NEURO capitulo psicofarmacologia geral

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IntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntrodução à psicofarmacologiaà psicofarmacologiaà psicofarmacologiaà psicofarmacologia.... 
Farmacocinética e farmacodinâmica dos psicofármacosFarmacocinética e farmacodinâmica dos psicofármacosFarmacocinética e farmacodinâmica dos psicofármacosFarmacocinética e farmacodinâmica dos psicofármacos.... 
 
Os psicofármacos são medicamentos que atuam no sistema nervoso central (SNC) e, 
portanto, precisam necessariamente atravessar a barreira hematoencefálica. Os princípios que 
determinam os processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação são os 
mesmos que para os demais fármacos (Gorenstein e Marcourakis, 2001). 
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA 
Absorção 
A absorção define a quantidade de fármaco capaz de atingir a corrente sanguínea. A difusão 
é o mecanismo básico para que o fármaco atravesse membranas biológicas. Moléculas 
lipossolúveis atravessam as barreiras biológicas por difusão lipídica simples. Moléculas 
hidrossolúveis pequenas passam através dos poros aquosos. Moléculas grandes difundem-se 
mais lentamente que as pequenas. 
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas e, portanto, para que ocorra a difusão é 
necessário que a molécula esteja na forma não-ionizada. O grau de dissociação, isto é, a 
proporção de moléculas que se encontra na forma ionizada, depende de propriedade química do 
fármaco (pKa) e do teor de acidez do meio (pH). Fármacos de caráter ácido são mais bem 
absorvidos no estômago, onde se encontram na forma não ionizada, enquanto os de caráter 
básico são absorvidos no intestino. 
A via de administração é um fator determinante na velocidade de absorção. As vias clássicas 
de administração são as enterais − oral, sublingual e retal − e as parenterais, que são as injetáveis 
− endovenosa, intramuscular e subcutânea − e as demais vias, pulmonar, dérmica, etc. A via 
endovenosa implica na administração diretamente na corrente sanguínea, permitindo uma rápida 
resposta com total controle da quantidade administrada. No entanto, esta via apresenta maior 
risco de efeitos adversos ou de superdosagem relativa. Efeitos tóxicos autonômicos e cardíacos 
podem ser observados com fármacos como clorpromazina ou amitriptilina, cuja administração 
endovenosa deve ser cautelosa. 
A via intramuscular é utilizada para a administração de volumes moderados, de veículos 
oleosos (ex. enantato e decanoato de flufenazina) e irritantes, sendo empregada na sedação de 
pacientes agitados e administração de neurolépticos de ação prolongada. O diazepam 
administrado por essa via apresenta absorção lenta e errática, com picos de concentração 
plasmática inferiores aos obtidos após administração oral, provavelmente devido à cristalização do 
fármaco no local da injeção. 
A via oral apresenta grande facilidade de administração, sendo, sempre que possível, a via 
de escolha. A absorção processa-se em toda a extensão do trato gastrintestinal, 
preferencialmente no estômago e jejuno. Quando o estômago está vazio a absorção gástrica é 
 
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maior; por outro lado, um rápido esvaziamento gástrico favorece a absorção intestinal. Assim, 
quando se deseja a absorção rápida de uma droga não irritante da mucosa gástrica, esta deve ser 
administrada em jejum; já para uma absorção mais lenta o recomendável é ingeri-la após as 
refeições. 
A formulação farmacêutica é muito relevante para os fármacos administrados por via oral. As 
fórmulas líquidas são absorvidas mais rapidamente do que as cápsulas, os comprimidos ou as 
drágeas, que dependem da velocidade de dissolução da forma sólida. 
 A biodisponibilidade indica a fração do fármaco que tem acesso à circulação sanguínea. 
Durante o processo de absorção pode haver uma perda do fármaco quer pela dificuldade na 
própria absorção, quanto pela metabolização precoce, na parede do intestino ou pelo metabolismo 
de primeira passagem que ocorre no fígado antes mesmo do princípio ativo atingir a circulação 
sistêmica. Fármacos tais como cloropromazina, imipramina, doxepina, levodopa e metilfenidato 
sofrem efeito de primeira passagem. 
Distribuição 
Após a absorção o fármaco deve atingir o local de ação, e portanto, no caso dos 
psicofármacos, atravessar a barreira hematoencefálica. Desta forma, a velocidade de distribuição 
vai depender da capacidade do fármaco de interagir com proteínas plasmáticas, do grau de 
perfusão do órgão e da passagem pela barreira hematoencefálica. Muitos fármacos ligam-se de 
forma inespecífica à albumina e outros se ligam a proteínas carregadoras deslocando substâncias 
endógenas que são transportadas dessa maneira. 
Fármacos não polares acumulam-se também no tecido adiposo, não atingindo o seu local de 
ação. O acúmulo em um determinado tecido pode prolongar sua permanência no organismo, 
como ocorre, por exemplo, após administração endovenosa de tiopental, que se acumula no 
tecido adiposo e sofre redistribuição. Por outro lado, um deslocamento não controlado destes 
fármacos do tecido adiposo (competição com outro fármaco) pode resultar em concentrações 
plasmáticas acima das terapêuticas. 
Barreira hematoencefálica 
A barreira hematoencefálica caracteriza-se pela justaposição das células do endotélio dos 
capilares cerebrais, bem como pelas células gliais pericapilares. Este arranjo faz com que, apesar 
do alto fluxo sanguíneo cerebral comparado com outros tecidos, a entrada de fármacos no SNC 
seja lenta e controlada. 
A passagem de fármacos pela barreira hematoencefálica segue os mesmos princípios que 
regem a absorção, isto é, o fármaco precisa estar na forma lipossolúvel ou ser transportado 
ativamente. Vários fármacos são transportados para o SNC por sistemas transportadores 
dependentes de ATP. Estes transportadores têm alta seletividade pelo substrato e determinam a 
extensão de biodisponibilidade oral do fármaco. A expressão desses transportadores nas células 
endoteliais dos capilares da barreira hematoencefálica é crucial para limitar a entrada de toxinas 
no SNC. 
 
