aula 2 - Mistura de pós

Prévia do material em texto

Mistura de pós
Universidade de Caxias do Sul
Curso de Farmácia
Profa. Valeria Weiss
http://www.corbisimages.com/stock-photo/royalty-free/42-23201288/brightly-colored-eyeshadow
http://www.corbisimages.com/stock-photo/royalty-free/42-23201288/brightly-colored-eyeshadow
Ex: Comprimido contendo 1 mg de fármaco precisa de diluentes, 
aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes para que a produção seja 
viabilizada e seja de fácil manipulação para o paciente
Assim se o produto possui mais de um componente, estes precisam 
ser misturados. A mistura deve ser capaz de gerar distribuição 
homogênea do fármaco
MISTURA DE PÓS
Fármaco + adjuvantes
Lista de produtos que invariavelmente 
necessitam de operação de mistura:
· Comprimidos, cápsulas, mistura de pós 
para inalação
· Poções (linctuses) – mistura de líquidos 
miscíveis
· Emulsões e cremes – mistura de líquidos 
imiscíveis
· Pastas e suspensões – dispersão de 
partículas sólidas
“É uma operação unitária que objetiva o 
tratamento de dois ou mais
compostos, inicialmente em um estado não 
misturado ou parcialmente misturado, de
maneira que cada unidade (partícula, 
molécula, etc) de um dos compostos esteja 
próximo quanto possível das unidades dos 
outros componentes.”
MISTURA
a b c
Fig. 1. Diferentes estados da mistura de pós. (a) segregação completa. (b) 
Mistura ideal ou perfeita. (c) mistura randômica.
Misturas positivas: são misturas obtidas com gases e líquidos miscíveis que se 
misturam espontaneamente e irreversivelmente por difusão e tendem a formar 
uma mistura perfeita.
Misturas negativas: os compostos tendem a se separar. Se isto ocorre 
rapidamente é preciso o fornecimento contínuo de energia para que os 
componentes sejam adequadamente dispersos (suspensão – loção de 
calamina).
Em outras misturas negativas a separação ocorre lentamente (emulsões, 
cremes e suspensões viscosas). Misturas negativas são, geralmente, mais difíceis 
de se formar e manter e requer operações mais eficientes que para misturas 
positivas.
Misturas neutras: são ditas como tendo comportamento estático, ou seja, os 
componentesnão têm tendência a mistura espontânea ou segregação (mistura 
de pós, pastas e pomadas).
TIPOS DE MISTURAS
Parâmetro de dose unitária (scale of scrutiny) – é a quantidade de material 
no qual a qualidade da mistura é importante. Por exemplo, se um 
comprimido tem peso de 200 mg então, 200 mg do misturador devem ser 
analisada s para verificar se a mistura está adequada; a escala de 
escrutínio é 200 mg.
OPERAÇÃO DE MISTURA
O nº de partículas na escala de escrutínio
peso da amostra, tamanho de partícula e densidade da partícula e irá :
Aumentar com aumento do peso e diminuir com aumento do tamanho 
de partículas e densidade
O número de partículas deve ser suficiente para garantir o mínimo desvio 
de dose.
Mistura
Forma farmacêutica 
Final
Subdivião em doses 
unitárias
• Quanto menor a proporção de 
fármaco na mistura, mais difícil 
será obter uma mistura com 
desvio aceitável de fármaco
• Quanto mais partículas presentes 
em uma dose, menor será o 
desvio do conteúdo.
