Aula MISTURA

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14/03/2016
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MISTURA
Disciplina: Operações Unitárias
Prof. Dr. José Lamartine
Msc. João Pontes (Doutorando: Estágio Docência)
Núcleo de Controle de Qualidade
de Medicamentos e Correlatos
IMPORTÂNCIA
• Excipientes Vs. Fármaco.
DEFINIÇÃO
• Operação unitária que tem por objetivo trabalhar dois ou mais componentes,
a princípio segregados ou parcialmente misturados, de modo que cada unidade
de cada componente passe a entrar em contato o mais próximo possível com as
unidades de outro componente ou de cada um dos componentes.
TIPOS DE MISTURA
• Misturas positivas:
• São formadas a partir de materiais como gases ou líquidos miscíveis, os quais se misturam
por difusão de uma forma espontânea e irreversível, tendendo a aproximar-se à
condição de mistura perfeita.
• Misturas negativas:
• Há tendência à separação dos componentes da mistura. Quando isso acontece
rapidamente, para manter os componentes dispersos de modo adequado, e necessário
fornecer energia continuamente. Para outros casos de mistura negativa, os componentes
tendem à separação muito lentamente, sendo exemplos disso as emulsões, os cremes e as
suspensões viscosas.
• Misturas neutras:
• Uma vez que o trabalho de mistura foi realizado, os componentes não apresentam mais
tendência à mistura nem à segregação espontâneas, como acontece na mistura de
pós, nas pastas ou unguentos.
MECANISMOS DE MISTURAS
• Misturas por convecção;
• Misturas por fluxo turbulento;
• Misturas por fluxo laminar;
• Misturas por difusão molecular.
MISTURAS POR CONVECÇÃO
• Ocorre o movimento de uma porção relativamente grande do material a ser
misturado de um lugar do sistema para outro. Para que haja uma mistura eficaz,
deve-se utilizar pás, laminas giratórias ou qualquer outro dispositivo do
misturador para garantir a remoção de porções adjacentes em direções
diferentes, dispersando o sistema em diferentes dimensões.
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MISTURAS POR FLUXO TURBULENTO
• Caracteriza-se por uma variação aleatória da velocidade de um líquido em
qualquer ponto do sistema.
• Ocorre a formação de redemoinhos de tamanhos variados. Um
redemoinho pode ser definido como a porção do líquido que se desloca como
uma unidade normalmente em direção contrária àquela do líquido.
• É um mecanismo bastante eficaz para mistura de líquidos, pois promove uma
maior distribuição das gotículas do líquido.
MISTURA POR FLUXO LAMINAR
• As camadas de fluidos deslizam umas sobre as outras. O fluxo laminar
ocorre quando líquidos viscosos tem que ser misturados, quando a agitação é
suave em camadas de líquidos adjacentes às superfícies dos equipamentos.
MISTURAS POR DIFUSÃO MOLECULAR
• Mecanismo primário responsável pela mistura a nível molecular. Consiste
num movimento molecular aleatório que leva à mistura completa a partir de um
gradiente de concentração.
• Esse transporte microscópico independe de qualquer convecção dentro do
sistema.
AVALIAÇÃO DO GRAU DE MISTURA
• Por que avaliar o grau de mistura num determinado processo?
AVALIAÇÃO DO GRAU DE MISTURA
• Por que avaliar o grau de mistura num determinado processo?
• Determinar o grau e/ou extensão da mistura;
• Determinar quando o grau de mistura obtido chegou ao nível adequado;
• Avaliar a eficiência de um misturador;
• Estabelecer o tempo de mistura apropriado para um processo específico.
MECANISMOS DE MISTURA
• Mecanismos de mistura de pós:
• Convecção - acontece quando há uma transferência de grupos relativamente grandes de
partículas de uma região para outra do leito pulvéreo, como ocorre quando um misturador
de palhetas ou pás desloca-se no seio da mistura.
• Cisalhamento - ocorre quando o material desloca-se na forma de camadas, as quais
deslizam uma sobre as outras. Isso pode ser causado pela remoção de uma massa de pó por
efeito do mecanismo de mistura por convecção, originando um plano de
cisalhamento/deslizamento.
