Imunidade contra Câncer e Transplante

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Universidade Federal de Campina Grande – UFCG
Centro de Formação de Professores – CFP
Unidade Acadêmica de Ciências da Vida – UACV
Curso de Graduação em Medicina 
Agentes Agressores e Mecanismos de Defesa II - Imunologia
Respostas Imunológicas contra Tumores e Transplantes
Jefferson Medeiros * Maria Zilda * Anna Caroline
Introdução
Imunidade aos Tumores:
Antígenos Tumorais;
Mecanismos Imunológicos de Rejeição Tumoral;
Falhas na Ação Imunológica;
Terapias do Câncer.
Imunidade a Transplantes:
Antígenos de Transplantes;
Mecanismos Imunológicos de Rejeição do Órgão Transplantado;
Tipos de Rejeição;
Tratamentos e Prevenção;
Xenotransplante, Transfusão Sanguínea, Transplante de Medula Óssea.
Introdução
Introdução
Quais os antígenos nos tumores e nos transplantes que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico?
Como o sistema imunológico reconhece e reage a esses antígenos?
Como podemos manipular essas respostas imunológicas para obter maiores êxitos na combate ao câncer e na inibição à rejeição de transplantes? 
Respostas Imunológicas contra Tumores
Vigilância Imunológica → a função fisiológica do sistema imunológico adaptativo é evitar o crescimento de células transformadas e/ou destruí-las.
Evidências:
Transplantes de tumores são rejeitados por animais previamente expostos àquele tumor;
Indivíduos imunodeficientes têm maior incidência de alguns tipos de tumores.
Antígenos Tumorais
Respostas Imunológicas contra Tumores
Fonte: ABBAS, A. K. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema imunológico. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. pág 197.
Mecanismos Imunológicos de Rejeição Tumoral
Respostas Imunológicas contra Tumores
Mecanismos Imunológicos de Rejeição Tumoral
Respostas Imunológicas contra Tumores
Como os tumores de diferentes tipos celulares podem estimular respostas dos CTLs?
Mecanismos Imunológicos de Rejeição Tumoral
Respostas Imunológicas contra Tumores
Falhas na Ação Imunológica
Respostas ineficazes ou porque os tumores se esquivam do ataque imunológico;
As respostas imunológicas contra tumores são fracas.
Respostas Imunológicas contra Tumores
Falhas na Ação Imunológica
Mecanismos para desviar das respostas imunológicas:
Falha na produção de antígeno tumoral → perda do reconhecimento tumoral pela célula T;
Mutações nos genes do MHC classe I ou genes necessários para o reconhecimento de antígenos → perda do reconhecimento tumoral pela célula T;
Produção de proteínas imunossupressoras → inibição da ativação da célula T.
Respostas Imunológicas contra Tumores
Abordagens Imunológicas para a terapia do câncer
Efetores antitumor: 
Células T;
Anticorpos;
Quimioterapia e radioterapia → Cânceres disseminados;
Imunoterapia → Erradicação seletiva de tumores.
Respostas Imunológicas contra Tumores
Abordagens Imunológicas para a terapia do câncer
Estratégias: 
Imunização passiva;
Anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais acoplados a toxinas;
Fagocitose;
Sistema complemento;
Liberam toxinas.
Respostas Imunológicas contra Tumores
Abordagens Imunológicas para a terapia do câncer
Imunoterapia celular adotiva
Como acontece a terapia? 
Linfócitos T isolados;
Expandidos;
Injetados; 
CTLs para tumor.
Respostas Imunológicas contra Tumores
Abordagens Imunológicas para a terapia do câncer
Como reforçar as respostas imunes do próprio hospedeiro contra tumores?
Vacinando contra seus próprios tumores;
Expandindo as células dendríticas; 
Injetando um plasmídeo que expressa um antígeno tumoral;
Deixar os pacientes gerarem suas respostas para, com auxílio, haver uma otimização.
Respostas Imunológicas contra Tumores
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Conceitos: 
Rejeição: reações inflamatórias que danificam os tecidos transplantados;
Singênicos: animais idênticos;
Alogênicos: animais diferentes de uma mesma espécie;
Xenogênicos: animais de espécies diferentes. 
Antígenos de Transplante
Os antígenos, alvos da rejeição, são proteínas codificadas no MHC;
MHC → “gene mais polimorfo descrito no organismo” → reconhecimento de diversos antígenos;
Células T CD4+ e T CD8+ são selecionadas para reconhecer os ppts do MHC próprios.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Indução das Respostas Imunes contra os Transplantes
Importante: um enxerto contém muitos tipos celulares;
Células T reconhecem moléculas do MHC alogênico, de duas formas:
Enxerto com APCs profissionais;
Por APCs profissionais do hospedeiro.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Indução das Respostas Imunes contra os Transplantes
Reação de linfócitos mistos (MLR – mixed lymphocyte reaction):
Cultivo de Células T de um indivíduo + leucócitos de outro indivíduo;
Previsão do desfecho do transplante. 
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Tipos de Rejeição
Classificação de rejeição ao enxerto:
Hiperaguda
Aguda
Crônica
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Rejeição Hiperaguda
Mediada por anticorpos circulantes específicos para antígenos nas células endoteliais do enxerto.
Esses anticorpos pré-formados podem ser anticorpos IgM naturais específicos para antígenos de grupo sanguíneo ou específico para moléculas de MHC.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Rejeição Aguda
Resposta imunológica ativa do hospedeiro estimulada pelos aloantígenos no enxerto.
Mediada por células T e anticorpos específicos para aloantígenos.
Células T podem ser: 
 CTL CD8+ destrói diretamente as células no enxerto. 
 CD4+ secreta citocina e induz a inflamação.
 Células T podem reagir contra as células nos vasos do enxerto.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Rejeição Crônica
Pode se manifestar como fibrose ou estenose gradual dos vasos do enxerto
Ambas causadas pela células T , que reagem contra os aloantígenos do enxerto e secretam citocinas que estimulam a proliferação e as atividades de fibroblastos e células musculares lisas vasculares no enxerto.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Fonte: Abbas
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Prevenção e Tratamento da Rejeição do Enxerto
Imunossupressão inibe a ativação de células T.
Inibem calcineurina, ciclosporina e tacrolimo.
Calcineurina é necessária para ativar o fator de transcrição NFAT e bloquear sua atividade inibe a transcrição dos genes de citocinas nas células T.
Rapamicina inibe a quinase chamada mTOR.
Pacientes tratados com esses fármacos tornam-se suscetíveis a infecções.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Tratamento da Rejeição do Enxerto
Xenotransplante Rejeição hiperaguda.
Devido a falta de proteínas reguladoras que possam inibir a ativação do complemento humano
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Transplante de Células Sanguíneas e Células-tronco Hematopoiéticas 
A principal barreira da transfusão é a presença de antígenos estranhos de grupos sanguíneos.
Os anticorpos pré-formados reagem contra células sanguíneas transfundidas que expressam seus antígenos-alvo e o resultado pode ser uma reação transfunsional grave.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Fonte: nosabesnada.com
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Transplante de células- tronco hematopoiéticas
O transplante bem sucedido requer o casamento cuidadoso do HLA do doador com o do receptor.
Caso células T sejam transplantadas com células da medula, essas células maduras podem atacar os tecidos receptores, resultando na doença do enxerto versus hospedeiro.
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Tolerância Materna aos Tecidos Fetais
Papel fundamental da anatomia do trofoblasto e da placenta .
Respostas Imunológicas contra Transplantes
Referências
ABBAS, A. K. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema imunológico. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.