Conclusões
· Indicar o grau/extensão da mistura
· Para controlar a operação de mistura
· Para indicar quando o processo de mistura é suficiente
· Para acessar a eficiência do misturador
· Para indicar o tempo de operação necessário para um processo particular
SACT =desvio padrão da amostra sob investigação
SR =desvio padrão de uma amostra com mistura randômica
AVALIAÇÃO DO GRAU DE MISTURA
Índice de mistura (M)
Se SACT= SR M=1 Portanto, mistura aleatória
M= SR / SACT
Figura a: redução do desvio padrão do 
conteúdo à medida que o estado de 
mistura aleatória é alcançado. S ACT 
representa o desvio-padrão do conteúdo 
em amostras retiradas da mistura e SR o 
esperado para uma mistura aleatória
Figura b: redução no tempo de , 
possível quando não é requerida uma 
mistura aleatória. S ACT representa o 
desvio-padrão do conteúdo em 
amostras retiradas da mistura e SR o 
esperado para uma mistura aleatória
SE = px (vc /100)/ Za
Onde: p =proporção de ativo na formulação; vc =variação do conteúdo 
médio; Za =probabilidade de passar o teste de doseamento.
Considerando uma distribuição normal, 99,7% das amostras estarão dentro de ±
3 desvios. Assim, para um comprimido com proporção de 0,5 na formulação e 
uma variação aceitável de 95 – 105% no teor temos:
SE= [ 0,5×(5 /100)]/3
SE = 8,33.10-3
DPR = (SE/p) x100
DPR=1,67%
Logo, se o DPR calculado para o conteúdo é inferior a 1,67%, o produto possui 
grande probabilidade de atender às especificações estabelecidas.
Atinge-se SE antes de SR : redução no tempo de mistura e custo da produção.
Cuidados:
· Número de amostras representativas 
e com plano de amostragem
Mecanismos de mistura
1. Convecção: transferência relativa de uma quantidade grande de partículas 
de uma parte do leito do pó para outra. Responsável pela mistura 
macroscópica (rápida queda do Sact). A mistura, porém, não ocorre entre o 
conjunto das partículas deslocadas e para obter-se mistura aleatória necessita-
se de tempo de mistura prolongado.
2. Cisalhamento: uma camada de pó se move sobre outra camada 
(deslocamento e gradiente de velocidade).
3. Difusão: importante para se obter mistura aleatória. O leito do pó forçado a se 
mover tende a se dilatar e ocupar mais espaço criando espaços vazios e as 
partículas, ao caírem por gravidade, favorecendo a formação de uma mistura 
aleatória. Durante um processo de mistura os três tipos de mistura ocorrem. O 
predomínio de um tipo depende do tipo de misturador, do nível de carga, 
velocidade de mistura e da fluxibilidade dos pós.
Segregação de pós (“demixing”)
Origina-se de as misturas de pós que não são constituídas de partículas
esféricas monodispersas, mas de partículas que diferem quanto ao tamanho, à
forma e à densidade. Mais acentuada quando o leito do pó está submetido a
vibração e qdo possui grande fluxo
Percolação das 
partículas menores 
por entre as maiores 
Pode ocorrer em 
leitos de pós em 
repouso, ou com 
perturbação 
(vibração, agitação 
ou transferência)
Elutriação (dusting out): 
durante a transferência do 
pó, ar turbulento suspende as 
partículas finas que 
posteriormente sedimento 
sobre o leito de pó..
Segregação de 
trajetória (energia 
cinética de 
partículas grandes é 
maior): Assoociado a 
percolação : 
presença de 
partículas maiores 
nas bordas de um 
montículo de pó, 
Efeito do Tamanho 
de Partícula
Segregação de pós (“demixing”)
• Densidade das partículas: partículas de maior densidade têm a
tendência de deslocarem-se para baixo. O efeito da densidade pode ser
potencializado se as partículas mais densas são, também, as menores.
Geralmente este efeito não é significativo, pois os materiais
farmacêuticos utilizados têm densidades próximas. Para leitos fluidizados
a densidade é um fator mais importante que o tamanho de partícula.
