AULA - DISLIPIDEMIA - PROF MÁRCIA

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EZT 2003-W-166046-SC
Como diagnosticar e tratar as Dislipidemias ?
V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 
Diretrizes 
Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22 
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Perfil lipídico:
(amostra coletada com 12 horas de jejum)
Colesterol total
HDL-c ou HDL colesterol
Triglicerídeos
VLDL-c
LDL-c ou LDL colesterol
Fórmula de Friedwald (aplicável se TG < 400 mg/dl)
VLDL 
LDL = CT - HDL - TG/5
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Valores Referenciais de perfil lipídico em adultos maiores de 20 anos:
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Valores Referenciais de perfil lipídico em adultos maiores de 20 anos:
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CLASSIFICAÇÃO LABORATORIAL 
DAS DISLIPIDEMIAS
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CARACTERIZAR TIPO DE DISLIPIDEMIA
ETIOLOGIA:  Primária: GENÉTICA
		 Secundária
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ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE 
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Escore de Risco
Escore de Risco de Framingham
Estima a probabilidade de ocorrer infarto do miocárdio ou morte por doença coronariana no período de 10 anos em indivíduos sem diagnóstico prévio de aterosclerose clínica. 
Escore de Risco de Reynolds
Inclui a proteína C-reativa ultra-sensivel e o antecedente familiar de doença coronariana prematura e estima a probabilidade de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico (AVE), morte e revascularização do miocárdio em 10 anos
Escore de Risco Global 
Estima o risco de infarto do miocárdio, AVE, insuficiência vascular periférica ou insuficiência cardíaca em 10 anos. 
Escore de Risco pelo Tempo de Vida
Aplicado a partir dos 45 anos, avalia a probabilidade de um indivíduo a partir dessa idade apresentar um evento isquêmico. 
A combinação de um escore de curto prazo com outro de longo prazo permite melhor estimativa de risco. 
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Escore de Risco
Empregado Atualmente
V Diretriz adota o ER Global, para avaliação do risco em 10 anos, 
ER pelo Tempo de Vida como opção para os indivíduos acima de 45 anos considerados de baixo risco ou risco intermediário em 10 anos. 
Estratificação de risco por etapas :
(1) a determinação da presença de doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes; 
(2) a utilização dos escores de predição do risco; 
(3) a reclassificação do risco predito pela presença de fatores agravantes do risco. 
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Fase 1 – Presença de doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes 
Critérios de identificação de pacientes com alto risco de eventos coronarianos (Fase 1):
Doença aterosclerótica arterial coronária, cerebrovascular ou obstrutiva periférica, com manifestações clínicas (eventos CV) 	
Ateroclerose na forma subclínica, significativa, documentada por metodologia diagnóstica. 	
Procedimentos de revascularização arterial 	
Diabetes melito tipos 1 e 2 	
Doença renal crônica 	
Hipercolesterolemia familiar (HF) 	
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Fase 2 – Escore de risco (mulheres)
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Fase 2 – Escore de risco (homens) 
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Fase 3 – Fatores agravantes 
Indivíduos de risco intermediário devem-se utilizar os fatores agravantes (Tabela VIII), que, quando presentes (pelo menos um desses fatores), reclassificam o indivíduo para a condição de alto risco 
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Critérios de diagnóstico de Síndrome Metabólica de acordo com a IDF
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EXEMPLO 1: 
João, 35 anos, branco, casado, deu entrada na Emergência muito ansioso, relatando uma forte dor no peito, opressiva, que começou já há 1 hora, acompanhada de sudorese fria. Não fazia uso de medicamentos. Não é fumante.
Relatou que na família seu avô e seu pai tiveram problemas de pressão e de coração.
PA = 150/110 mmHg, pulso = 110 bpm FR = 28ipm
Coração taquicárdico.
ECG: sugestivo de Síndrome Coronariana Isquemica Aguda.
 