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A maioria dos psicofármacos são aminas secundárias ou terciárias que, sendo lipossolúveis, 
não encontram dificuldade na passagem para o cérebro. Para se aumentar a concentração 
cerebral de substâncias com baixa lipossolubilidade, como a dopamina e a serotonina, é 
necessária a administração de seus precursores, respectivamente, L-Dopa e L-triptofano. 
Os psicofármacos ligam-se com alta afinidade às proteínas plasmáticas (por exemplo, mais 
de 90% para antidepressivos tricíclicos e benzodiazepínicos), o que modula a sua passagem para 
o SNC. Indivíduos nos quais o conteúdo dessas proteínas está reduzido por desnutrição ou 
envelhecimento vão apresentar uma maior quantidade de fármaco livre, o que resultará numa 
maior concentração de droga ativa no SNC. 
Atualmente, tem-se dado atenção a uma glicoproteína transportadora de moléculas, 
expressa na membrana celular, denominada glicoproteína P ou MDR (multidrug resistant). Essas 
proteínas funcionam como uma bomba de efluxo, dependente de ATP, e fazem a transferência de 
drogas para fora da célula. Células intestinais, renais, hepáticas, placenta e endotélio encefálico 
expressam este tipo de proteína e, dependendo de sua localização e do agente envolvido, podem 
representar proteção ou toxicidade. A resistência ao tratamento antiepiléptico em alguns pacientes 
pode ser explicada pela superexpressão, geneticamente determinada, de bombas de efluxo na 
barreira hematoencefálica (Fromm, 2004). 
Biotransformação 
A biotransformação ocorre principalmente no fígado envolvendo enzimas da fração 
mitocondrial (monoaminoxidase, MAO, responsável pela degradação oxidativa de dopamina, 
noradrenalina, serotonina), da fração microssômica (sistema do citocromo P450 – CYP450, 
responsável pela biotransformação das drogas lipossolúveis) e da fração solúvel (ex.desidrogenases, amidases, transferases). 
As reações de biotransformação podem ser divididas em reações de fase I e de fase II. As 
de fase I incluem transformações por oxidação, redução e hidrólise e conferem pequena 
hidrossolubilidade. A maioria dos fármacos sofre metabolismo oxidativo via enzimas das famílias 
1, 2 e 3 do citocromo P450 (em ordem decrescente: CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, 
CYP1A2, CYP2C8 e CYP2B6). 
As reações de fase II consistem da combinação dos fármacos com moléculas, tais como o 
ácido glicurônico (glicuronidação), ácido acético (acetilação), ácido sulfúrico (sulfatação), radicais 
metila (metilação), etc., e têm a finalidade aumentar a hidrossolubilidade, facilitando a excreção. 
Diferenças genéticas podem afetar a forma de resposta aos fármacos já que são 
responsáveis por variações nas atividades de enzimas e transportadores envolvidos na absorção, 
distribuição, metabolismo e excreção de drogas. Os polimorfismos genéticos que ocorrem nas 
CYPs afetam principalmente o metabolismo dos fármacos que são substrato para essas enzimas, 
podendo levar a diferenças no efeito clínico, além de alterar o risco de reações adversas 
(Ingelman-Sundberg et al., 2007). 
 
