Controle do ciclo celular e morte celular

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Controle do ciclo celular e morte celular
O ciclo celular é a sequencia ordenanda de eventos nos quais ela duplica seu conteudo e entao se divide em duas. Para produzir duas células filhas , o DNA dever ser replicado fielmente e os cromossomos replicados devem entao ser primorosamente segregados para as duas células filha, de modo que cada célula receba uma copia de todo o genoma. A maioria das células também deve coordenar.
A célula deve se certificar se existem as condições adequadas para o inicio da duplicação. No meio intracelular , a divisao não pode começar antes que a replicação do Dna esteja completa. No extracelular, se há condiçoes para a divisão , por exemplo ,se o sistema não funciona bem , a divisao celular execessiva pode tornar-se um cancer.
O ciclo celular é divido em 4 fases. O período entre a fase M(mitose) é a interfase, a qual é divida em 3 fases restantes , fase S onde ocorre duplicação do DNA e é flanqueada por duas etapas , primeiro por G1, e depois por G2.Em determinados pontos de G1 e G2 a célula decide se vai proceder para a próxima fase ou parar para permitir mais tempo para se preparar. Durante a interfase uma celula continua a transcrever genes, sintetizar proteinas e aumentar a massa. Juntas as fases G1 e G2 provem tempo adicional para que as celulas cresça e duplique as suas organelas citoplasmaticas.
O primeiro sinal de que uma celula esta prestes a entrar na fase M , e a condensação progressiva de seus cromossomos, que foram replicados anteriormente , durante a fase S. A condensação marca o fim de G2.
Os eventos do ciclo celular devem ocorrer em uma determinada sequencia e essas sequencia deve ser preservada mesmo se uma levar tempo anormal. Todo DNA do nucleo , por exemplo , deve ser replicado antes q o núcleo comece a se dividir , o que significa que uma fase S completa deve proceder a fase M. Se a síntese de DNA e desacelerada ou parada, a mitose e a divisão celular também devem ser atrasadas. Se o DNA é danificado , o ciclo deve ser interrompido na fase G1 ou G2 de modo que a celular possa reparar o dano. O sistema executa tudo isso por meio de pontos de checagem. Desse modo o sistema controle não aciona a próxima etapa no ciclo a não ser que a célula esteja preparada.
Dois ponto importantes acontecem em G1 e em G2. O de G1 permite q a célula confirme que o meio é favorável para a proliferação celular e o seu DNA esteja intacto antes de passar para a fase S. A proliferação celular depende de nutrientes e de moléculas de sinalização especificas no meio extracelular, se as condições extracelulares são desfavoráveis , as células podem atrasar G1e podem ate entrar em um estado de repouso chamado G0. O ponto de checagem de G2 assegura que as células não entrem em mitose ate que o DNA danificado seja reparado e a replicação de DNA esteja completa.
Dois tipos de maquinaria estão envolvidos na divisão celular: uma produz os novos componentes da célula em crescimento e a outra atrai os componentes para os seus locais corretos e os reparte apropriadamente quando a célula se divide em duas.
O sistema de controle central é muito importante pois ativa e desativa toda essa maquinaria nos momentos corretos e coordena as atividades que produzirão o produto final. É o sistema de controle do ciclo celular que assegura o avanço correto pelo ciclo celular através da regulação da maquinaria do ciclo celular. É esse sistema que assegura o avanço correto pelo ciclo celular através da regulação da maquinaria do ciclo celular.
O sistema de controle do ciclo celular governa a maquinaria do ciclo celular pela ativação e desativação cíclicas das proteínas-chave e dos complexos proteicos que iniciam ou regulam a replicação do DNA, mitose e citocinese. O sistema usa a fosforilação seguida de desfosforilação para ativar e desativar a atividade de uma proteína. Um grupo específico de proteinoquinases, enzimas que transferem um grupo fosfato da ATP para uma determianda cadeia lateral de aminoácidos na proteína-alvo. Os efeitos da fosforilação podem ser rapidamente revertidos pela remoção do grupo fosfato , realizada pela proteinofosfatases.