• Difusão - Isso acontece porque as partículas de pó passam a
apresentar uma organização menos compacta, com aumento
dos espaços vazios entre essas partículas. Nessas
circunstâncias, existe a tendência de que as partículas, por
efeito da gravidade, desabem pelos espaços vazios assim
criados.
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MECANISMOS DE MISTURA
• Mecanismos de mistura de líquidos:
• Transporte bruto - acontece movimento de quantidades de material relativamente grandes
de uma região para outra do misturador, por ação de um misturador de pás, por exemplo.
• Mistura por turbulência - origina-se do movimento ao acaso das moléculas, quando são
forçadas a uma forma de fluxo turbulento.
• Difusão molecular – mecanismo primário responsável mistura à nível molecular, próprio de
fluidos miscíveis nos quais, desde que exista uma gradiente de concentração, o processo
levará a um produto bem misturado.
MISTURA DE PÓS
• Exemplo prático de como obter uma mistura de pós homogênea numa
formulação farmacêutica que apresenta pequena proporção de componente
ativo.
• Tal mistura homogênea pode ser alcançada misturando-se, inicialmente, volumes
aproximadamente iguais de ativo e diluente;
• Em seguida, podem ser adicionadas quantidades suplementares de diluente, equivalentes à
quantidade de mistura contida no misturador, dando continuidade ao processo.
• O processo acontece até que toda a quantidade do material a ser misturado seja adicionada.
• Esse processo pode ser mais efetivo fazendo-se uma pré-mistura com o(s) diluente(s),
utilizando, para isso, um misturador menor, para depois transferir a mistura para o
misturador principal.
MISTURA DE PÓS
• Considerações práticas:
• É necessário tomar cuidado especial para garantir que o volume de pó no misturador seja
apropriado, considerando-se que tanto o enchimento excessivo como o deficiente do
misturador pode reduzir de modo significativo a eficiência de mistura.
• O misturador selecionado deverá apresentar os mecanismos de mistura apropriados à
formulação. A mistura por difusão, por exemplo, é geralmente a preferida no caso de
fármacos potentes, para desmanchar agregados de partículas de pó coesivas, onde se faz
necessário um cisalhamento forte, de modo a garantir uma mistura no nível de partículas.
• Para determinar o tempo de mistura apropriado, o processo deverá ser monitorado por meio
da retirada e da análise de amostras representativas, a diferentes intervalos de tempo de
mistura. Dessa forma, pode-se provar se está acontecendo a segregação durante a mistura
ou se problemas ocorrerão, caso seja prolongado o tempo de mistura.
SEGREGAÇÃO
• Segregação é o efeito oposto à mistura, ou seja, os componentes tendem à
separação. Importante na preparação de produtos farmacêuticos, uma vez que,
em caso de segregação, a mistura pode passar de uma condição aleatória para
outra não-aleatória ou, também, pode acontecer da mistura aleatória nunca ser
obtida.
SEGREGAÇÃO
• A segregação origina-se do fato de as misturas de pós que encontramos não
serem, na realidade, constituídas de partículas esféricas monodispersas, mas de
partículas que diferem quanto ao tamanho, à forma e à densidade.
• Ocorre com maior facilidade ou pode apresentar-se de modo mais acentuado
nos casos em que o leito de pó é submetido à vibração e as partículas possuem
elevadas propriedades de fluxo.
SEGREGAÇÃO
• Efeitos do tamanho de partícula:
• A diferença entre o tamanho de partícula dos componentes de uma formulação é, na
prática, a principal causa de segregação na mistura de pós. As partículas menores tendem a
cair dentro dos espaços vazios existentes entre as partículas maiores, deslocando-se, dessa
maneira, para o fundo da massa (segregação por percolação).
• Efeitos da densidade da partícula:
• Quando os componentes de uma mistura têm densidades diferentes, as substâncias de maior
densidade terão a tendência de deslocar-se para baixo, ainda que os tamanhos de partícula
sejamiguais, num fenômeno conhecido como segregação por trajetória.
• Efeitos da forma das partículas:
• As partículas esféricas são as que possuem as melhores características de fluxo e, por isso,
são as mais fáceis de serem misturadas, mas segregam de modo mais fácil se comparadas
com partículas de forma não esférica.
