibidor do crescimento de fungos 
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CORPOS CETÔNICOS
A disponibilidade de oxaloacetato é o fator determinante da rota metabólica que será tomada pelo Acetil-CoA na mitocôndria hepática.
No jejum e na diabete as moléculas de oxaloacetato são retiradas do TCA e empregadas na síntese de moléculas de glicose (gliconeogênese)
Quando a concentração de oxaloacetato está muito baixa, pouco acetil-CoA entra no TCA e assim, a síntese de corpos cetônicos é favorecida.
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Síntese de corpos cetônicos e sua exportação pelo fígado
Situações que aumentam a neoglicogênese (diabetes, jejum) desaceleram o ciclo do ácido cítrico (pelo consumo do oxaloacetato) e aumentam a conversão do Acetil-CoA em acetoacetato;
  As remoção do grupo acetil do CoA permite que a -oxidação dos ácidos graxos ocorracontinuamente
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Corpos Cetônicos 
 A formação de corpos cetônicos pelo fígado e sua exportação para os tecidos periféricos (extra hepáticos ) permitem a oxidação continuada dos ácidos graxos no fígado, mesmo quando o acetil CoA não esta sendo oxidado pelo ciclo de Krebs . 
A formação de corpos cetônicos é uma forma que o fígado emprega para distribuir combustíveis para o resto do organismo. 
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Formação de Corpos Cetônicos a partir de Acetil-CoA
 A formação de corpos cetonicos pelo fígado e sua exportação para os tecidos periféricos 
 interior da matriz mitocondrial
Quando ocorre acúmulo de Acetil-CoA (jejum, ou diabetes) a tiolase catalisa a condensação de 2 moléculas de acetil-CoA formando o acetoacetil-CoA, o precursor dos 3 corpos cetônicos.
 composto de 6 carbonos -hidroxi- -metilglutaril-CoA (HMG- CoA) é também um intermediário da síntese de esteróis (enzima citosólica, neste caso).
 HMG-CoA liase está presente na matriz mitocondrial, mas não no citosol.
A acetona é exalada e confere mau hálito e saber metálico nos jejum e na diabetes 
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HIDROXIBUTIRATO COMO COMBUSTÍVEL
o D--hidroxibutirato sintetizado no fígado passa para a corrente sanguínea e desta chega a outros tecidos
 Neles é convertido em Acetil-CoA para a produção de energia:
a- primeiro ele é oxidado em acetoacetato, o qual é ativado com a CoA fornecida pela succinil-CoA, 
b- e então é quebrado pela tiolase e o acetil-coA entra no ciclo do ácido cítrico.
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O aumento nos níveis sanguíneos do acetoacetato e do D--hidroxibutirato diminui o pH do sangue, provocando uma acidose;
Acidose extrema  coma, e em alguns casos, morte;
Cetose  níveis altos de corpos cetônicos no sangue e na urina de diabéticos.
 
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