	
 
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR:
FASE 1. ALTO RISCO
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Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-C (≥ 160 mg/dl). EXEMPLO 1:
 
	
 
225
185
20
100
205
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Fase 1 – Presença de doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes 
Critérios de identificação de pacientes com alto risco de eventos coronarianos (Fase 1):
Doença aterosclerótica arterial coronária, cerebrovascular ou obstrutiva periférica, com manifestações clínicas (eventos CV) 	
Ateroclerose na forma subclínica, significativa, documentada por metodologia diagnóstica. 	
Procedimentos de revascularização arterial 	
Diabetes melito tipos 1 e 2 	
Doença renal crônica 	
Hipercolesterolemia familiar (HF) 	
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 COMO TRATAR ?
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PRINCIPAIS OBJETIVOS DO TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA OU METAS TERAPEUTICAS SUGERIDAS PELA
 V DIRETRIZ 
Diminuir LDL-C
Diminuir Colesterol não HDL
Reduzir triglicerídeos (em decorrência do risco da pancreatite)
 TG > = 500 mg/dl – alto risco
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FARMACOS HIPOLIPEMIANTES
Classe 
Kwiterovich P Jr. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):5L-10L;
Piepho RW. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):35L-40L;
Plutzky J. Curr Atheroscler Rep. 2000;2:327-335.
Mecanismo de acção
Interferem com a sintese de colesterol, aumentam expressão receptores LDL, reduzem C-VLDL, aumentam C-HDL, reduzem colesterol não-HDL
Reduz a produção de C-VLDL, aumenta níveis de C-HDL
Aumentam atividade da lipoproteina lipase, diminuem produção de C-VLDL pelo figado
Impedem a reabsorção de ácidos biliares, aumentam expressão de receptores LDL
Estatinas
Niacina
Fibratos
Resinas
Inibidores da absorção do colesterol 
Inibem seletivamente a absorção intestinal de colesterol
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Doses de Estatinas atualmente disponíveis
A duplicação das doses acrescenta em média 6-7% na redução da LDL-c, reportada pela FDA
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Numa metanálise com 170 mil pacientes e 26 estudos clínicos, para cada 40 mg/dl de redução do LDL-C com estatinas ocorreu redução da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo em grande parte a redução no número de mortes por DAC (−20%). Com base nestas evidências, o uso de estatina está indicado para terapias de prevenção primária e secundária como primeira opção 
Reduzem LDL 15–55 % e TG 7–28% (> 150 e < 499 mg/dl) e aumentam HDL 2–10%
Efeitos colaterais principais:
Miopatia (0,1 a 0,2%)
Desde mialgia sem ou com elevação da Creatinaquinase = CK até rabdomiólise (aumento de 3 a 7x limite superior de referência, acompanhar, se 10 ou mais, suspender)
Hepatotoxicidade (1%): Elevação das transaminases hepáticas (TGO ou AST e TGP ou ALT), 1 a 3x acompanhar, > 3x suspender é contraindicação absoluta: doença hepática grave (hepatite medicamentosa).
ESTATINAS: 
INIBIDORES DA HMG COA REDUTASE
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Absorção do Colesterol no Intestino
Resinas
Esteróis vegetais
NPC1L1 
(Ezetimibe)
Inibidores 
Altmann et al. Science 2004; 303: 1201-1204
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RESINAS
Farmaco		Dose 
Colestiramina		4–16 g
Redução de incidência de infarto em 19%
Redução da mortalidade coronariana
Recomendado para crianças e mulheres em período fértil
Efeitos Lipídicos: 
Reduzem LDL 20%, podendo potencializar se associado com estatinas 
Aumentam HDL
Acompanhar efeitos colaterais
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TERAPEUTICA FARMACOLÓGICA
COMBINADA, quando usar ?
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Paciente apresenta efeitos colaterais da estatina ou da resina.
ESTATINA:
Elevação das transaminases associada com manifestações clínicas hepáticas leves, suspender na doença hepática grave.
Dores musculares associada ou não a elevação da CK
RESINA:
Palatabilidade
Distúrbios gastrointestinais
Aumento dos níveis de TG
EZT
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REDUZIR ESTATINA 			 adicionar ezetimibe 		
OPÇÕES TERAPÊUTICAS
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*p< 0.01 terapêutica combinada vs. estatina monoterapia
						Ballantyne CM. Circulation 2003;107:2409-2415.
10 mg
Ezetimibe 10 mg
+ 
atorvastatina 10 mg
80 mg
40 mg
20 mg
Atorvastatina
–50
–40
–30
–20
–10
0
–60
–54
–45*
–42*
–37*
–53
Ezetimibe Co-administrado com Atorvastatina: 
Eficácia no C-LDL
Variação % média no c-LDL calculado 
desde a linha basal às 12 semanas
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REDUZIR RESINA 		 adicionar ESTATINA 		
OPÇÕES TERAPÊUTICAS
Se a adesão dos doentes for um problema com o uso de doses elevadas de resinas devido à palatabilidade e efeitos gastro-intestinais
Ou se houver Aumento dos níveis de triglicerídes 
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EXEMPLO 2: 
José, 60 anos, branco, casado, engenheiro, natural de São Paulo, SP.
Q.D.: assintomático do ponto de vista cardiovascular. Veio ao cardiologista para fazer exames de rotina pois há anos não o faz.
Antecedentes Pessoais: Ex-tabagista de 40 cigarros/dia (parou de fumar há 2 anos), nega ingestão de bebidas alcoólicas; faz caminhadas 3x/semana de 40 minutos; tem antecendente de quadro de hematêmese secundário a úlcera péptica; nega HAS; nega DM; hipercolesterolemia constatada há 5 anos.
Hábitos alimentares: faz dieta para reduzir colesterol de forma regular, usa adoçante há anos e evita doces.
 
