Resposta Inflamatória

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����Resposta Inflamatória 
 
 
A resposta Inflamatória é o mecanismo de defesa do organismo ao dano tecidual ou infecção. 
Trata-se de um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma 
diversidade de substâncias solúveis, além de apresentar como sinais clínicos característicos rubor, 
calor, edema, dor e prejuízo funcional. A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da 
resposta e iniciar a recuperação tecidual local. 
Durante a inflamação, vários sistemas bioquímicos, como cascata do sistema complemento e 
da coagulação, são ativados, auxiliando no estabelecimento, evolução e resolução do processo. 
Adicionalmente, substâncias solúveis de meia-vida curta são liberadas, exercem sua ação e são 
degradadas. Em geral, o sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da 
resposta aguda e reparo tecidual completo. 
Na inflamação aguda, predominam elementos da resposta imune inata e as principais células 
envolvidas são os neutrófilos, macrófagos e células NK. Na inflamação crônica, em geral ocasionada 
por persistência do estímulo nóxico, o processo inflamatório se mantém e sofre alterações 
qualitativas, caracterizadas por mudança progressiva nos elementos celulares e solúveis que 
infiltram o tecido. 
A resposta inflamatória é, em geral, benéfica ao organismo, resultando na eliminação de 
microrganismos por fagocitose ou lise pelo sistema complemento, diluição ou neutralização de 
substâncias irritantes ou tóxicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em proteínas, e limitação 
da lesão inicial pela deposição de fibrina. 
No contexto da resposta imunológica inata, o desencadeamento da resposta inflamatória 
ocorre devido à sinalização tecidual de que ocorreu um dano ou infecção, seguida pela migração de 
células da imunidade inata para o local, fagocitose do microrganismo agressor e desenlace da 
inflamação. 
A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células 
residentes no tecido imediatamente após o dano. Após uma agressão tecidual, ocorrem 
vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, histamina 
e serotonina, liberadas por mastócitos e macrófagos teciduais minutos após a agressão. Inicialmente, 
saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas, constituindo o transudato; posteriormente, 
saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio, constituindo o exsudato. 
 Os neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção por ligação a 
moléculas de adesão em células endoteliais e por quimioatraentes produzidos em resposta à 
infecção. O recrutamento para o local da infecção é um processo de múltiplas etapas, a saber: 
 
Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediada por selectinas. 
Em resposta aos micróbios e a citocinas produzidas por células (ex. macrófagos) que 
encontram os micróbios, as células endoteliais que revestem as vênulas pós-capilares no local de 
infecção aumentam rapidamente a expressão, na superfície, de proteínas chamadas selectinas. As 
citocinas mais importantes para a ativação do endotério são o fator de necrose tumoral (TNF) e a 
interleucina – 1 (IL-1). Os dois tipos de selectinas expressos pelas células endoteliais são a selectina 
P, que é aramazenada em grânulos citoplasmáticos e é rapidamente redistribuída à superfície em 
resposta a produtos microbianos e citocinas e a selectina E, que é sintetizada em resposta a IL-1 e 
TNF, bem como produtos microbianos, e é expressa na superfície celular dentro de 1 a 2 horas. Uma 
terceira selectina chamada selectina L (CD26L) é expressa também nos neutrófilos, servindo para 
ligar essas células às células endoteliais que são ativadas por citocinas (TNF, IL-1 e IFN-γ) 
encontradas nos locais de inflamação. Os leucócitos expressam selectina L e os ligantes 
carboidratos para selectinas P e E nas extremidades dos seus microvilos, facilitando interações com 
moléculas na superfície da célula endotelial. As interações selectina-ligante são de baixa afinidade 
com uma taxa de afastamento rápida, e são facilmente rompidas pela força de cisalhamento do fluxo 
sanguíneo. Como resultado, os leucócitos repetitivamente se destacam e se ligam novamente e 
assim rolam ao longo da superfície endotelial. Esse alentecimento dos leucócitos sobre o endotélio 
permite que o conjunto seguinte de estímulos atue sobre os leucócitos. 
 
Aumento na afinidade das integrinas mediado por quimiocinas. 
As quimiocinas são citocinas com pequenos polipeptídeos produzidas pelos macrófagos 
teciduais, células endoteliais e vários outros tipos de células em resposta a produtos microbianos e 
IL-1 e TNF. A principal função das quimiocinas é estimular a quimiotaxia de células. As quimiocinas 
produzidas em um local de infecção são transportadas para a superfície luminal das células 
endoteliais das vênulas pós-capilares, onde elas são ligadas por heparan sulfato 
glicosaminoglicanos, e são exibidas em altas concentrações. Nessa localização, as quimiocinas se 
ligam a receptores específicos a quimiocinas na superfície dos leucócitos em rolagem. Os leucócitos 
expressam uma família de moléculas de adesão chamadas integrinas, as quais estão em um estado 
de baixa ativação nas células não ativadas e são ineficazes para mediar interações de adesão. Duas 
consequências da sinalização dos receptores a quimiocinas são afinidade aumentada das integrinas 
dos leucócitos pelos seus ligantes e agregação das integrinas na membrana, resultando em atividade 
aumentada da ligação, mediada pelas integrinas, dos leucócitos à superfície endotelial. 
 
Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada pelas integrinas. 
Em paralelo com a ativação das integrinas e sua conversão ao estado de alta afinidade, as 
citocinas (TNF e IL-1) também aumentam a expressão endotelial de ligantes das integrinas, 
principalmente molécula de adesão da célula vascular -1 (VCAM-1, o ligante para a integrina VLA-4) 
e molécula de adesão intercelular – 1 (ICAM-1, o ligante para as integrinas LFA-1 e Mac-1). O 
resultado líquido dessas alterações é que os leucócitos se fixam firmemente ao endotélio, seu 
citoesqueleto é reorganizado e eles se espalham sobre a superfície endotelial. 
 
Transmigração de leucócitos através do endotélio 
As quimiocinas então atuam sobre os leucócitos aderentes e estimulam as células a migrar 
através dos espaços interendoteliais segundo o gradiente de concentração química (ex. na direção 
do local de infecção). A migração de células circulantes para os tecidos é chamada de diapedese. 
Outras proteínas expressas nos leucócitos e nas células endoteliais, notadamente CD31, 
desempenham um papel nessa migração através do endotélio. Os leucócitos atravessam a parede 
vascular ativamente, por movimentos próprios. O movimento dos leucócitos processa-se por 
pseudópodos, tendo como âncora o citoesqueleto e como motor a actina (proteína contrátil). Após a 
migração, as células se acumulam no tecido extravascular em torno dos agentes agressores. 
 A acumulação de leucócitos nos tecidos é um componente importante da inflamação. Ela é 
tipicamente provocada por micróbios, mas também pode ser vista em resposta a uma variedade de 
estímulos não-infecciosos. Há alguma especificidade nesse processo de migração leucocitária, 
baseada na expressão de combinações distintas de moléculas de adesão e receptores a quimiocinas 
nos neutrófilos versus macrófagos. O neutrófilo depende principalmente de LFA-1/ICAM-1 em 
combinações com os receptores a quimiocinas CXCR1 e CXCR2 ligando às quimiocinas CXCL8, 
enquanto os monócitos utilizam principalmente interações VLA-4/VCAM-1 juntamente com a ligação 
da quimiocinas CCL2 ao receptor a quimiocinas CCR2. Padrões temporariamente distintos de 
expressão de moléculas de adesão e quimiocinas nos locais infecciosos resultam tipicamente no 
recrutamentoinicial dos neutrófilos (horas a dias), seguido mais tarde pelo recrutamento de 
monócitos (dias a semanas). 
 
 
 
Fagocitose de Microrganismos 
Os neutrófilos e os macrófagos ingerem microrganismos ligados nas vesículas pelo processo 
de fagocitose, a qual é um processo ativo de englobamento de partículas grandes dependente de 
energia. A destruição microbiana tem lugar nas vesículas formadas pela fagocitose e dessa maneira 
os mecanismos de destruição, que poderiam potencialmente lesar o fagócito, são isolados do 
restante da célula. 
 A fagocitose e morte do microrganismo seguem alguns passos: 
 
a) Reconhecimento do micróbio pelo fagócito 
Os fagócitos são constantemente expostos a células normais, que eles ignoram, mas 
ingerirão especificamente vários micróbios e partículas. Essa especificidade é devida ao fato de que 
os neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente os micróbios, 
esses receptores são ligados funcionalmente aos mecanismos de fagocitose. 
 Estes receptores são receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), que incluem 
receptores varredores (scavenger), receptores semelhantes a Toll, receptores a N-formil Met-Leu-
Phe e NLRs. Outro grupo de receptores, existentes nos fagócitos, reconhece certas proteínas do 
hospedeiro que revestem micróbios, as opsoninas, e incluem anticorpos, proteínas do complemento 
e lectinas. Esses receptores são críticos para a fagocitose de muitos micróbios diferentes. As 
opsoninas solúveis estão presentes no sangue, se ligam aos micróbios e os fagócitos possuem 
receptores para as mesmas. 
 
b) Fagocitose 
 Uma vez que o microrganismo está ligado ao receptor do fagócito, a membrana plasmática na 
região dos receptores começa a se redistribuir e estende uma projeção em forma de concavidade em 
torno do micróbio. Quando a concavidade da membrana protrusa se estende além do diâmetro da 
partícula, o topo da concavidade se fecha por cima e destaca o interior da concavidade para forma 
uma vesícula intracelular, o fagossomo. Os receptores da superfície celular também fornecem sinais 
ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. Os micróbios fagocitados são 
destruídos e ao mesmo tempo, peptídeos são gerados a partir das proteínas microbianas e 
apresentados aos linfócitos T para iniciarem a resposta imune adquirida. 
 