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EQUIPAMENTOS
• Misturadores de volteadura:
Misturador em V Misturador em Y Misturador Cúbico
Misturador de Cone OblíquoMisturador de Cone
EQUIPAMENTOS
• Misturadores-granuladores de alta velocidade:
• Na indústria farmacêutica, muitas vezes é preferível empregar equipamentos únicos que
permitam realizar mais de uma função, como os misturadores-granuladores.
EQUIPAMENTOS
• Misturadores de leito fluidizado:
• O principal uso de equipamentos de leito fluidizado ocorre na secagem de grânulos ou no
revestimento de materiais multiparticulados. Esse tipo de equipamento pode, porém, ser
utilizado na mistura de pós, antes destes serem granulados na mesma câmara de mistura.
EQUIPAMENTOS
• Misturadores por agitação:
• Baseia-se no movimento de uma palheta ou pá pelo produto e, por isso, seu principal
mecanismo de mistura é por convecção.
Misturador Nauta Misturador Planetário Misturador Agitador de Parafuso Helicoidal
MISTURA DE LÍQUIDOS MISCÍVEIS E SUSPENSÕES
• Os líquidos ditos móveis, de baixa viscosidade, são misturados facilmente entre
si. De forma similar, as partículas sólidas podem ser suspensas em líquidos de
baixa viscosidade sem dificuldade, embora tendam a sedimentar-se
rapidamente, quando a mistura é descontinuada.
• Já os líquidos viscosos são de agitação e mistura mais difícil, mas capazes de
reduzir a velocidade de sedimentação das partículas em suspensão.
MISTURA DE LÍQUIDOS MISCÍVEIS E SUSPENSÕES
• Equipamentos (misturadores em hélice):
• A hélice apresenta palhetas em ângulo, que forçam o fluido a circular tanto na direção axial
como na radial.
• Um vórtice forma-se quando a força centrífuga, transmitida ao líquido pelas palhetas da
hélice, faz com que este retorne circularmente pelas paredes do misturador, criando uma
depressão em torno da haste do agitador.
• À medida que a velocidade de rotação é
aumentada, o ar pode vir a ser sugado para
dentro do fluido por ação do vórtice, o que
pode provocar a formação de espuma e
possíveis processos oxidativos
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MISTURA DE LÍQUIDOS MISCÍVEIS E SUSPENSÕES
• Equipamentos (misturadores de turbina):
• Pode ser utilizado em fluidos mais viscosos, porém não são
apropriados para líquidos de viscosidade muito elevada, uma
vez que estes não podem ser arrastados para dentro do
cabeçote do misturador.
• Conforme o líquido é forçado a passar em grande velocidade
pelos pequenos orifícios dos anéis difusores, são produzidas
forças de cisalhamento consideravelmente intensas.
MISTURA DE SEMI-SÓLIDOS
• O problema que surge durante a mistura de semi-sólidos (unguentos e pastas)
origina-se do fluxo difícil que esses materiais apresentam, ao contrário de
líquidos e pós.
• Portanto, um misturador apropriado deverá ter elementos rotatórios, com uma
folga estreita entre eles e a parede do recipiente misturador. Além disso, a
parede do recipiente de mistura e esses elementos deverão produzir um elevado
nível de mistura por cisalhamento, um vez que a mistura por difusão e por
convecção não é verificada no caso de semi-sólidos.
MISTURA DE SEMI-SÓLIDOS
• Equipamentos (Misturadores planetários):
• A lâmina misturadora está posicionada fora do centro e é transportada mediante auxílio de
um braço que gira. Consequentemente, ela translada em torno da circunferência da bacia de
mistura, enquanto gira, ao mesmo tempo sobre o seu próprio eixo.
• Algumas vezes, os misturadores planetários são utilizados para misturar pós, principalmente
quando o propósito é obter uma massa úmida destinada à granulação.
MISTURA DE SEMI-SÓLIDOS
• Equipamentos (Misturadores sigma ou malaxadores):
• Esse tipo de misturador robusto é destinado ao trabalho com pastas firmes e unguentos,
tendo pro princípio de ação o entrosamento próxima de duas lâminas.
• Uma vez que as partículas de pós dispersas em uma ase semi-sólida são invisíveis a olho nu,
torna-se muito difícil a sua dispersão completa por meio de misturadores primários.