	
 
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Antecedentes familiares: 
Mãe hipertensa e faleceu de neoplasia de mama.
Pai apresentava aumento de colesterol e faleceu de morte súbita aos 72 anos.
Filho único.
Exame Clínico: 
BEG. IMC= 23,7 kg/m2. CA= 85 cm.
Pele normal. Pulsos palpáveis e simétricos, sem sopros arteriais. PA = 120X80 mmHg, FC = 74 bpm. Ausculta cardíaca BRN, sem sopros. Pulmões: MV presente bilateralmente, SRA. Abdome sem visceromegalias.
MMII edema +/4, pulsos normais, varizes bilaterais.
Medicamentos nenhum
ECG normal
Teste ergométrico: eficaz, submáximo, sem evidencias de isquemia.
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342
252
34
278
308
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Fase 2 – Escore de risco (homens) 
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ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR:
FASE 2: 17 pontos – 29,4% ALTO RISCO
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 Dislipidemia Mista com HDL baixo.
Conduta inicial seria orientação de MEV.
Entretanto, paciente já está adaptado, mas, pelo Escore de risco alto há indicação de terapia.
COMO TRATAR ?
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Quais as metas terapêuticas deste paciente ?
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PRINCIPAIS OBJETIVOS DO TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA OU METAS TERAPEUTICAS SUGERIDAS PELA
 V DIRETRIZ 
Diminuir LDL-C
Diminuir Colesterol não HDL
Reduzir triglicerídeos TG > = 500 mg/dl
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 Qual o medicamento de primeira escolha no tratamento desta dislipidemia?
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ESTATINA
Paciente apresenta predomínio de elevação de COLESTEROL sobre TG
Estatina apesar de atuar predominantemente na redução do LDL-c também reduzirá TG e elevará HDL-c.
Fibrato em 1/3 dos casos empregados NÃO reduziram LDL-c
Ácido nicotínico reduz de forma significativa o TG mas, tem muitos efeitos colaterais, paciente tem antecedentes de úlcera péptica que contra indica.
Resina sequestradora de sais biliares tem o inconveniente de elevar os níveis de TG mais ainda. 
Ezetimibe tem eficácia menor as estatinas e não reduz TG.
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FIBRATOS
Etofibrato	500 mg 	 -10 a 30% TG e +5 a 20% HDL 
Genfibrozil 600-1200 mg -20 a 60% TG e +5 a 30% HDL
Bezafibrato	400-600 mg -15 a 55% TG e +5 a 30% HDL
Fenofibrato	250 mg	 -10 a 30% TG e +5 a 30% HDL
Ciprofibrato	 100 mg -15 a 45% TG e +5 a 30% HDL
Benefícios terapêuticos demonstrados
redução da progressão de lesões coronárias
redução de eventos como SCA
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ÁCIDO NICOTÍNICO ou NIACINA
Diminue LDL 5–25%
Diminui sintese de VLDL, diminui TG 20–50%
Aumenta HDL 15–35%
Redução da Lp(a) (-26%)
Terapia opcional para HDL baixo isolado. Em pacientes com uso de estatina+ezetimibe, a adição da niacina não produziu nenhum benefício.
Efeitos colaterais: rubor facial (reduz com progressão da dose), hiperglicemia, hiperuricemia, distúrbios GI, hepatotoxicidade
Contra indicações: doença hepática, gota, úlcera péptica
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RESINAS ou Sequestradores de ácidos biliares - Colestiramina
Reduzem a absorção de sais biliares e colesterol
Recomendado para crianças e mulheres em período fértil
Efeitos Lipídicos:
Reduzem LDL 20%, podendo potencializar se associado com estatinas
Aumentam HDL 3–5%
Aumentam níveis de TG
Efeitos colaterais
Distúrbios GI constipação (25%), cólicas intestinais
Diminui absorção de vitaminas lipossoluveis
Menor absorção de outros farmacos (intervalo de 4 horas)
Eleva osTG circulantes (especialmente >400 mg/dL)
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*Variação % mediana
Adaptado de Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dados do dossier de registo, MSP.
c-LDL
–20
–15
–10
–5
0
+5
–18
+1
Triglicéridos*
–8
0
c-HDL
–2
+1.0
Variação % média a partir da linha basal até à semana 12
EZETIMIBE Eficácia
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 Qual estatina?
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Doses de Estatinas atualmente disponíveis
ROSUVASTATINA 10 mg/dia após CAFÉ DA MANHÃ, por que ?
mais eficiência na redução dos TG pós prandial.
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 Reavaliação após 45 dias de tratamento, qual o próximo passo?
189
112
45
162
144
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 Manter a conduta pois o paciente está indo de encontro a meta estabelecida, retorno para nova avaliação em 3 meses.
Quanto maior o tempo de tratamento maior o benefício de redução de eventos isquemicos.
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EXEMPLO 3: 
Manuela, 57 anos, branca, casada, natural de Presidente Prudente, SP, do lar.
Q.D.: Sem queixas, procurou consulta médica para um check-up.
Antecedentes Pessoais: Tabagista de 15 cigarros/dia desde 24 anos de idade, nega ingestão de bebidas alcoólicas, faz hidroginástica 3x/semana, desconhece antecedentes de HAS, refere que há aproximadamente 1 ano fez uns exames e deu alteração no colesterol, nega DM, relata menopausa natural aos 50 anos.
 Hábitos alimentares: evita alimentos gordurosos e doces e depois dessas mudanças alimentares e da academia perdeu 6kg em 1 ano.
 
