Aula 5   Estereoquímica Prof. Aline

Aula 5 Estereoquímica Prof. Aline


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UNIDADE iV 
Estereoquímica
Isomeria Espacial: Conceito de estereogenia; Nomenclatura R-S; Relação estrutura-atividade biológica; Luz plano-polarizada e atividade ótica, rotação específica, conceito de enantiômeros e diastereômeros; resolução de misturas racêmicas; Nomenclatura E-Z.
Classificação dos estereoisômeros
Estereoisômeros 
(Isômeros que apresentam a mesma sequência de ligações covalentes e diferem na disposição relativa de seus átomos no espaço)
Enantiômeros (estereoisômeros que são imagem especular não-sobreponível um do outro)
Diastereoisômeros (estereoisômeros que não guardam relação imagem especular um do outro)
(+)-Ácido láctico
(-)-Ácido láctico
Enantiômero
Imagem refletida, não superponível!!!
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Uma molécula com um único carbono tetraédrico ligada a quatro grupos diferentes. Uma molécula com mais de um carbono tetraédrico ligado a quatro grupos diferentes pode não ser quiral (se apresentar plano de simetria).
Molécula Quiral e Centro Estereogênico 
Centro estereogênico: um átomo tetraédrico de carbono, e.g. designado com um asterisco (*), em que um intercâmbio de quaisquer dois grupos produzirá um estereoisômero (enantiômero).
Teste de quiralidade: planos de simetria
não superponível
mão esquerda
mão direita
espelho
Se a molécula apresentar pelo menos um plano ou centro de simetria será aquiral (imagem especular superponível). 
Uma molécula quiral não apresenta plano de simetria, é não sobreponível a sua imagem e pode existir como um par de enantiômeros.
Teste com plano imaginário 
CH3CHClCH3
CH3CHClCH2CH3
Moléculas \u201cquirais\u201d
Moléculas \u201caquirais\u201d
O corpo humano, de forma geral, é estruturalmente \u201cquiral\u201d. Plantas e animais exibem certa quiralidade estrutural, adicionalmente, alguns movem-se sempre em uma direção. 
A importância da estereoisomeria para a vida
Lonicera sempervirens (enrosca-se para a esquerda ) 
O caramujo Lignuus virgineus apresenta casca helicoidal enrolada para direita
 I. Quiralidade é um fenômeno que preserva o universo
---- Eixo bilateral
Usualmente, existe em umas das formas enantioméricas para uma dada espécie. Os aminoácidos naturais que constituem as proteínas são quirais e em geral, apresentam configuração L. Os açúcares naturais, em geral, apresentam configuração D, incluindo os do DNA e RMN. 
II. A maioria das moléculas que compõem seres vivos é quiral 
8 centros quirais 256 estereoisômeros apenas 1 é produzido naturalmente. 
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Cadeia principal
Cadeia lateral
Fragmento de polipeptídeo
colesterol
A interação específica do sítio quiral de um receptor com uma molécula quiral é, usualmente, o único caminho favorável para uma resposta biológica específica (p.e. o caso do cheiro dos diferentes enantiômeros).
III. As propriedades biológicas estão relacionadas à quiralidade 
Mentha spicata
Carum carvi
odor do cominho
odor do hortelã
Limoneno Monoterpeno encontrado em frutas cítricas (cascas de limões e laranjas).
(S)-Limoneno
(R)-Limoneno
As reações bioquímicas, normalmente, envolvem apenas um dos estereoisômeros. Para exercer sua ação biológica, um estereoisômero em particular precisa encaixar-se no sítio ativo de um receptor quiral de forma complementar apropriada. 
Em função do arranjo tetraédrico dos aminoácidos, três pontos de interação podem ocorrer, com alinhamento para um único estereoisômero.
IV. A estereoisomeria é a responsável pela especificidade das reações bioquímicas
Easson e Stedman (1933) propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante com um centro assimétrico pelo bioreceptor, deveria envolver participação de pelo menos três pontos. 
Modelo de três pontos de Easson-Stedman
Epinefrina ou adrenalina é um neurotransmissor e hormônio simpaticomimético (prepara o corpo para o estresse). Somente a (-)-epinefrina exerce esse papel no nosso organismo.