* Forma das partículas (partículas esféricas – mistura e segregação + fácil)
· Seleção de fração com determinado tamanho de partícula (faixa estreita)
· Moagem dos componentes da formulação (redução do tamanho de 
partícula) –partículas abaixo de 30 mm não tendem a segregar (cuidado com 
agregação)
· Controle da cristalização do ativo/excipiente para uma forma ou tamanho
· Seleção de excipientes com densidade parecida com o ativo
· Granulação da mistura de pós (“unidades”/grânulo)
· Redução do tempo que a massa de pó é sujeita à vibração após a mistura
· Uso de máquinas com enchimento que minimizam o tempo de residência do 
pó
· Uso de equipamento que evita a transferência do pó (leito fluidizado e
misturar/granulador de alta velocidade)
Como minimizar a segregação
Mistura ordenada
É esperado que part ículas muito finas e grosseiras estejam sujeitas a 
segregação. Em alguns casos, se um dos pós é suficientemente fino 
(micronizado), este poderá se adsorver sobre sítios ativosexistentes na 
superfície de uma partícula maior (partícula carreadora). Desta forma a 
segregação é minimizada e o fluxo preservado.
Exemplo: a mistura ordenada tem sido utilizada para preparação de 
formulações extemporâneas de antibióticos empregando como 
moléculas carreadoras a sacarose e sorbitol.
Segregação em misturas ordenadas:
· As partículas do carreador apresentam tamanhos diferentes;
· Há competição pelos sítios ativos da partícula carreadora;
· Há um número insuficiente de partículas carreadoras.
• Corantes
• Diluição geométrica
• Adição de componentes em ordem crescente de suas massas
Formas de Mistura
Escala Magistral
Escala Industrial
Equipamentos
Diluição Geométrica
Triac 1g
Lactose qsp 100
Diluição 1:100
1g do fármaco + 99,00 g de lactose
Pesar em gral 1g do 
fármaco
Adicionar 1g de lactose: 
homogeneizar
Adicionar 2g de diluente 
no gral: Homogeneizar
Adicionar 4g de diluente 
no gral: Homogeneizar
Parar qdo consumir 
todo odiluente
Pó desodorante para os pés
Alantoína 0,50g
Ácido bórico 1,00g
Óxido de zinco 10,00g
Essência de rosas q.s.
Talco q.s.p 100g
Preparar 50g de pós desodorante
Mistura geométrica
100 – 11,5g= 88,5g 
de talco
EQUIPAMENTOS
· Formulações com peque nas proporções de ativo a 
adição seqüencial de material no misturador apresenta 
melhores resultados) Ativo em quantidades muito pequenas 
pode levar a pré- mistura com diluente em misturador 
menor;
· O volume de pó no misturador deve ser apropriado. 
Quantidade excessiva: pode diminuir a expansão do leito 
de pó e dificultar a mistura por difusão ou fazer com que 
materiais com baixo fluxo não tenham mistura por 
cisalhamento satisfatória;
· Quando utilizados equipamentos com força de 
cisalhamento excessiva, as forças de impacto ou de atrito 
podem gerar finos;
·
* O misturador deve vedar a passagem de pó, ser de fácil 
limpeza e permitir a descarga total do material. Desta 
forma, reduz-se o risco de contaminação cruzada entre os 
lotes e o operador é protegido do material misturado;
· Para determinar o tempo apropriado de mistura deve -se 
retirar e analisar amostras representativas em diferentes 
intervalos de tempo;
· O atrito causado no processo gera cargas eletrostáticas 
podendo formar aglomerados e causando a adesão do 
material à carcaça do equipamento, por isso, os 
misturadores devem ser aterrados.
Misturadores de queda
Faixa: 50 g – 100 kg (geralmente metade a dois terços do misturador ocupado) 
Bons para pós/grânulos de “fluxo livre” (menos eficiente para pós coesivos e 
baixo fluxo) Uso comum para mistura de lubrificantes e desintegrantes externos 
com grânulos, previamente a compressão.
Misturador-granulador de alta velocidade
Deve-se tomar cuidado com materiais fraturáveis
Não é usado para mistura de lubrificantes (“overmixing”)
Misturadores por agitação
Principal mecanismo convenção Ribbon – insuficiente para quebrar agregados. 
Usado para mistura de pós com baixo fluxo e tem menor tendência a 
segregação que os misturadores de queda.