A ativação e desativação das quinases no momento apropriado são de responsabilidade, parcialmente, de um segundo grupo de componentes protéicos do sistema de controle - as ciclinas. As próprias ciclinas não possuem atividade enzimatica, mas tem de se ligar as quinases , antes que essas possam tornar-se enzimaticamente ativas. As quinases são chamdas de proteinoquinases dependetes de cilcina , ou Cdks.As ciclinas , variam em concentrção no decorrer do ciclo celular. As alterações cíclica na concentração de ciclina ajudam a direcionar a montagem cíclica e a ativação os complexos cilcina-Cdk; a ativação desses complexos por sua vez, aciona vários eventos do ciclo celular, como a entrada na fase S ou na fase M.
Tipos de proteinoquinases:
A ciclina que auxilia a direcionar as células para a fase M é chamda de cilcina-M e o complexo ativo que ela forma de M-Cdk. Sua sintese inicia imediatamente após a divisao celular e continua de forma constante pela interfase. A ciclina se acumula de modo que a sua concentração aumenta gradativamente e auxilia a determinar o início da mitose; sua rápida eliminação , auxilia a iniciar a saída da mitose;
A diminuição rapida de M-ciclina no final da mitose é resultado da sua rápida destruição pelo sistema dependente de ubiquitina. À medida que a mitose se aproxima do término, múltiplas moléculas da proteína ubiquitina são ligadas covalentemente as moleculas de ciclina-M. A destruição da ciclina inativa a Cdk.
Um complexo protéico chamado de complexo promotor da anáfase(APC) adiciona ubiquitina à ciclina e a outras proteínas envolvidas na regulação da mitose. A APC não esta ativa em todos os estagios do ciclo.A sua atividade é requisitada no final da mitose por um processo que envolve o a atividade de M-Cdk.A ativação de M-Cdk inicia um processo que direciona a ativação de APC. Isto por sua vez, leva à ubiquitinação e à degradação de M-ciclina e , através disso, à inativação de M-Cdk.
Para que a M-Cdk esteja ativa ao máximo ela deve ser fosforilada em um ou mais sítios por uma proteinoquinase específica. A remoção dos grupos fosfato inibidores pela fosfatase é a etapa final que ativa a M-Cdk no final da interfase. Uma vez ativada , cada complexo M-ciclina-Cdk pode ativar mais dos mesmos complexos. Essa retroalimentação positiva produz o súbito aumento explosivo na atividade de M-Cdk que conduz a célula repentinamente a fase M.
CDK-mitótica>>M-Cdk inativa>>>>agir quinase inibidora e ativadora formando um fosfato ativador e outro inibidor na M-Cdk inativa>>>> a fosfatase ativadora vai retirar o fosfato inibidor , tornando a M-Cdk ativa;
DIFERENTES COMPLEXOS CICLINA-Cdk ACIONAM DIFERENTES ETAPAS DO CICLO CELULAR
A ciclina S-ciclina e G1 S-ciclina se ligam a uma proteina Cdk no final de G1 para formarem S-Cdk ,que acionam a entrada na fase S. A G1-Cdk ajuda a conduzir a célula por G1 em direção a fase S. A formação dessas G1-Cdks geralmente depende de um estímulo extracelular que estimula a célula a se dividir.
A M-Cdk fosforila proteínas-chave que fazem com que os crosmossomos se condensem, que o envelope nuclear se quebre e que os microtúbulos do citoesqueleto se reorganizem para formar o fuso mitótico-eventos que anunciam a entrada na mitose.
A S-CDK:
Inicia a replicação do DNa e auxilia a Rereplicação do bloco
A replicação do DNA inicia nas origens de replicação, sequencias nucleotídicas que estão dispersas em vários locais ao longo de cada cromossomo.Essas sequencias recrutam proteínas especificas que controlam o inicio e o termino da replicação do DNA. Um complexo multiprotéico, o complexo de reconhecimento da origem(ORC), permanece ligado às origens de replicação pelo ciclo celular, onde ele serve como um tipo de plataforma de aterrissagem para proteínas regulatórias adicionais que se ligam antes do início da fase S.