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A subfamília 3A do citocromo P450 e as isoformas 3A3 e 3A4 (CYP3A3/4) são 
particularmente importantes em psicofarmacologia devido ao seu envolvimento no metabolismo de 
várias substâncias, tais como, antidepressivos, benzodiazepínicos e carbamazepina (Ketter et al., 
1995). Os polimorfismos também podem interferir no padrão de efeitos colaterais. Com os 
antipsicóticos, por exemplo, o aumento de peso apresenta alta correlação com o dimorfismo na 
região promotora do receptor de serotonina 5-HT2C. Contribui para o maior risco de discinesia 
tardia dos antipsicóticos típicos (haloperidol) não apenas fatores ambientais (tabagismo), como 
também o polimorfismo genético do receptor de dopamina (D3) e da isoforma CYP1A2 envolvida 
no seu metabolismo (Malhotra et al., 2004). 
Muitos fármacos alteram a velocidade de biotransformação através do aumento (indução) ou 
da diminuição atividade enzimática (inibição). A maioria das CYPs está sujeita à indução (exceto a 
CYP2D6) e à inibição enzimática. O fenobarbital e a carbamazepina são exemplos de indutores 
enzimáticos (CYP3A4 e CYP2C19, respectivamente). A indução do CYP3A4 ocorre geralmente 
após alguns dias de tratamento e desaparece cerca de uma semana após a suspensão de seu 
uso. A consequência mais comum da indução enzimática é a necessidade de aumento da dose 
para obtenção dos efeitos originais (tolerância). Como essas enzimas são inespecíficas, o uso de 
um indutor pode causar aceleração da biotransformação de outras drogas administradas 
concomitantemente. Como cigarro é um indutor do CYP1A2, em fumantes pode ser necessário o 
ajuste de dose dos fármacos que fazem uso desta isoforma do CYP. 
A inibição enzimática acarreta acúmulo das substâncias degradadas pela enzima inibida, 
com exacerbação de seu efeito terapêutico ou tóxico. Muitas vezes são necessários ajustes de 
dose na introdução ou retirada do inibidor para evitar efeitos adversos ou níveis subterapêuticos. 
Um exemplo clássico em psiquiatria é o dos antidepressivos inibidores da MAO (IMAO). Seu uso 
promove acúmulo de neurotransmissores como a noradrenalina e, administrados conjuntamente 
com aminas simpatomiméticas (descongestionantes nasais, broncodilatadores). Quando 
associados a alimentos ricos em tiramina podem desencadear quadros de hipertensão arterial, 
perturbações do ritmo cardíaco e hemorragia cerebral potencialmente fatal. 
Alguns antidepressivos do mesmo grupo (inibidores seletivos de recaptação de serotonina) 
podem inibir diferentes isoformas da CYP: a fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores do 
CYP2D6, enquanto a fluvoxamina afeta predominantemente a atividade do CYP1A2 e CYP2C19. 
Excreção 
A excreção renal de psicofármacos está baseada nos processos gerais de filtração 
glomerular e reabsorção tubular. A filtração glomerular permite a eliminação de moléculas não 
muito grandes (peso molecular inferior a aproximadamente 20.000) e não ligadas às proteínas 
plasmáticas. 
As substâncias lipossolúveis, após serem filtradas, são reabsorvidas por difusão passiva nos 
túbulos renais. A reabsorção tubular é altamente influenciada pelo pH urinário, visto que apenas 
as formas não-ionizadas são reabsorvidas pelos túbulos renais. Assim, os ácidos fracos são 
 