c) Destruição dos microrganismos fagocitados 
É importante destacar o papel dos linfócitos NK, os quais no início do curso de uma infecção 
viral, destroem células infectadas e produzem quantidades importantes de IFN-γ que ativa os 
fagócitos. Neutrófilos e macrófagos ativados destroem microrganismos fagocitados mediante a ação 
de moléculas microbicidas nos fagolisossomos. Vários receptores que reconhecem os 
microrganismos atuam cooperativamente para ativar os fagócitos a destruírem os microrganismos 
ingeridos. A fusão dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos resulta na formação dos 
fagolisossomos onde os mecanismos microbicidas são concentrados. 
Os fagócitos ativados produzem diversas enzimas proteolíticas nos fagolisossomos, os quais 
funcionam para destruir micróbios. Uma delas é a elastase, uma serina protease de amplo espectro 
que se sabe ser necessária para a destruição de muitos tipos de bactérias. Outra enzima importante 
é a catepsina G. 
Os fagócitos ativados convertem o oxigênio molecular em derivados reativos do oxigênio 
(ROS), os quais destroem os microrganismos. O mais importante sistema de geração de radicais 
livres é o sistema da fagócito-oxidase. Ela é uma enzima de múltiplas subunidades que são reunidas 
nos fagócitos ativados na membrana do fagolisossomo. Esta enzima é induzida e ativada por muitos 
estímulos, incluindo o IFN-γ e os sinais dos TLRs. Há a produção de espécies reativas de oxigênio, 
como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio (H2O2). O peróxido de hidrogênio é 
usado pela enzima mieloperoxidase para converter íons halídeos em ácidos hipo-halosos reativos, 
que são tóxicos para as bactérias. O processo pelo qual os ROS são produzidos são chamados de 
explosão respiratória. Embora a geração de ROS seja vista como a principal função da fagócito 
oxidase, outra função é produzir condições, dentro dos vacúolos fagocíticos, que são necessárias 
para a atividade das enzimas proteolíticas. A oxidase atua como bomba de elétrons, gerando um 
gradiente eletroquímico através da membrana do vacúolo, o qual é compensado pelo movimento de 
íons para dentro do vacúolo. O resultado é um aumento no pH e na osmolaridade dentro do vaúolo, 
os quais são necessário para atividade da elastase e catepsina G. 
Os macrófagos também produzem intermediário reativos do nitrogênio, principalmente o óxido 
nítrico (NO) pela ação da enzima chamada óxido nítrico sintase induzida (iNOS). Ela é uma enzima 
citosólica que está ausente em macrófagos em repouso, mas pode ser induzida em resposta a outros 
produtos microbiana que ativam os TLRs, especialmente em combinação com o IFN-γ. A iNOS 
catalisa a conversão da arginina em citrulina, e o gás óxido nnítrico livremente difusível é liberado. 
Dentro dos fagolisossomos o óxido nítrico pode se combinar com peróxido ou superóxido de 
hidrogênio, gerados pela fagócito oxidase, para produzir radicais altamente reativos que podem 
eliminar microrganismos. 
Outros papéis dos macrófagos ativados são importantes a exemplo de produção de TNF, IL-1 
e quimiocinas na indução de reações inflamatórias. Além dessas citocinas os macrófagos produzem 
IL-12, a qual estimula as células NK e células T a produzirem IFN-γ. 
 
 
 
 
 
 
Desenlace da Inflamação 
 
A inflamação aguda pode apresentar um dentro os quatro desenlaces seguintes: 
 
1 – Resolução completa: após o êxito na neutralização do estímulo agressor, a reação inflamatória 
termina com a restauração à normalidade da região da inflamação aguda. A resolução envolve a 
neutralização dos mediadores químicos, retorno a normalidade da permeabilidade vascular e a 
cessação da infiltração leucocitária. Os macrófagos fagocitam neutrófilos e restos necróticos além de 
produzirem fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam na 
remodelagem dos tecidos após infecção e lesão. Ocorre também drenagem dos líquidos do edema e 
das proteínas para a circulação linfática. 
 
2 – A cura por substituição por tecido conjuntivo (fibrose): ocorre quando o grau de destruição 
tecidual tiver sido significativo, quando a agressão inflamatória incidir sobre tecidos que não se 
regeneram ou quando existir uma exsudação fibrinosa abundante. Quando o exsudato não é 
absorvido adequadamente, o tecido conjuntivo cresce na região do exsudato, convertendo-a em uma 
massa de tecido fibroso. 
 
3 – Formação de abscesso, que ocorre especialmente nas infecções por organismos piogênicos. 
 
4 – Progressão da resposta tecidual para a inflamação crônica: ocorre quando não é possível 
resolver a resposta inflamatória aguda, seja pela persistência do agente aagressor, seja por alguma 
interferência no processo normal de cura. 
 
 
 
 
ETAPAS: 
1 – Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediada por selectinas. 
2 – Aumento da afinidade das integrinas mediado por quimiocinas. 
3 – Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada pelas integrinas. 
4 – Transmigração de leucócitos através do endotélio.