	
 
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Antecedentes familiares: 
Mãe hipertensa.
Pai faleceu aos 53 anos de morte súbita.
Tem 2 irmãos: irmã saudável e irmão com alteração de colesterol.
Exame Clínico:
BEG. IMC = 24,1 kg/m2. CA = 81 cm. 
Pele e anexos normais. Pulsos palpáveis simétricos sem sopros arteriais.
PA = 160x95 mmHg. FC = 72 bpm. Ausculta cardíaca e pulmonar normais. Abdome sem visceromegalias.
MMII edema bilateral nos tornozelos, varizes bilaterais e pulsos normais.
ECG: ritmo sinusal regular com sinais de sobrecarga VE.
HD: HAS e Dislipidemia
 
	
 
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Dislipidemia mista ou Hipelipidemia mista: elevação isolada dos TG (≥ 150 mg/dl) e elevação de colesterol total (≥ 240 mg/dl) e HDL baixo.
285
*
35
778
250
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Fase 2 – Escore de risco (mulheres)
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ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR:
FASE 2: 22 pontos – > 30%) ALTO RISCO
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 Qual a meta terapêutica e o tratamento inicial mais adequado para esta paciente?
Insistir na dieta e na atividade física
Introduzir estatina
Introduzir fibrato ou ácido nicotínico
Introduzir associação de estatina com fibrato ou ácido nicotínico
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Meta terapêutica:
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Tratamento não medicamentoso:
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Reduzir primeiro os triglicerídeos (risco pancreatite)
Iniciar com fibrato, primeira escolha, 
Não se deve iniciar o tratamento
com associações devido ao risco de eventos adversos, toxicidade musculoesquelética.	
Segunda opção: Considere os efeitos adversos do medicamento. Niacina com omega 3, se HDL-c se mantem baixo ou for muito baixo. 
Triglicerídeos ≥ 500 mg/dl
ABORDAGEM DE DOENTES COM HIPERTRIGLICERIDEMIA
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FIBRATOS
	- LDL efeito variável (metanálise com 18 estudos e 45.058 participantes, a terapia com fibratos reduziu o risco relativo de eventos CVs em 10%, eventos coronarianos em 13%, sem benefício na mortalidade CV).
Reduzem TG 30-60%
Aumentam HDL 7-11%
Em monoterapia, pacientes com dislipidemia mista evidenciou benefício macrovascular. Na hipertrigliceridemia e, particularmente, com HDL-C baixo, em todos estes estudos (17% no estudo ACCORD), é possível que haja benefício clínico, mas esta possibilidade requer confirmação. 
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), estudo que não se observou benefício CV com adição do fibrato, mas reduziu eventos microvasculares como amputação, retinopatia e nefropatia. 
Rabdomiólise: associação de estatina (Sinvastatina) com genfibrozil
