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Via das pentoses fosfato
A via das pentoses fosfato constitui uma fonte crucial de NADPH para uso na biossíntese redutora, bem como para proteção contra o estresse oxidativo. Essa via é constituída de duas fases: 
(1) a geração oxidativa de NADPH 
(2) a interconversão não oxidativa de açúcares. Na fase oxidativa, o NADPH é produzido quando a glicose 6-fosfato é oxidada a ribulose 5-fosfato, que é depois convertida em ribose 5fosfato. A ribose 5-fosfato e seus derivados são componentes do RNA e do DNA, bem como do ATP, do NADH, do FAD e da coenzima A.
Na fase não oxidativa, a via catalisa a interconversão de açúcares de três, quatro, cinco, seis e sete carbonos, em uma série de reações não oxidativas. O excesso de açúcares de cinco carbonos pode ser convertido em intermediários da via glicolítica. Todas essas reações ocorrem no citoplasma.
Duas moléculas de NADPH são produzidas na conversão da glicose 6-fosfato em ribulose 5-fosfato
A fase oxidativa da via das pentoses fosfato começa com a desidrogenação da glicose 6-fosfato no carbono 1, em uma reação catalisada pela glicose 6-fosfato desidrogenase. Essa enzima é altamente específica para NADP+ ; o KM para o NAD+ é cerca de mil vezes maior que a do NADP+. O produto é a 6-fosfoglicono-δ-lactona, um éster intramolecular entre o grupo carboxila C1 e o grupo hidroxila C-5. A etapa seguinte consiste na hidrólise da 6-fosfoglicono-δ-lactona por uma lactonase específica, produzindo 6-fosfogliconato. Esse açúcar de seis carbonos é então descarboxilado de modo oxidativo pela 6-fosfogliconato desidrogenase, produzindo ribulose-5fosfato. O NADP+ é novamente o aceptor de elétrons.
A via das pentoses fosfato e a glicólise estão ligadas pela transcetolase e transaldolase
As reações precedentes produzem duas moléculas de NADPH e uma molécula de ribulose 5-fosfato para cada molécula de glicose 6-fosfato oxidada. A ribulose 5-fosfato é subsequentemente isomerizada em ribose 5-fosfato pela fosfopentose isomerase.
O tecido adiposo, o fígado e as glândulas mamárias necessitam de grandes quantidades de NADPH para a síntese de ácidos graxo.
Nesses casos, a ribose 5-fosfato é convertida nos intermediários glicolíticos, gliceraldeído 3-fosfato e frutose 6-fosfato, pela transcetolase e pela transaldolase. Essas enzimas criam uma ligação reversível entre a via das pentoses fosfato e a glicólise ao catalisar essas três reações sucessivas.
O resultado final dessas reações consiste na formação de duas hexoses e uma triose a partir de três pentoses.
A primeira das três reações que ligam a via das pentoses fosfato à glicólise é a formação de gliceraldeído 3-fosfato e sedo-heptulose 7-fosfato a partir de duas pentoses.
O doador da unidade de dois carbonos nessa reação é a xilulose 5-fosfato, um epímero da ribulose 5fosfato. Uma cetose só é substrato da transcetolase se o seu grupo hidroxila em C-3 tiver a configuração da xilulose, e não da ribulose. A ribulose 5-fosfato é convertida no epímero apropriado para a reação da transcetolase pela fosfopentose epimerase, na reação reversa da que ocorre no ciclo de Calvin.
O gliceraldeído 3-fosfato e a sedoheptulose 7-fosfato gerados pela transcetolase reagem, então, para formar frutose 6-fosfato e eritrose 4-fosfato.
Essa síntese de um açúcar de quatro carbonos e de um açúcar de seis carbonos é catalisada pela transaldolase. Na terceira reação, a transcetolase catalisa a síntese de frutose 6-fosfato e gliceraldeído 3-fosfato a partir da eritrose 4-fosfato e xilulose 5-fosfato.