A atividade antihistamínica (anti-alérgico) do (E)-triprolidina é 1000 vezes maior do que (Z)-triprolidina isômero. 
Alterações no arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações ligante-receptor implicam em perda de complementaridade e, consequentemente, perda de afinidade e atividade intrínseca.
mais ativo
Estereoquímica: breve histórico
Biot (~1830): investigando a natureza da luz plano-polarizada, descobriu que certos açúcares e a cânfora provocavam rotação na luz plano polarizada. 
Pasteur (1849): separação cristais de tartarato de amônia em dois tipos idênticos em forma, porém, imagem especular um do outro. Ambos apresentavam mesmas propriedades químicas, mas em solução um era capaz de desviar a luz plano polarizada para a esquerda (levoratatória) e o outro para direita (dextrorotatória).
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\u201cNão há duvida de que no ácido [dextro-tartárico] existe um arranjo assimétrico que possui uma imagem a que não se sobrepõe. Também é certo que átomos do ácido levo-tartárico possuem precisamente a arranjo assimétrico inverso\u201d.
Pasteur: fundador da estereoquímica
Louis Pasteur 
(França, 1822\u20131895) 
Suas descobertas tiveram enorme importância na química e da medicina, especialmente, às relacionadas a causas e prevenções de doenças (vacina anti-rábica). 
Piutti (1886): descreveu o isolamento dos enantiômeros da asparagina e assumiu que as propriedades organolépticas antagônicas expressavam diferentes modos de reconhecimento molecular do ligante pelo sítio receptor localizado nas papilas gustativas, traduzindo sensações distintas.
Van\u2018t Hof e Le Bel (1875): confirmaram as idéias de Pasteur acerca da geometria tetrahédrica do carbono saturado (Prêmio Nobel em 1901).
Asparagina
Estudos de cristalografia de Raios-X (1951): confirmaram que as formas levorotatória e dextrorotatória do ácido tartárico são imagens especulares uma da outra.
(2S, 3S)-ácido tartárico
(levorotatório)
Ácido (-)-tartárico
(2R, 3R)-ácido tartárico
(dextrorotatório)
Ácido (+)-tartárico
Ainda nesse estudo, estabeleceram a configuração absoluta de cada isômero: o isômero (+) corresponde à configuração (R,R) e o isômero (-) à configuração (S,S). 
Quando lançada, a talidomida (sedativo hipnótico) era considerada segura para tratamento de náuseas no período inicial da gravidez, administrada na forma racêmica.
Em 1960, ocorreu a tragédia decorrente do uso indiscriminado do sedativo por gestantes, resultando no nascimento de aproximadamente 12.000 crianças deformadas.
A tragédia causada pela talidomida
Anomalias de formação causadas pelo enantiômero S da talidomida
O estudo do metabolismo da talidomida permitiu evidenciar que o enantiômero (S) era seletivamente oxidado (CyP450), levando à formação de espécies eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido que reagem com nucleófilos bioorgânicos, induzindo teratogenicidade.
Esse lamentável episódio despertou a atenção da comunidade científica e das autoridades farmacêuticas sobre a importância do centro assimétrico na atividade farmacológica.
\u201cEutômero\u201d
Nomenclatura (R-S): Sistema Cahn-Ingold-Prelog
Colocar os 4 grupos (ou átomos) ligados ao átomo quiral em ordem de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog.
Projetar a molécula com o grupo de menor prioridade para trás.
Selecionar o grupo de maior prioridade e desenhar uma seta curva em direção aos grupos de menor prioridade.
Se a seta está na direção horária é R, se estiver na direção anti-horária, a configuração é S.
Horário (R)
Rectus = direita
Anti-horário (S)
Sinistrus = esquerda
Regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog
1. Para átomos diferentes: Quanto maior o número atômico, maior a prioridade: F<Cl<Br<I.
 
2. Se dois isótopos do mesmo elemento estão presentes, o isótopo de maior massa recebe a maior prioridade: H < D
3. Se dois átomos são idênticos, os números atômicos dos próximos átomos são usados para o assinalamento de prioridade:
4. Átomos ligados por ligações duplas e triplas são contados como duas e três ligações simples equivalentes.
\u2248
\u2248