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FIBRATOS
Etofibrato	500 mg 	 -10 a 30% TG e +5 a 20% HDL 
Genfibrozil 600-1200 mg -20 a 60% TG e +5 a 30% HDL
Bezafibrato	400-600 mg -15 a 55% TG e +5 a 30% HDL
Fenofibrato	250 mg	 -10 a 30% TG e +5 a 30% HDL
Ciprofibrato	 100 mg -15 a 45% TG e +5 a 30% HDL
Benefícios terapêuticos demonstrados
redução da progressão de lesões coronárias
redução de eventos como SCA
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NIACINA
Efeitos Maiores:
Diminue LDL 5–25%
Diminui sintese de VLDL, diminui TG 20–50%
Aumenta HDL 15–35%
Redução da Lp(a) (-26%)
Terapia opcional para HDL baixo isolado. 
Em pacientes com uso de estatina+ezetimibe, a adição da niacina não produziu nenhum benefício.
Efeitos colaterais: rubor facial (reduz com progressão da dose), hiperglicemia, hiperuricemia, distúrbios GI, hepatotoxicidade
Contraindicações: doença hepática, gota, úlcera péptica
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Ácidos graxos ômega 3 
São poli-insaturados derivados do óleo de peixes e de certas plantas e nozes. 
Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem TG e aumentam discretamente o HDL-c, podendo, entretanto, aumentar o LDL-C.
Recentes metanálises não confirmam o benefício dessa terapia na redução de eventos CVs, coronarianos, cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade global.
Sua indicação é recomendada como suplemento auxiliar mas não substituto de outras fármacos.
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Manuela foi medicada com Atenolol 25 mg/dia e Fenofibrato 250 mg/dia associada com manutenção de MEV.
Retornou para uma nova avaliação 90 dias depois. 
Qual o próximo passo para o tratamento deste paciente?
EZT 2003-W-166046-SC
274
 189
48
187
226
Manter o que já foi feito pois o paciente já se encontra dentro das metas estabelecidas pela diretriz; 2) Aumentar a dose de fibrato;
3) Associar ácido nicotínico; 4) Associar estatina
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Paciente apesar do tratamento instituído permanece com níveis de LDL-c fora da meta terapêutica (LDL < 70 mg/dL) e colesterol não HDL-c (< 100 mg/dL).
Adaptou-se a dieta e exercício físico.
Opção 1: ASSOCIAÇÃO COM ESTATINA (fenofibrato 250 mg/dia pela manhã, atorvastatina 20mg/dia à noite).
Para isso, solicitar exames laboratoriais funcionais:
CK ou CPK (104 U/L, até 190 U/L)
TGO ou AST (31 U/L, até 40 U/L)
TGP ou ALT (29 U/L, até 40 U/L)
Creatinina (0,98 mg/dL, até 1,3 mg/dL)
Elevações podem ocorrer até 2 anos de uso da associação. Acompanhar periódicamente.
Opção 2: USO DE ESTATINA em MONOTERAPIA (rosuvastatina 20 mg/dia após café da manhã).
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Após 30 dias no retorno com opção 2 :
 