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excretados melhor em urina alcalina, e as bases fracas em urina ácida. Em casos de 
superdosagem é possível alcalinizar a urina de pacientes intoxicados por barbitúricos ou acidificá-
la para facilitar a eliminação de anfetamina. 
Todos os psicofármacos passam para o leite materno. Como vários quadros psiquiátricos 
estão associados ao puerpério, cada grupo de fármacos deve ser considerado com cuidado para 
evitar riscos para o recém-nascido. Por exemplo, o uso de antidepressivos é relativamente seguro 
com exceção da fluoxetina e da nefazodona. Os antipsicóticos atípicos, exceto a clozapina, são 
preferidos em relação aos antipsicóticos tradicionais devido a menor frequência de efeitos 
extrapiramidais. 
FATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DAS DROGASFATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DAS DROGASFATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DAS DROGASFATORES QUE INTERFEREM NO EFEITO DAS DROGAS 
Os fatores que interferem no efeito dos psicofármacos são basicamente os mesmos que 
alteram o efeito dos demais fármacos. Os fatores intrínsecos são os dependentes do organismo − 
variabilidade individual, fatores genéticos e idiossincrasia, idade, peso, composição corpórea, 
estado nutricional, estado patológico. Já os fatores extrínsecos são os dependentes do fármaco − 
características físico-químicas, formulação farmacêutica e condições de uso (via de 
administração, dose, administração aguda ou crônica e interação com outras drogas). 
A duração dos efeitos depende principalmente da meia-vida de eliminação do fármaco 
(tempo no qual as concentrações plasmáticas são reduzidas em 50%) ou de seus metabólitos 
ativos, pois esta determinará a ocorrência ou não de acúmulo. Fármacos de meia-vida de 
eliminação curta em geral são completamente eliminados antes da administração seguinte. 
Intervalos de administração inferiores a aproximadamente quatro vezes a meia-vida de eliminação 
(tempo necessário para a eliminação completa) provocarão acúmulo. 
Outro fator particularmente considerável no caso dos psicofármacos é o efeito placebo, ou 
seja, o efeito não atribuível à ação farmacológica. Esse efeito inespecífico, presente na 
administração de qualquer medicamento, resulta, entre outros, da interação médico-paciente e da 
expectativa do paciente em relação ao resultado do tratamento em termos de efeitos benéficos e 
colaterais. Sabe-se que, para qualquer tratamento, a melhora obtida é uma combinação de seu 
efeito ativo (específico), com a remissão espontânea e o efeito placebo (inespecífico), sendo difícil 
quantificar a contribuição de cada fator para a resposta final. 
O uso de técnicas de neuroimagem permitiu demonstrar que a administração de placebo 
produz efeitos biológicos no cérebro em várias condições clínicas (dor, doença de Parkinson, 
ansiedade, depressão). Estudos de neuroimagem em pacientes deprimidos demonstraram uma 
associação entre alterações cerebrais específicas - a ativação dos córtices frontal e cingulado 
posterior relacionadas - à melhora do humor observada tanto com o tratamento ativo como com o 
placebo (Mayberg et al., 2002). O achado sugere que, ao menos em parte, a remissão dos 
sintomas depressivos produzida pelo placebo seja mediada pelas mesmas alterações bioquímicas 
que os antidepressivos produzem no córtex cerebral. 
 
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Os mecanismos propostos para explicar o efeito placebo envolvem a sugestão verbal, a 
expectativa relacionada ao significado, o condicionamentoclássico provocado por experiências 
previas com tratamentos ativos, e o contexto da administração, entre outros. Entretanto, os 
determinantes sociais, psicológicos, neurobiológicos e genéticos dos diferentes efeitos placebo 
ainda não estão identificados (revisão em Benedetti, 2008). 
MODO DE AÇÃOMODO DE AÇÃOMODO DE AÇÃOMODO DE AÇÃO 
Os psicofármacos atuam sobre receptores específicos ou interferem com a 
neurotransmissão modificando a síntese, liberação ou término de ação (captação ou 
metabolização) de neurotransmissores. Considerando que o sistema nervoso central é uma rede 
integrada de circuitos que se comunicam diretamente, ou efetuam modulação positiva ou 
negativa, a resposta final é uma resposta complexa e multimediada. Apesar da complexidade do 
sistema, a compreensão de seus elementos básicos tem permitido um grande avanço no 
entendimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos. 
Os principais neurotransmissores envolvidos na ação dos psicofármacos são as 
catecolaminas  noradrenalina (NA), adrenalina (A), dopamina (DA); a serotonina (5-HT); a 
histamina (H); os aminoácidos excitatórios  glutamato e aspartato; os aminoácidos inibitórios  
ácido gama-aminobutírico (GABA); e o óxido nítrico (NO). 
Em relação ao local de ação na terminação nervosa, os psicofármacos podem efetuar 
ações pré ou pós-sinápticas. Entre as ações pré-sinápticas estão as sobre a síntese, aumento 
(p.ex. pela L-Dopa, precursor da síntese de dopamina), ou diminuição (p.ex. p-clorofenilalanina 
que bloqueia a síntese de serotonina); facilitação da liberação (caso dos psicoestimulantes 
anfetamina e fencanfamina, que aumentam a liberação de DA e NA); inibição da metabolização 
(como os antidepressivos inibidores da MAO); e a inibição da captação (ex. tricíclicos, venlafaxina, 
duloxetina, que inibem a recaptação de NA e 5-HT; os inibidores seletivos recaptação de 5-HT, 
por exemplo a fluoxetina, paroxetina; NA, reboxetina; DA, bupropiona). Classicamente estas 
drogas que atuam sobre transportadores de membrana bloqueando a captação de 
neurotransmissores podem ser consideradas agonistas de ação indireta pois aumentam a 
disponibilidade do neurotransmissor na fenda sináptica e, portanto, a concentração nos 
receptores. 
 A ação pós-sináptica ocorre principalmente em receptores. Distinguem-se receptores de 
outros sítios ativos como enzimas por serem moléculas capazes de transduzir um efeito, mas elas 
próprias não promovem uma ação. Dessa forma, os fármacos ligam-se aos receptores disparando 
uma cadeia de eventos que culminam com uma resposta celular. 
O desenvolvimento da teoria dos receptores iniciou-se com Langley em 1908 e foi 
primeiramente formulada por Clark por volta de 1920. Considerava-se então que o efeito 
produzido por fármacos seria diretamente proporcional à quantidade de complexo fármaco-
receptor formado. A interação bimolecular era definida através da afinidade do fármaco pelo 
receptor livre. Quanto maior a afinidade menor a concentração necessária para produzir o efeito. 
 