Exercício 1. Para a formulação a seguir determine a porcentagem de cada 
componente na formulação. Considerando faixa de aceitação de 92,5 –
107,5% para o doseamento, qual o desvio máximo aceitável para termos 
99,7% (3 desvios), de probabilidade de passar no teste de doseamento?
Componente Função Quantidade 
(mg) 
%
Fármaco Princípio ativo 40,0
Lactose Diluente 100,5
Amido Desintegrante 20,0
PVP Aglutinante 8,0
Celulose
microcristalina 
Aglutinante seco 30,0
Estearato de 
magnésio 
Lubrificante 1,5
e
e
Exercício 2. Um misturador em “V”, contendo uma proporção de fármaco 
de 0,25, foi amostrado em 12 pontos, como descrito anteriormente, e os 
resultados estão apresentados a seguir. Considerando que o produto deve 
conter de 95 – 105%, determine a probabilidade de se atender à 
especificação. Discuta e conclua a respeito.
100,1; 101,0; 98,1; 97,6; 99,1; 98,6; 100,1; 100,2; 103,0; 100,0; 99,1; 102,1
Exercício 3. Amostras de um misturador foram retiradas e analisadas 
para liberação do pó para compressão. Considerando proporção de 
0,10 de fármaco nos comprimidos, especificação de 90 – 110% e os 
resultados a seguir , decida sobre a liberação do pó do misturador para 
a compressão.
95,4; 96,3; 95,9; 94,5; 95,7; 95,5; 96,1; 96,9; 95,1; 95,0.
Leitura de artigo
INFLUÊNCIA DO PROCESSO DE MISTURA DE PÓS NA PREPARAÇÃO 
MAGISTRAL DE CÁPSULAS DE IBUPROFENO Maiane Rosa*, Fernanda Cramer
Flores**, Ruy Carlos Ruver Beck***, Andréa Inês Horn Adams****, Cristiane de 
Bona da Silva**** Universidade Federal de Santa Maria 
RESUMO: O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência do processo 
de mistura de pós na preparação magistral de cápsulas contendo 
ibuprofeno. Para a mistura dos pós foram utilizados o misturador e triturador 
automático e mistura manual em saco plástico. Depois de estabelecidos os 
tempos ótimo de mistura, cápsulas de ibuprofeno foram preparadas (3 lotes 
de 40 cápsulas), nas doses de 100 e 200 mg. O controle de qualidade das 
cápsulas foi realizado através da determinação do peso médio, 
doseamento e uniformidade de doses unitárias. Através dos resultados, 
diferenças entre os dois processos de mistura foram observadas, 
especialmente para a mistura de pós contendo ibuprofeno na dose de 100 
mg. Os lotes obtidos pela mistura manual, neste caso, não cumpriram com 
as especificações em relação à uniformidade de doses. Para as cápsulas 
contendo ibuprofeno na dose de 200 mg os resultados foram satisfatórios. 
Descritores: Cápsulas; Ibuprofeno; Mistura
Responda as seguintes questões
1. De acordo com o trabalho porque a etapa de mistura de pós é um 
processo de extrema importância na preparação de capsulas de 
gelatina dura? 
2. Quais foram os métodos de mistura utilizados pelos autores? O que os 
autores quiseram observar/ comparar através da escolha destes 
métodos?
3. Qual o principio de funcionamento do equipamento misturador e 
triturador Powdermix (modelo 2004) ?
4. Como foi verificado pelos autores se a mistura dos pós foi eficiente?
5. Na preparação da mistura contendo ibuprofeno foram utilizados 
excipientes? Entre os excipientes utilizados qual ( ais) foi (foram) 
adicionado (s) com o objetivo de melhorar o fluxo da mistura?
6. Porque os pôs utilizados para a mistura, fármaco e excipientes foram 
submetidos ao processo de tamização antes da mistura?
7. As variáveis tempo, proporção de fármaco na mistura e tipo de 
agitação influenciaram nos resultados obtidos? De que forma?