A xilulose 5-fosfato pode ser formada a partir da ribose 5-fosfato pela ação sequencial da fosfopentose isomerase e fosfopentose epimerase, de modo que a reação final que começa a partir da ribose 5-fosfato é 
3 Ribose 5-fosfato 2 frutose 6-fosfato + gliceraldeído 3-fosfato 
Por conseguinte, o excesso de ribose 5-fosfato formado pela via das pentoses fosfato pode ser totalmente convertido em intermediários glicolíticos. Além disso, qualquer ribose ingerida na alimentação pode ser processada a intermediários da glicólise por essa via. É evidente que os esqueletos de carbono dos açúcares podem sofrer extensos rearranjos para suprir as necessidades fisiológicas.
Mecanismo | A transcetolase e a transaldolase estabilizam intermediários carbaniônicos por diferentes mecanismos.
Uma diferença é que a transcetolase transfere uma unidade de dois carbonos, enquanto a transaldolase transfere uma unidade de três carbonos.
Reação da transcetolase. A transcetolase contém uma tiamina pirofosfato firmemente ligada como grupo prostético. A enzima transfere um glicoaldeído de dois carbonos de um doador de cetose para um aceptor de aldose. O local da adição da unidade de dois carbonos é o anel tiazólico da ATP.
Reação da transaldolase. A transaldolase transfere uma unidade de di-hidroacetona de três carbonos de um doador de cetose para um aceptor de aldose. Diferentemente da transcetolase, a transaldolase não contém um grupo prostético. Na verdade, forma-se uma base de Schiff entre o grupo -amino de um resíduo de lisina no sítio ativo da enzima e o grupo carboxila do substrato cetose.
O metabolismo da glicose 6-fosfato pela via das pentoses fosfato é coordenado com a glicólise
A glicose 6-fosfato é metabolizada pela via glicolítica e pela via das pentoses fosfato. Como o processamento desse importante metabólito é dividido entre essas duas vias metabólicas? A concentração citoplasmática de NADP+ desempenha um papel essencial na determinação do destino da glicose 6-fosfato.
A velocidade da via das pentoses fosfato é controlada pelo nível de NADP+
A desidrogenação da glicose 6fosfato, é essencialmente irreversível. O fator regulador mais importante é o nível de NADP+. Baixos níveis de NADP+ reduzem a desidrogenação da glicose 6-fosfato, visto que ele é necessário como aceptor de elétrons. O efeito dos baixos níveis de NADP+ é intensificado pelo fato de que o NADPH compete com o NADP+ pela ligação à enzima.
O acentuado efeito do nível de NADP+ sobre a velocidade da fase oxidativa assegura que não haja produção de NADPH, a não ser que o suprimento necessário para as biossínteses redutoras seja baixo. A fase não oxidativa da via das pentoses fosfato é controlada principalmente pela disponibilidade de substratos.
O fluxo da glicose 6-fosfato depende da necessidade de NADPH, de ribose 5-fosfato e de ATP
Modo 1. Há necessidade de muito mais ribose 5-fosfato do que de NADPH. Por exemplo, as células que sofrem rápida divisão necessitam de ribose 5-fosfato para a síntese dos precursores nucleotídios do DNA. A maior parte da glicose 6-fosfato é convertida em frutose 6-fosfato e gliceraldeído 3fosfato pela via glicolítica. Em seguida, a transaldolase e a transcetolase convertem duas moléculas de frutose 6-fosfato e uma molécula de gliceraldeído 3-fosfato em três moléculas de ribose 5-fosfato por uma reversão das reações descritas anteriormente.
Modo 2. As necessidades de NADPH e de ribose 5-fosfato estão equilibradas. A reação predominante nessas condições consiste na formação de duas moléculas de NADPH e uma molécula de ribose 5-fosfato a partir de uma molécula de glicose 6-fosfato na fase oxidativa da via das pentoses fosfato.