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O efeito máximo gerado era função apenas da quantidade de receptores ocupados. Esta teoria 
ficou conhecida como Teoria da Ocupação. Na década de 1950 ficou evidente que o efeito 
máximo podia ser obtido sem que 100 % dos receptores fossem ocupados, o que permitiu 
entender que existe uma reserva de receptores. A partir da teoria da ocupação define-se o 
conceito de: 
1. Agonista Total � exerce o efeito máximo do sistema de receptor, podendo ou não ocupar 
100% dos receptores disponíveis. Apomorfina, LSD e muscimol são exemplos de agonistas 
nos receptores de dopamina, serotonina e GABA, respectivamente. 
2. Agonista Parcial � produz efeito, mas este sempre é menor que o efeito máximo exercido 
pelo agonista total. Para produzir seu efeito máximo precisa ocupar 100% dos receptores. 
3. Antagonista Competitivo � ocupa o receptor, mas não desencadeia resposta. Pode ser 
dividido em antagonista competitivo reversível ou irreversível. Como exemplo, o efeito 
antipsicótico dos neurolépticos é decorrente do antagonismo de receptores dopaminérgicos 
mesolímbicos D2 (clorpromazina, haloperidol, flufenazina, olanzapina, risperidona) ou D4 
(clozapina), e do bloqueio de receptores 5-HT2A (ex. risperidona, olanzapina). 
O estudo dos benzodiazepínicos e de análogos do grupo das β-carbolinas evidenciou que 
ambos os fármacos atuavam num mesmo sítio ativo localizado no receptor ionotrópico GABAA. Os 
benzodiazepínicos aumentam a probabilidade de manter o canal aberto, levando a efeitos 
ansiolíticos e as β-carbolinas promovem efeito inverso, atuando sobre o mesmo sítio. O 
antagonista competitivo, flumazenil, bloqueava ambos os efeitos. Surgiu, então, a Teoria dos 
Estados do Receptor e o conceito do agonista inverso. Esta teoria propõe que o receptor pode 
estar no estado de repouso ou ativo independente da presença do agonista. Haveria sempre uma 
proporção de receptores no estado ativo e os agonistas além de serem classificados como total e 
parcial poderiam, ainda, ser subdivididos em: 
1 Agonista Direto � tem uma afinidade maior pelo estado ativo, e desloca o equilíbrio para 
este estado. 
2 Agonista Inverso � tem uma maior afinidade pelo estado inativo e inverte a resposta. 
3 Antagonista Competitivo � tem afinidade igual por ambos os estados, mantendo o sistema 
no “status quo” e, portanto, inibindo o efeito tanto de agonistas diretos quanto de agonistas 
inversos. 
Mais recentemente foi mostrado que esta teoria também se aplica aos receptores acoplados 
à proteína G. No entanto, na maioria das vezes a quantidade de receptores no estado ativo na 
ausência do ligante é muito baixa. Experimentalmente, a superexpressão de receptores acoplados 
à proteína G confirmou que estes receptores podem estar no estado ativo mesmo na ausência do 
ligante. 
Os receptores podem ser classificados como receptores de membrana e receptores 
intracelulares. Para um fármaco atuar em receptores intracelulares este deve ter características 
lipofílicas, pois deve atravessar as membranas celulares (ex. hormônios esteroidais, tireoidianos e 
 
