Beta-Lactâmicos

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*
	Adulto, homem, policial, apresentava septicemia estafilocócica e estreptocócica com multiplos abscessos e ostemiomielite com drenagem de pus. Esse policial tinha muitas dores e encontrava-se desesperadamente enfermo. O tratamento com sulfonamida não tinha efeito algum sobre o pus. Penicilina foi administrada com injeções intravenosa a cada três horas. Toda urina do paciente foi coletada; a cada dia, a penicilina excretada foi extraída e reutilizada. Depois de cinco dias, o estado do paciente havia melhorado sensivelmente; sua temperatura já estava normal, já alimentava-se bem, e houve resolução óbvia dos abscessos. Quando o suprimento de penicilina esgotou-se, o quadro deteriorou-se gradualmente, e o homem morreu um mês mais tarde.
Perguntas:
Descreva o mecanismo de ação antibacteriana dos antibióticos beta-lactâmicos.
Descreva os mecanismos de resistência bacteriana para com os antibióticos beta-lactâmicos.
Baseado no caso clínico como você caracteriza a farmacocinética das penicilinas?
Que sugestão terapêutica atual você adotaria para salvar este paciente?
Caso Clínico
*
Penicilinas, Cefalosporinas e Outros -Lactâmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactâmicos
Inibidores de -Lactamases
Anel -Lactâmico
CH
CH
O=C
N
*
Penicilinas, Cefalosporinas e Outros -Lactâmicos
 Definir os seguintes termos:
 Anel beta-lactâmico
 Proteínas de ligação com penilicinas
 Cadeias de peptidioglicanos
 Beta-lactamase
 Transpeptidase
 Reações de hipersensibilidade
*
Objetivos I
Descrever o mecanismo de ação antibacteriana dos beta-lactâmicos; 
Caracterizar os mecanismos de resistência bacteriana; 
Identificar os principais beta-lactâmicos, atividade antibacteriana e usos clínicos;
Penicilinas, Cefalosporinas e Outros -Lactâmicos
*
Objetivos II
Identificar as subclasses de penicilinas e cefalosporinas; 
Listar os principais efeitos colaterais das penicilinas e cefalosporinas;
Identificar as características importantes do aztreonam e imipenem.
Penicilinas, Cefalosporinas e Outros -Lactâmicos
*
Estrutura química
Penicilinas
R-C-NH-CH
CH
O=C
N
C
CH2 -COOH
S
B
A
CH3
CH3
A = Anel tiazolidina
B = Anel -lactâmico
Penicillium notatum
Penicillium chrysogenum
1
6
*
Estrutura química
Penicilinas
R-C-NH-CH
CH
O=C
N
C
CH2 -COOH
S
B
A
CH3
CH3
Amidase
Penicilinase
Ác. 6-aminopenicilâmico
Ác. penicilóico
Penicillium chrysogenum
6
6
1
*
Modificações na estrutura química:
Aumentar a penetração;
Diminuir a suscetibilidade à penicilinase;
Aumentar a afinidade com proteínas bacterianas (receptores).
Penicilinas
*
Modificações na estrutura química:
Penicilinas
R-C-NH-CH
CH
O=C
N
C
CH2 -COOH
S
B
A
CH3
CH3
Amidase
Ác. 6-aminopenicilâmico
Penicillium chrysogenum
*
R-C-NH-CH
CH
O=C
N
C
CH2 -COOH
S
B
A
CH3
CH3
CH2
Penicilina G
CH
NH2
Ampicilina
CH
COOH
Carbenicilina
Novas Penicilinas
(a)
(b)
(c)
*
CH
NH
Ureídopenicilinas
Azlocilina
Mezlocilina
Piperacilina
CH
COOH
Ticarcilina
Novas Penicilinas
(e)
(d)
S
R-C-NH-CH
CH
O=C
N
C
CH2 -COOH
S
B
A
CH3
CH3
C = O
N
R
*
Gram-Positiva
Gram-Negativa
PBP
-lactamase
Membrana
citoplasmática
Peptidio-
glicano
Ác. Teicóico
Porin
beta-lactamase
O-polissacarídeo
Lipídio A
Lipoproteína
*
Penicilinas
Bactericida
Mecanismos de ações:
Inibe a síntese da parede celular bacteriana;
Proteínas de ligações com as penicilinas:
Penicillin-binding proteins (PBPs)
Transpeptidases, carboxipeptidases, endopeptidases e outras.