Uma dessas proteínas regulatórias é a Cdc-6, que está presente em níveisbaixos durante a maior parte do ciclo, aumentando sua concentração na G1. Quando a Cdc-6 se liga as ORCs , ela promove a ligação de proteínas adicionais para formar o complexo pré-replicativo. Assim que o complexo pré-replicativo esteja montado, a origem de replicação está pronta para atuar.A ativação de S-Cdk no final de G1 entao puxa o gatilho iniciando a replicação de DNA. A S-Cdk não apenas inicia o disparo da origem; ela também ajuda a prevenir a rereplicação de DNA.
A fosforilação por S-Cdk marca a Cdc6 para ubiquitinização e degradação, assegurando que a replicação de DNA não seja iniciada novamente mais tarde no mesmo ciclo celular.
 Os mecanismo responsaveis por parar a progressao do ciclo celular em pontos de checagem são pouco compreendido. Em alguns casos , proteinas inibidoras de Cdk,especificas entram no jogo;isso bloqueia a montagem ou atividade de um ou mais complexos ciclina-Cdk.
O DNA danificado causa um aumento tanto na concentração como na atividade de uma proteina reguladora de genes, chamada p53, que ativa a transcrição de um gene que codifica uma proteína inibidora de Cdk chamada de p21. A proteina p21 se liga à G1\S-Cdk e a S-Cdk, prevenindo que elas conduzam a célula para a fase S.
Se p53 não existir ou estiver defeituosa a replicação irrefreável do Dna danificado conduz a uma alta taxa de mutações e a uma produção de células que tendem a se tornarem cancerosas.
Um outro ponto de checagem importante do ciclo ocorre na mitose. A célula determina se todos os seus cromossomos estao apropriadamente ligados a o fuso mitótico. Se a celula começa a segregar seus cromossomos antes que todos os cromossomos estejam apropriadamente ligados ao fuso ,uma filha recebera grupo incompleto e outra recebera em excedente.Para monitorar a ligação do cromossomo a celula faz uso de um sinal negativo que os cromossomos não ligados emitem um sinal de parada para o sistema de controle do ciclo celular.O bloqueio pela ativação da APC inibe o avanço adiante da mitose.
As células podem desmontar o seu sistema de controle e sair do ciclo celular
A decisão mais radical que o sistema de controle do ciclo celular pode tomar é sair inteiramente do ciclo celular e parar a divisão celular
MORTE CELULAR PROGRAMADA OU APOPTOSE
Quando células não são mais necessárias, elas cometem suicídio pela ativação de um programa de morte intracelular. Ela é importante para controlar o número de células.
Em tecidos adultos , a morte celular faz o balanço exato da divisão celular. Se isso não fosse assim . o tecido iria aumentar ou encolher.
A apoptose é mediada por uma cascata proteolítica intracelular
Uma célula que sofre apoptose morre de maneira limpa,sem danificar as suas vizinhas. Uma célula se enruga e condensa. O citoplasma colapsa, o envelope nuclear se desmonta e o DNA do núcleo se quebra em fragmentos. A superfície da célula é alterada de tal modo que ela imediatamente atrai células fagocíticas, geralmente os macrófagos. Essas células engolfam a célula em apoptose antes que ela derrame seu conteúdo. Isso evita as consequencias da necrose celular, e as organelas podem ser aproveitadas pela célula que a fagocitou.
A maquinaria responsavel por esse tipo de suicidio celular controlado parece ser similiar em todas as celulas animais. A apoptose é realizada por uma familia de proteases - enzimas que cortam em pedaços outra proteínas- chamadas de caspases.
