Resposta Imune Contra Infecção Viral

Prévia do material em texto

Resposta Imune Contra Infecção Viral - 08/10
PAMPs – padrões moleculares associados a patógenos. – A células da resposta inata vão iniciar o processo de inflamação ao reconhecer os PAMPs através dos seus receptores.
Lesão tecidual mediante a infecção viral (os vírus infectam células na porta de entrada), rompimento de membranas: a exposição de lipídeos leva à liberação de metabólitos como o ácido araquidônico, que será metabolizado por determinadas enzimas presentes nos tecidos e, a partir dá, começa a produção de moléculas indutoras do processo inflamatório: prostaglandinas, leucotrienos...
A presença dos macrófagos na porta de entrada não é suficiente para prevenir a instalação do processo infeccioso.
Receptores do tipo TOLL podem reconhecer padrões moleculares de vírus frequentemente associados a glicoproteínas virais. Outros receptores reconhecem ácido nucleico (RNA de fita dupla). RNA de fita dupla é uma raridade na célula eucariota do animal; portanto, ao longo da evolução, a maior parte das células dos organismos animais tem receptores que podem reconhecer este tipo de estrutura. Ou seja, um RNA de fita dupla é um exemplo de Padrão Molecular de Patógeno Viral.
Os receptores que reconhecem o padrão molecular de patógeno viral RNA de fita dupla ativam a expressão de determinados genes que, normalmente, não são expressos pelas células, que, por exemplo, codificam glicoproteínas muito específicas: os Interferons do tipo I.
Interferon do Tipo I tem ação pouco moduladora mas tem uma ação biológica muito específica: ação antiviral – quando qualquer célula do organismo animal é infectada pelo vírus, ela vai, através do reconhecimento de PAMPs virais como, por exemplo, RNA de fita dupla, ativar a produção de Interferon do tipo I.
Interferon tipo I = família de proteínas. Destaque para INF- α e INF- β. Ambos têm muita ação antiviral.
O Interferon do tipo I é produzido pela célula e liberado do meio extracelular. Tem função sinalizadora para as células circundantes, ou até para outros tecidos adjacentes. Esses Interferons I vão ser reconhecidos por receptores que são constitutivamente expressos por essas mesmas células do organismo.
As células produzem normalmente os genes que codificam os Interferons, mas estes só são de fato codificados na presença dos PAMPs virais. Ao mesmo tempo, produzem constitutivamente receptores para os Interferon I.
O receptor de Interferon, quando ativado, vai transduzir um sinal para dentro da célula, ativando a expressão de outros genes e, então, produção de outras proteínas. Estes genes são denominados “Genes Ativados por Interferon”. Dentre estes genes, dois são destacados: Um codifica uma enzima chamada 25oligoA e o outro gene codifica uma proteína quinase. Quando a célula expressa estas duas enzimas, começam a entrar num estádio diferenciado chamado Estado Antiviral. O objetivo de tudo isso é prevenir que uma infecção se estabeleça na célula.
Animais de laboratório que foram induzidos a não expressarem este Interferon, tornam-se muitíssimo mais suscetíveis às infecções virais.
Como estas enzimas induzem este Estado Antiviral?
A enzima 25oligo A sintase vai produzir um oligonucleotídeo. Os ATPs são unidos por uma ligação fosfodiester 2-5 (?). Quando este oligonucleotídeo está presente na célula, pela produção desta enzima, ele ativa uma enzima previamente produzida, mas inativa = RNase R = uma enzima que destrói RNA, particularmente mRNA viral. 
Por outro lado, a proteína quinase (produzida a partir do outro gene) vai fosforilar o seu substrato, o qual é de natureza proteica, o TIF-2 (designa um grupo de componentes proteicos bastante numeroso nas células eucariotas que participam do processo de tradução). Para começar o processo de tradução, a subunidade menor dos ribossomos deve reconhecer a subunidade 5’ dos mRNA; para que isso aconteça, precisa-se da participação de diferentes de fatores de tradução das células eucariotas.