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ácido retinóico). Os fármacos que atuam em receptores de membrana podem ou não ser 
lipofílicos pois não há a necessidade que o fármaco atravesse a membrana celular. Os receptores 
de membrana estão divididos em duas grandes classes: receptores ionotrópicos e receptores 
metabotrópicos. 
Os receptores ionotrópicos são canais iônicos operados por ligantes (ex. colinoceptores 
nicotínicos, receptores GABAA e glutamatérgico). Já os receptores metabotrópicos são 
subdivididos em duas categorias: receptores acoplados à proteína G e receptores enzimas. Os 
receptores acoplados à proteína G desencadeiam respostas dependentes da fosforilação de 
proteínas quinases que fosforilam serina/treonina, desencadeando cadeias de sinalização. Esta é 
a maior classe de receptores conhecidos, incluindo receptores para neurotransmissores como 
noradrenalina (α e β), acetilcolina (muscarínicos), serotonina, dopamina e também para hormônios 
(melatonina, colecistoquinina), endorfinas, prostaglandinas, bem como receptores para luz e 
odores. Os receptores enzimas promovem fosforilação em tirosina, o que transforma o próprio 
receptor em uma âncora molecular de alta afinidade pelas proteínas acopladoras, organizando 
topograficamente cadeias de sinalização; como exemplo temos os receptores para fator de 
necrose tumoral (TNF), interleucinas, insulina, e outros. 
A sinalização dos receptores canais ocorre na faixa de nanosegundos, enquanto que a dos 
receptores acoplados à proteína G na faixa de segundos e a dos receptores tirosina quinase na 
faixa de minutos a horas. As vias de sinalização dos diferentes receptores apresentam 
informações cruzadas, o que implica em uma sinalização não só da resposta imediata como 
também de respostas mais tardias. 
 Os receptores canais ouionotrópicos são formados por várias subunidades protéicas que 
atravessam a membrana. O receptor canal pode estar em 3 estados: repouso, aberto e inativo. 
Nos estados de repouso e inativo o canal não conduz. No entanto, um receptor canal no estado 
de repouso pode passar para o estado ativo, enquanto um receptor no estado inativo precisa ser 
modificado estrutural ou conformacionalmente para voltar para o estado de repouso. Portanto, isto 
demanda um tempo, no qual o número de receptores disponíveis para a atuação do agonista está 
reduzido. O canal no estado aberto pode deixar passar cátions, tais como sódio, potássio ou 
cálcio (receptores nicotínicos, glutamatérgicos, serotonérgicos) ou o ânion cloreto (receptor 
gabaérgico). O controle da abertura do canal pode ser feito por agonistas que atuam diretamente 
no sítio receptor, ou por ligantes que atuam em sítios alostéricos na própria proteína que forma o 
canal, modulando o tempo de abertura. Estes fármacos são chamados de moduladores 
alostéricos. 
 Um exemplo clássico de modulador de canal são os barbitúricos, que atuam em um sítio 
alostérico do canal GABAA, aumentando a probabilidade do GABA manter o canal no estado 
aberto. Mais recentemente, foi visto que o anticolinesterásico galantamina aumenta o tempo de 
abertura do canal nicotínico α7, facilitando a corrente de cálcio. Este efeito é muito relevante para 
a ação da galantamina no tratamento da Doença de Alzheimer. A determinação das substâncias 
 
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endógenas que atuam sobre estes sítios alostéricos de ligação abre uma nova perspectiva para o 
estudo de várias afecções, visto que podem ser determinados novos marcadores para doenças de 
difícil diagnóstico. 
 Os receptores acoplados à proteína G ou metabotrópicos quando ativados ligam-se a 
esta proteína trimérica (composta das subunidades α e βγ) e ativam as fosfolipases que, atuando 
em enzimas, vão desencadear a produção de segundos mensageiros (Fig. 1.1). A enzima 
adenililciclase pode ser ativada (proteína G estimulatória, Gs) ou inibida (proteína G inibitória, Gi) 
controlando as concentrações intracelulares de AMPc (Fig. 1.2). A fosfolipase C, ativada pela 
proteína Gq/G0, atua sobre o lipídeo de membrana fosfatidilinositolbisfosfato (PIP2), formando os 
segundos mensageiros inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol, responsáveis pelo aumento de cálcio 
intracelular e pela ativação da proteína quinase C, respectivamente. O estímulo dos receptores D1 
ativa a adenililciclase e aumenta a concentração de AMPc; ao contrário, a interação com o 
receptor D2 promove inibição daquela enzima. Um exemplo de receptores que ativam pela via do 
diacilglicerol é o receptor 5-HT2 da serotonina e os receptores muscarínicos. Já o lítio age na 
cadeia de eventos bloqueando a formação do fosfatidilinositol pela inibição da enzima inositol 
monofosfatase. 
 