	
 
180
115
52
145
128
*
5.15
Key Point: There are several steps involved in the absorption of cholesterol from the intestinal lumen.
Cholesterol that is absorbed from the intestinal lumen comes from two sources: dietary cholesterol and biliary cholesterol (which is by far the greater of the two in quantity).
Cholesterol is emulsified by bile acids and packaged in lipid micelles.
These lipid micelles are transported to the brush border of jejunal enterocytes.
At the brush border of the enterocyte, the cholesterol is released from the lipid micelle and then enters the enterocyte.
Ponto Chave: O ezetimibe co-administrado com atorvastatina 10 mg proporciona maiores reduções no c-LDL que qualquer dose de atorvastatina em monoterapia exceptando a sua dose máxima. 
Ezetimibe (10 mg/dia) co-administrado com a dose mais baixa de atorvastatina (10 mg/dia) foi tão eficaz como atorvastatina 80 mg/dia em monoterapia e significativamente mais eficaz que atorvastatina (p<0.01) 10, 20, ou 40 mg/dia na redução do c-LDL*. O ezetimibe co-administrado com a atorvastatina 10 mg reduz o c-LDL* em 53%, enquanto a atorvastatina 10, 20, 40, e 80 mg proporciona reduções, respectivamente, de 37%, 42%, 45%, e 54%. Para além dos resultados aqui apresentados, o ezetimibe co-administrado com cada dose de atorvastatina proporciona uma redução incremental significativa no c-LDL para além da dose de estatina em monoterapia (p<0.01 para cada dose).30
 * valor do c-LDL obtido através de cálculo
*
Ponto Chave: Ezetimibe em monoterapia tem efeitos benéficos em todos os principais parâmetros lipídicos. 
A eficácia do ezetimibe em monoterapia foi avaliada em dois estudos de fase III, aleatorizados, em dupla ocultação e controlados com placebo com a duração de 12 semanas envolvendo 1719 doentes com hipercolesterolémia primária (1288 tratados com ezetimibe 10 mg/dia e 431 que receberam).17,26 Os resultados agrupados demonstraram efeitos benéficos significativos em todos os parametros lipídicos principais: c-LDL calculado reduziu em média 18% desde o período basal, comparativamente com 1% de aumento com placebo (p<0.01 ezetimibe vs. placebo); c-HDL aumentou cerca de 1% vs uma diminuição de 2% com placebo; e os triglicéridos reduziram uma mediana de 8%, não se registando variação no grupo placebo (p0.01 ezetimibe vs. placebo).