TIF-2, se fosforilado, é inativado. 
Simplificando: Uma célula, para se proteger de uma infecção viral, é capaz de parar o processo de produção de proteínas, impedindo a viabilidade do mRNA e inviabilizando a iniciação do fator de transdução (subunidade menor do ribossomo + extremidade 5’).
Se um vírus infectar uma célula já em estado antiviral e se ela já tiver receptores para este vírus, o vírus pode se adsorver, entretanto não haverá produção de mRNA viral. Mas se o mRNA viral não for totalmente degradado, ainda pode haver produção de proteína viral.
A célula tem prejuízo com este mecanismo? Sim, mRNA da célula também não terá atividade = queda na produção de proteínas. Por isso, esta síntese de Interferon não pode durar muito tempo, pois TODAS as proteínas deixam de ser produzidas.
A resposta inata é substituída pela imunidade adaptativa. Paralelamente, em maior e menor grau, tivemos a indução do estado inflamatório deste tecido porque as células infectadas entram em lise, seja diretamente pelo vírus ou pelo esgotamento da capacidade de biossíntese dessas células.
Se há lise de células, começa a ter um afluxo para este local de leucócitos polimorfonucleares, linfócitos, macrófagos – célula reconhecida por APCs que, por sua vez, ativam a ação de linfócitos, dentre os quais destacamos os TCD4 positivos (Helper) que desempenham papel chave na ativação de outras células importantes do sistema imunológicos: diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos (produzem anticorpo) e ativação dos linfócitos TCD8 positivos.
Clones específicos dos determinantes antigênicos virais vão ser expandidos e, alguns desses, vão se diferenciar em plasmócitos e produzem anticorpos.
Como anticorpos atuam contra o vírus?
Quando um anticorpo reconhece um antígeno, há ativação da via clássica do sistema complemento que culmina com a criação do MAC (complexo de ataque à membrana). Neste caso, o anticorpo se ligará à superfície do vírion: neutralização. Porém, podem haver ligantes do vírion que não estão ligados à anticorpos, possibilitando a ligação destes a receptores celulares – o vírion continua capaz de adsorver e pode penetrar na célula.
Vírus que estão dentro da célula: anticorpos não têm ação pois não passam pela membrana – anticorpo atua contra vírions livres. Mas ele pode atuar contra a célula infectada pelo vírus se esta apresentar em sua superfície espículas (um vírus codifica um antígeno que precisa atravessar a membrana citoplasmática) – agora, com este determinante antigênico em sua superfície = ativação imunidade inata (anticorpo + antígeno viral).
Ao formar este imunocomplexo = ativação do sistema complemento (IgG e IgE ativam sistema complemento pela via clássica) – Complexo de ataque à membrana da célula infectada – lise.
O anticorpo pode opsonizar = ativa macrófago: mas o macrófago não pode fagocitar uma célula inteira, então ele lança mão de um mecanismo de ação denominada explosão respiratória (produção de radicais livres de oxigênio que vão agir com diferentes moléculas e prejudicar a informação espacial dela bem como suas atividades biológicas).
Quando diante de um imunocomplexo que ele não consegue englobar, o macrófago faz uma degranulação no ambiente extracelular, ou seja, na vizinhança imediata da célula infectada opsonizada = ADCC (Citotoxicidade Mediada por Anticorpos); estes anticorpos representam uma nova frente de ataque à infecção viral.
Imunidade Celular
Desempenhada pelos linfócitos TCD8 positivos (citotóxicos). Tem um TCR em sua superfície, o qual reconhece um antígeno viral, uma proteína viral, por exemplo, o qual precisa ser processado e apresentado por uma molécula de MHC de classe I = leva à lise da célula infectada.
Células NK não tem TCR. A diminuição da expressão de MHC de classe I ativa esta célula; alguns vírus reprimem a expressão de MHC – I (para que a célula não seja X9 e avise que tem vírus nela).
Não esqueçam o Calabokitos do Zazá na próxima aula. Bj tchau