 
 
Fig. 1.1 - Ativação de receptor ligado à proteína G. A situação (a) apresenta o receptor em 
repouso e as subunidades da proteína G. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor (b), 
ocorre uma modificação conformacional do receptor, que causa a aproximação da proteína G. 
Ocorre uma troca de GDP por GTP e a subunidade α se dissocia do dímero β-γ (que não se 
dissocia). A subunidade α e o dímero β-γ vão então agir em vários sítios, conforme indicado (c). 
Quando a atividade GTPásica da subunidade α hidrolisa o GTP em GDP, ocorre o término da 
ação (d). 
 
 
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Fig. 1.2 - Ativação de um receptor acoplado a uma proteína Gs. O complexo neurotransmissor-
receptor liga-se à proteína G, fazendo com que a subunidade desta ative a adenilciclase, 
resultando na formação de AMPc. O AMPc é considerado um segundo mensageiro e tem como 
função ativar a enzima quinase A (PKA). Esta quinase fosforila resíduos de serina e treonina em 
diversas proteínas. 
 
Durante muitos anos foi aceito que a molécula do receptor acoplado à proteína G atuava de forma 
isolada. Recentemente, foi demonstrado que estes receptores atuam como dímeros (Bulenger et 
al., 2005). A constatação que o receptor metabotrópico GABAB existe obrigatoriamente como 
heterodímero foi a pedra fundamental desta nova conceituação. Foi observado que há dois 
subtipos de receptor GABAB, um que possui sítio para acoplamento com a proteína G e outro que 
possui o sinal peptídico necessário para a expressão na membrana plasmática. Além disso, 
considerações teóricas baseadas em estruturas de proteínas cristalizadas mostraram que o 
receptor acoplado à proteína G responsável pela visão (rodopsina) só se liga às subunidades α ou 
βγ da proteína G quando estes estão sob a forma de dímeros, o que implica em que dois 
receptores precisam estar trabalhando em conjunto para que a proteína G seja ativada (Pierce et 
al., 2002; Fig. 1.3). A formação de dímeros também foi confirmada no estudo de receptores 
metabotrópicos glutamatérgicos. O glutamato é capaz de gerar uma resposta funcional ligando-se 
a apenas uma molécula; no entanto a resposta máxima só é observada quando são formados 
dímeros. 
 Os estudos de dimerização estão apenas começando e estes ganham importância não só 
nos estudos de potência e endereçamento de receptores para a membrana, como também no 
endereçamento de outras moléculas que devem estar junto aos receptores nos complexos 
protéicos formados nas regiões sinápticas. A dimerização heteróloga pode inclusive modificar a 
função constitutiva de um receptor. No caso dos receptores opióides existe uma grande 
diversidade de subtipos classificados farmacologicamente através das relações de potência de 
agonistas e do efeito de antagonistas seletivos (µ1, µ2, δ1, δ 2, κ1, κ2, κ3), no entanto, apenas 
foram clonados três genes para receptores opióides. A variedade de resposta depende da homo e 
heterodimerização destes receptores (George et al., 2002). 
 
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Fig. 1.3 - O receptor GABAB é um heterodímero que somente é funcional quando os receptores 
GABAB-1 e GABAB-2 são co-expressos na mesma célula. O receptor GABAB-1 possui o sítio de 
ligação para GABA e o GABAB-2 é responsável pela ativação da proteína G. Quando existem 
apenas receptores GABAB-1 este fica na membrana do retículo endoplasmático (RE) e não é 
expresso na membrana (a). Já a subunidade GABAB-2 é expressa na membrana mas não liga 
GABA (b). A expressão do dímero funcional ocorre porque as duas moléculas interagem, ainda no 
retículo endoplasmático através de uma alfa-hélice, conhecida como porção enovelada, da porção 
C terminal. Esta interação é conhecida como superenovelamento, ou super hélice. O receptor 
expresso como dímero é capaz de ligar GABA e ativar a proteína G (c). Figura modificada de 
Pierce e cols. (2002). 
 
Este conhecimento também é relevante para o planejamento de fármacos e para o entendimento 
de efeitos colaterais. Por exemplo, dímeros do agonista de receptor 5-HT1B, sumatripan, que é 
usado no tratamento de enxaqueca, apresentam uma afinidade ao receptor 100 vezes maior que 
o monômero. A dimerização de receptores de adenosina A1 com receptores de dopamina no 
estriado tem sido apontada como um dos fatores que poderiam levar à dicinesia tardia no 
tratamento da doença de Parkinson com L-Dopa. 
 Os estudos dos receptores e das vias de transdução têm permitido não só evidenciar novos 
locais para a ação de fármacos, que pode ocorrer no receptor ou nos diversos pontos da cadeia 
de sinalização, mas também fazer melhores correlatos fármacoclínicos, como o exemplo da 
galantamina acima citado. 
 