*
Penicilinas
Mecanismo de Ação
L-Alanina
D-Glutamina
L-Lisina
Glicina
D-Alanina
Nac Mur = ác. n-acetil-
murâmico
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Transpeptidase
*
Proteínas de Ligações com as Penicilinas
Gram-negativo
1 (A, Bs),2 e 3
4, 5 e 6
Gram-positivo
1, 2 (As) e 3
4
Efeito
Morte celular
Altera forma
Morte celular
Altera forma
Peso Mol. (kDa)
90 - 60 *
49 - 40 +
80 - 60
46
* Transpeptidases e outras 
+ Carboxipeptidases
*
Mecanismo de Resistência Bacteriana
Antibióticos
Beta-lactâmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactâmicos
Carbapenemas
Base genética
Cromossomo
Cromossomo
Plasmídio * e 
cromossomo
Mecanismos
Altera ligação com PBPs
(PBP-2a)
Reduz permeabilidade
Beta-lactamase
Neu HC Science 257:1064, 1992
* Também no transposon
*
Classificação das Penicilinas
 Classificação
(a) Penicilinas naturais *
Penicilina G benzatina
Penicilina G (K+ ou Na+)
Penicilina G procaína
Penicilina V
Atividade
Cocos G +
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Via de Administração
IM
IM, IV
IM
VO
* Penicilina G e outras associadas com probenicida.
*
Classificação das Penicilinas
 Classificação
(b) Penicilinas penicilinase resistente
Meticilina
Nafcilina
Isoxazolil penicilinas
Cloxacilina
Dicloxacilina
Oxacilina (Staficilin: VO e IM)
Atividade
Cocos G +
S. aureus (Penicilinase)
Via de Administração
IM, IV
IM, IV
VO
*
Classificação das Penicilinas
 Classificação
(c) Penicilinas de amplo espectro
Ampicilina
Amoxicilina
Atividade
Organismos
S. aureus
Streptococcus spp.
Hemophilus influenzae
Proteus mirabilis
Via de Administração
VO, IM, IV
VO
*
Classificação das Penicilinas
 Classificação
(d) Penicilinas de amplo espectro melhorado
Carbenicilina (Ps)
Indanilcarbenicilina
Ticarcilina (2-4x Ps)
Ureídopenicilinas *:
Azlocilina (~piperac.; <G -)
Mezlocilina (~ticarc.; >Klebs.)
Piperacilina (> ticarc. Ps)
Atividade
Organismos
Pseudomonas
Enterobacter
Proteus spp.
Klebsiella
e outros G -
Via de Admin.
IV
VO
IM, IV
IM, IV
* Atividade contra anaeróbicos (B. fragilis e Clostridium spp.)
*
Classificação das Penicilinas
 Classificação
(e) Penicilinas associadas com inibidores de beta-lactamases
Amoxicilina + ác. clavulônico 
Ticarcilina + ác. clavulônico
Ampicilina + sulbactam *
Piperacilina + Tazobactam
Atividade
Organismos
Staphylococcus aureus e G -
Via de Admin.
VO
IV
 IV
IV
* Também cefoperazona + sulbactam : Sulperazom
*
Farmacocinética das Penicilinas de Amplo Espectro Melhorado * 
Pico de conc. (mcg/ml)
Meia-vida (h)
Exc. renal (%)
Exc. hepática (%)
Sódio (mmol/g)
Piperacilina
240
0,9
70
20 - 30
1,85
Mezlocilina
263
0,8
55
20 - 30
1,85
* Posologia: 4 g de 4/4 h.
Azlocilina
214
0,8
50 - 70
20 - 30
2,17
Donowitz GR & Mandell GL NEJM 318:490, 1988
*
Efeitos Colaterais, Problemas Clínicos e Toxicidade * 
Tipos de reações
Alergia
Anticorpo IgE
Anafilaxia
Urticária (<72 h)
Dermatite de contato 
Gastrintestinal
Diarréia
Enterocolite
Penicilinas
Penicilina G
Ampicilina
Ampicilina
Frequência (%)
0,004 - 0,4
4 - 8
2 - 5
< 1
* Todas as reações podem ocorrer com as penicilinas
*
Formação de antígenos:
Penicilinas
 Penicilinases
Antígenos
R-C-NH-CH
CH
O=C
N
C
CH2 -COOH
S
B
A
CH3
CH3
OH
Proteínas
H
*
Efeitos Colaterais, Problemas Clínicos e Toxicidade * 
Tipos de reações
Hematológica
Neutropenia
Disfunção plaquetária 
Hepática
Elevação de TGO
Renal
Nefrite intersticial
Penicilinas
Penicilina G
Carbenicilina e
Ticarcilina
Oxacilina
Nafcilina
Carbenicilina
Meticilina
Frequência (%)
1 - 4
3
1 - 4
1 - 2
* Todas as reações podem ocorrer com as penicilinas
*
Usos Clínicos das Penicilinas 
Microorganismo
Streptococcus pneumoniae * 
Streptococcus spp * 
(grupo B e viridans)
Streptococcus pyogenes
Stapylococcus aureus * 
Penicilinas
Penicilina
Amoxicilina
Penicilina G +
Aminoglicosídeo
Penicilina
Amoxilina
Nafcilina
Oxacilina
Doenças
Pneumonia
Otite,
sinusite
Endocardite
Bacteremia
Piodermite
Otite, faringite
Pneumonia
Abscesso, celulite
Endocardite
Pneumonia
* Todas as cepas devem ser examinadas no TSA.