Modo 3. Há necessidade de muito mais NADPH do que de ribose 5-fosfato. Por exemplo, o tecido adiposo necessita de um alto nível de NADPH para a síntese de ácidos graxos. Neste caso, a glicose 6-fosfato é totalmente oxidada a CO2. Três grupos de reações estão ativos nessa situação. Em primeiro lugar, a fase oxidativa da via das pentoses fosfato forma duas moléculas de NADPH e uma molécula de ribose 5-fosfato. Em seguida, a ribose 5-fosfato é convertida em frutose 6-fosfato e gliceraldeído 3-fosfato pela transcetolase e pela transaldolase. Por fim, a glicose 6fosfato é novamente sintetizada a partir da frutose 6-fosfato e do gliceraldeído 3-fosfato pela via gliconeogênica.
Por conseguinte, o equivalente da glicose 6-fosfato pode ser totalmente oxidado a CO2, com produção concomitante de NADPH. Em essência, a ribose 5-fosfato produzida pelavia das pentoses fosfato é reciclada em glicose 6-fosfato pela transcetolase, pela transaldolase e por algumas das enzimas da via gliconeogênica.
Modo 4. Tanto o NADPH quanto o ATP são necessários. Como alternativa, a ribose 5-fosfato formada pela fase oxidativa da via das pentoses fosfato pode ser convertida em piruvato. A frutose 6fosfato e o gliceraldeído 3-fosfato derivados da ribose 5-fosfato entram na via glicolítica, em lugar de reverter para a glicose 6-fosfato. Nesse modo, ocorre produção concomitante de ATP e de NADPH, e cinco dos seis carbonos da glicose 6-fosfato emergem no piruvato. O piruvato formado por essas reações pode ser oxidado para produzir mais ATP, ou pode ser utilizado como bloco de construção em uma variedade de biossínteses.
A glicose 6-fosfato desidrogenase desempenha um papel essencial na proteção contra espécies reativas de oxigênio
O NADPH produzido na via das pentoses fosfato desempenha um papel vital ao proteger as células das espécies reativas. As espécies reativas de oxigênio produzidas no metabolismo oxidativo causam dano a todas as classes de macromoléculas e, por fim, podem levar à morte celular; elas estão implicadas em diversas doenças humanas. A glutationa reduzida (GSH), um tripeptídio com um grupo sulfidrila livre, combate o estresse oxidativo ao reduzir as ROS a formas inócuas. Uma vez cumprida a sua tarefa, a glutationa toma a forma oxidada (GSSG) e precisa ser reduzida para regenerar GSH. O poder redutor é fornecido pelo NADPH gerado pela glicose 6-fosfato desidrogenase na via das pentoses fosfato. Com efeito, as células com níveis reduzidos de glicose 6-fosfato desidrogenase são particularmente sensíveis ao estresse oxidativo. Esse estresse é mais agudo nos eritrócitos que carecem de mitocôndrias e que não dispõem de meios alternativos para gerar um poder redutor.
A deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase causa anemia hemolítica induzida por fármacos
Essa anemia hemolítica induzida por fármacos era causada por uma deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, a enzima que catalisa a primeira etapa da fase oxidativa da via das pentoses fosfato. O resultado consiste em uma escassez de NADPH em todas as células, porém essa deficiência é mais aguda nos eritrócitos. O defeito, que é herdado no cromossomo X, constitui a doença mais comum decorrente de uma disfunção enzimática, afetando centenas de milhões de pessoas. O principal papel do NADPH nos eritrócitos é reduzir a forma dissulfeto da glutationa na forma sulfidrila. A enzima que catalisa a regeneração da glutationa reduzida é a glutationa redutase.
A deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase confere uma vantagem evolutiva em algumas circunstâncias
Com efeito, a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase fornece uma proteção contra a malária causada pelo Plasmodium falciparum. Os parasitos que causam essa doença necessitam de glutationa reduzida e dos produtos da via das pentoses fosfato para o seu crescimento ideal. Por conseguinte, a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase constitui um mecanismo de proteção contra a malária, o que explica a sua alta frequência em regiões do mundo infestadas pela malária.