FENÔMENOS DE NEUROADAPTAÇÃO FENÔMENOS DE NEUROADAPTAÇÃO FENÔMENOS DE NEUROADAPTAÇÃO FENÔMENOS DE NEUROADAPTAÇÃO 
 
 A estimulação excessiva ou reduzida de receptores leva a fenômenos de adaptação que, na 
maioria das vezes, respondem pela redução ou exacerbação da resposta funcional. Na maioria 
dos receptores um excesso de estimulação leva a uma diminuição do número de receptoresdetectados na membrana por ligantes radiativos. Os colinoceptores nicotínicos centrais são 
exceção a esta regra, pois apresentam um aumento do número de receptores quando há excesso 
de estimulação em protocolos experimentais e em fumantes. Este número maior de receptores de 
 
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membrana, com uma redução da neutrotransmissão indica que o excesso de estimulação leva a 
uma dessensibilização do receptor. Em outras palavras, apesar do receptor estar presente e 
passível de ligar com o agonista, não há mais a resposta funcional. 
 No caso dos receptores acoplados à proteína G há evidências de que a estimulação com 
altas concentrações de agonistas leva à fosforilação do receptor, o que reduz a afinidade pelo 
agonista. No tratamento agudo com antidepressivos que bloqueiam a recaptação de 5-HT, os 
auto-receptores inibitórios 5-HT1A, localizados nos corpos celulares dos neurônios serotonérgicos 
no núcleo da rafe, estão expostos a uma concentração mais alta de 5-HT. Em consequência, há 
uma diminuição no disparo neuronal e liberação de 5-HT. Já no tratamento prolongado ocorre 
uma dessensibilização desses receptores, levando a um aumento na liberação de serotonina, que 
se correlaciona temporalmente com a melhora clínica. 
 Os primeiros estudos deste fenômeno foram feitos com os adrenoceptores β, onde foi 
verificado que o receptor podia ser fosforilado pela proteína quinase A, que é resultante da 
formação do segundo mensageiro AMPc, mas que em altos graus de estimulação ativa a proteína 
quinase ativada por receptor (BARK). Após ser fosforilado pela BARK ocorre a ligação de uma 
proteína conhecida como β-arrestina, que sinaliza o receptor para ser internalizado. A 
internalização do receptor faz com que a porção do receptor que estava dirigida para o meio 
extracelular fique voltada para o interior do endossomo. A β-arrestina, continua acoplada ao 
receptor endocitado e esta molécula também tem função de andaime, ancorando as enzimas da 
via da MAP-quinase, que é uma via importante de sinalização nuclear. Portanto, a internalização 
do receptor por excesso de agonista, não só tem como função proteger a célula do excesso de 
estimulação externa, como também desencadeia uma nova via de sinalização que será 
responsável por alterações de síntese protéica. 
 Considerando que o receptor pode ser fosforilado por quinases ativadas por segundos 
mensageiros, há a possibilidade de haver dessensibilização heteróloga, abrindo um novo 
horizonte para o estudo da interação de fármacos. 
 Nos últimos anos iniciou-se o estudo de outros mecanismos que são desencadeados pelo 
complexo agonista-receptor-arrestina. Dependendo do subtipo de arrestina que se liga ao 
complexo este pode ao ser internalizado ativar outras vias de transcrição. Entre estas se 
encontram vias das MAPquinases que interferem diretamente com a transcrição de pacotes de 
genes. O padrão de interação com arrestinas depende do tipo celular e do estado fisiopatológico 
do sistema. Estes achados abrem novas perspectivas para o entendimento das alterações 
adaptativas desencadeadas por ativação de GPCRs (revisão em Tobin et al., 2008). 
 Outra linha de pesquisa que vem ganhando importância para a geração de fármacos é o 
conhecimento do local onde as proteínas quinases ativadas ancoram-se. Esta especificidade 
espacial confere uma seletividade de função. Foi mostrado que a ligação a membranas de 
superfície, de núcleo, retículo endoplasmático e mitocôndria ocorre por ligação proteína-proteína 
gerada por sinais altamente seletivos. Recentemente foram gerados peptídeos capazes de 
 
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bloquear estas ligações e, portanto, bloquear o efeito de proteínas quinases sobre regiões 
específicas de células (revisão em Costa-Junior et al., 2009). 
 Em suma, os novos conhecimentos gerados nesta década indicam que haverá um aumento 
do arsenal terapêutico nos próximos anos baseado em uma alteração dos conhecimentos de 
funcionamento das vias de transdução de sinal. 
 
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