*
Usos Clínicos das Penicilinas 
Microorganismo
Neisseria meningitidis
Treponema pallidum
Escherichia coli e 
 outros G - * 
Penicilinas
Penicilina G
Penicilina G
Ampicilina
Ampicilina +
Aminoglicosídeo
Doenças
Meningite
Sífilis
Infecção urinária
outras infecções
* Todas as cepas devem ser examinadas no TSA.
*
Usos Profiláticos das Penicilinas
Piodermites recorrentes
Febre reumática
Sífilis
Endocardites em pacientes de risco
*
Estrutura química
Cefalosporinas
-C-NH-CH
CH
O=C
N
CH2
C
S
B
A
A = Anel dihidrotiazina
B = Anel -lactâmico
Cephalosporium acremonium (Brotzu, 1948)
1
7
COO -
R2
R1
*
Cefalosporinas
Bactericida
Mecanismo de ação:
Inibe a síntese da parede celular bacteriana;
Proteínas de ligações com as penicilinas:
Penicillin-binding proteins (PBPs)
Transpeptidases, carboxipeptidases, endopeptidases e outras.
*
Cefalosporinas
Mecanismo de Ação
L-Alanina
D-Glutamina
L-Lisina
Glicina
D-Alanina
Nac Mur = ác. n-acetil-
murâmico
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Polímero de
glicopeptídio
Nac Mur
Transpeptidase
*
Mecanismo de Resistência Bacteriana
Antibióticos
Beta-lactâmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactâmicos
Carbapenemas
Base genética
Cromossomo
Cromossomo
Plasmídio * e 
cromossomo
Mecanismos
Altera ligação com PBPs
(PBP-2a)
Reduz permeabilidade
Beta-lactamase
Neu HC Science 257:1064, 1992
* Também no transposon
*
Classificação das Cefalosporinas
 Classificação
(1) Primeira geração
Cefazolina (Kefazol)
Cefalotina (Keflin)
Cefalexina (Keflex)
Atividade
Cocos G +
Streptococcus spp. *
Staphylococcus spp. **
Via de Administração
IM, IV
 IV
VO
* Exceto cepas resistentes a penicilina.
** Exceto MRSA 
*
 Classificação
(2) Segunda geração
Cefuroxima (Zinacef)
Cefaclor (Ceclor)
Cefoxitina (Mefoxin)
Cefotetan (Cefotan)
Atividade
Gram-negativos
E. coli, Proteus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis
B. fragilis
Via de Adm.
IM, IV
VO
IM, IV
IM, IV
Classificação das Cefalosporinas
*
 Classificação
(3) Terçeira geração
Cefotaxima (Claforan)
Ceftriaxona (Rocefin)
Ceftazidima (Fortaz)
Atividade
G - e G +
Enterobacteriaceae * ; Serratia; Staph. e Streptococcus
P. aeruginosa
Via de Adm.
IM, IV
IM, IV
IM, IV
* Induz da transcrição cromossomial de beta-lactamases.
Classificação das Cefalosporinas
*
 Classificação
(4) Quarta geração * 
Cefepime (Maxcef)
Cefpiroma (Cefron)
Atividade
G - e G +
Enterobacteriaceae; Serratia;
 Staph. e Strep **.
P. aeruginosa
Via de Adm.
IM, IV
IV
* Mais resistentes as beta-lactamases.
** Exceto cepas resistentes a penicilina e MRSA.
Classificação das Cefalosporinas
*
Farmacocinética das Cefalosporinas de Terçeira Geração
Dosagem
Pico de conc. (mcg/ml)
Meia-vida (h)
Conc. no LCF (mc/ml) *
Exc. renal (%)
Exc. hepática (%)
Ceftazidima
2 g, 8/8 h
160
1,8
40
80
0
Ceftriaxona
2 g, 12/12 h
250
8
10
50
40
* Meninges inflamadas.