As caspases saão produzidas como precursores inativos chamdos procaspases, que são ativadas por clivagem proteolítica, por elas mesmas, por sinais que indzuem a apoptose.As caspases ativadas clivam e assim ativam outros membros da familia, resultando em uma cascata proteolítica cada vez maior.
A cascata proteolítica não é apenas destrutiva e auto-estimulada, mas também irreversivel ; uma vez que a célula alcançou um ponto crítico ao longo do caminho , ela não pode voltar atrás.
A apopstose é regulada por membros da família das Bcl-2 de proteínas intracelulares. Elas promovem a ativação das procaspases e a morte celular, enquanto outras inibem este processo. Dois dos membros mais importantes da família promotora da morte são as proteínas chamadas de Bax e Bak, elas ativam indiretamente as procaspases pela indução da liberação do citocromo C a partir das mitocôndrias para o citosol.O citocromo C se liga a uma proteína adaptadora que conduz à apoptose.
CONTROLE EXTRACELULAR DO NUMERO E TAMANHO DE CELULAS 
CÉLULAS ANIMAIS REQUEREM SINAIS EXTRACELULARES PARA DIVIDIR, CRESCER E SOBREVIVER
A maioria das molécula de sinalização extracelulares que influenciam a divisão celular, o crescimento e a sobrevivencia são proteinas soluveis secretadas por outras celulas ou proteinas ligadas a superficice de outras celulas ou da matriz extracelular. As proteinas são dividas em 3 classes:
1-mitógenos estimulam a divisão celular, principalmente pela superação dos mecanismos de freio intracelulares que tendem a bloquear o avanço pelo ciclo celular;
2-fatores de crescimento estimulam o crescimento celular pela promoção da síntese e pela inibição da degradação das proteínas e de outras macromoléculas;
3-fatores de sobrevivência promovem a sobrevivência da célula pela supressão da apoptose.
Mitógenos: são proteínas de sinalização secretadas que se ligam a superfície celular de receptores.Quando ativados pela ligação do mitógeno, esses receptores ativam várias vias de sinalização intracelular que estimulam a divisão celular. Essas vias de sinalização atuam principalmente pela liberação de moléculas-freio intracelulares que bloqueiam a transição da fase G1 do ciclo celular para a fase S.
Uma dessas moléculas freio é a proteina retinoblastoma(RB), que se liga a determinada proteínas reguladoras de genes, prevenindo que elas estimulem a transcrição dos genes necessários para a proliferação celular.Eles ativam vias de sinalização intracelular que conduzem para a ativação dos complexos G1-Cdk e G1\S-Cdk. Essas quinases fosforilam a Rb , fazendo com que torne-se inativa , liberando suas proteínas reguladoras de genes que entao estao livres para ativar os genes necessarios para que a proliferção celular proceda.
Fatores de crescimento extracelulares estimulam as células a crescer
Grande parte dos fatores de crescimento extracelulares se liga aos receptores da superficie celular, que ativam várias vias de sinalização intracelular. Essas vias levam ao acúmulo de proteínas e outras macromoléculas e isso ocorre tanto pelo aumento da taxa de síntese dessas moléculas como pela dimuição da sua taxa de degradação.Essas proteínas auxiliam a assegurar que as células mantenham seu tamanho apropriado a medida que proliferam.
Fatores para evitar a apoptose
Fatores de sobrevivência, como os mitógenos e fatores de crescimento, normalmente se ligam a receptores da superfície celular.A ligação dos fatores de sobrevivência ativa as vias de sinalização intracelular que mantêm o programa de morte celular reprimido, normalmente pela regulação dos membros da família Bcl-2 de proteínas. Alguns fatores de sobrevivência aumentam a produção dos membros supressores da apoptose.
Inibidores de crescimento , divisão ou sobrevivênia
Algumas proteínas-sinal extracelular atuam para opor esses reguladores positivos e assim inibem o crescimento do tecido. A miostatina é uma proteína-sinal secretada que normalmente inibe o crescimento e a proliferação dos mioblastos que se fundem para formar as células musculares esqueléticas