Cefotaxima
2 g, 4/4 h
130
1
44
60
8
Donowitz GR & Mandell GL NEJM 318:490, 1988
*
Efeitos Colaterais, Problemas Clínicos e Toxicidade * 
Tipos de reações
Alergia
Manchas mácula-papular 
Gastrintestinal
Diarréia (cefoperazona)
Enterocolite (C. difficile)
Alterações na coagulação
Hipoprotrombinemia (grupo MTT +)
Frequência (%)
1 -3
1 - 7
raro
* Todas as reações podem ocorrer com as cefalosporinas.
+ MTT = metiltiotetrazole (cefoperazona e cefamandole).
Kelkar OS, Li JT.-C. NEJM 345:804, 2001
*
Usos Clínicos das Cefalosporinas 
Microorganismo
Streptococcus pneumoniae * 
 (Resistente Pen. G)
N. gonorrhoeae * 
 (Produtor de penicilinase)
Klebsiella pneumoniae * 
Cefalosporinas
Cefotaxima +
Rifampicina
Ceftriaxona
Cefalosporinas 
Doenças
Endocardite
Meningite
Gonorréia
Pneumonia
Infecção urinária
* Todas as cepas devem ser examinadas no TSA.
*
Usos Clínicos das Cefalosporinas 
Microorganismo
Proteus spp. * 
 
Salmonella spp. * 
Serratia * 
Haemophilus influenzae * 
Cefalosporinas
Cefalosporinas (G3)
Ceftriaxona
Cefalosporinas 
(G3)
Cefalosporinas 
(G3)
Doenças
Infecção urinária e
outras
Febre tifóide
Infecção hospitalar
Pneumonia, otite e
sinusite
* Todas as cepas devem ser examinadas no TSA.
*
Estrutura química
Carbapenemas
C
CH
O=C
N
C
CH2 
B
A
COOH
SCH2CH2NHCH=NH
HO
A = Núcleo com cinco atomos 
B = Anel beta-lactâmico
Streptomyces cattleya
H
CH3
Imipenema
H
*
Carbapenemas
Bactericida
Mecanismo de ação
Inibe a síntese da parede celular bacteriana
Proteínas de ligações com as penicilinas
Penicillin-binding proteins (PBP-1 e PBP-2)
*
Atividade Antibacteriana das Carbapenemas
Carbapenemas *
Imipenema (Tienam)
Meropenema (Meronem)
Atividade
Gram G + e G -
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Neisseria spp.
Enterobactereaceae
Pseudomonas spp.
Acinetobacter
Anaeróbios
Via de Administração
IV
IV
* Resistente a maioria das beta-lactamases (exceto MRSA e X. maltophilia). 
*
Características e Toxicidade do Imipenema 
Tipos de reações
Alergia
Manchas mácula-papular 
Gastrintestinal
Nâuseas e diarréia
Enterocolite (C. difficile)
Sistema nervoso central
Convulsões (Imipenema)
Frequência (%)
1 -3
1 - 4
1,5
* Imipenema é sensível a dipeptidase (inib.: cilastatina) renal.
*
Usos Clínicos das Carbapenemas 
Microorganismo
Gram G + e G -
Anaeróbios
Carbapenemas *
Imipenema
Meropenema
Imipenema + cilastatina
Doenças
Infecção urinária
Pneumonia
Infecções intra-abdominais e ginecológicas
Infecções de pele e osso
* Especialmente em infecções mistas intra-hospitalares.
*
Estrutura química
Monobactâmicos
NH
C=O
H- C
N
B
SO3H
B = Anel beta-lactâmico
Chromobacterium violaceum (Syke et al., 1981)
R
CH3
Aztreonam
H
*
Monobactâmicos
Bactericida
Mecanismo de ação
Inibe a síntese da parede celular bacteriana
Proteínas de ligações com as penicilinas
Penicillin-binding proteins (PBP-3)
*
Atividade Antibacteriana dos Monobactâmicos
Monobactâmicos *
Aztreonam (Azactam)
Atividade
Gram G -
Enterobactereaceae
Pseudomonas spp.
H. influenzae
Gonococci
Via de Administração
IM, IV
* Resistente a maioria das beta-lactamases. 
*
Tipos de reações
Hepática
Elevação de TGO
Monobactâmicos
Aztreonam
Frequência (%)
2 - 4
* Não apresenta reação de hipersensibilidade cruzada com as penicilinas. Não apresenta alterações hematológicas, renais, gastrintestinais e neurotóxicas.
Características e Toxicidade do Aztreonam * 
*
Usos Clínicos do Aztreonam 
Microorganismo
Gram-negativo
Monobactâmicos
Aztreonam (Azactam)
Doenças
Infecção urinária
Pneumonia
Infecções intra-abdominais, ginecológicas, e
infecções de pele