Imunoterapia para Tumores

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Rafaela Pamplona 
Imunoterapia para Tumores 
 A maioria das terapias estabelecidas para o câncer serem baseadas em 
fármacos (quimioterapia) ou radiação que matam células em divisão ou 
que bloqueiam a divisão celular, além de serem tratamentos que 
produzem efeitos prejudiciais nas células normais em proliferação. Como 
resultado, o tratamento de cânceres causa significativa morbidade e 
mortalidade 
 A imunoterapia tem o potencial de ser o tratamento mais tumor-
específico, devido as células tumorais explorarem diversas vias normais de 
imunorregulação ou tolerância para evadir a resposta imune do 
hospedeiro 
 Objetivo de aumentar a resposta imune fraca do hospedeiro contra os 
tumores (imunização ativa) ou para administrar anticorpos ou células T 
específicos contra tumores, uma forma de imunidade passiva 
- Imunoterapia passiva para tumores com células T e anticorpos 
(imunidade não duradoura) 
- Terapia celular adotiva com transferência de células imunológicas 
cultivadas que tenham reatividade antitumoral 
- As células a serem transferidas são propagadas de linfócitos de 
pacientes com tumor (leucócitos do sangue periférico) 
 
Estimulação de Resposta Imune Ativa 
 Estimulação imune inespecífica 
 Administração de vacinas compostas de células tumorais mortas, 
antígenos tumorais ou células dendríticas incubadas com antígenos 
tumorais 
 
Vacinação com Antígenos Tumorais 
 Usa antígenos que são exclusivos de um único tumor, como antígenos 
produzidos por mutações pontuais aleatórias em genes celulares 
 A maioria das vacinas contra tumores são vacinas terapêuticas, que 
devem ser administradas após o tumor ser encontrado e, para ser eficaz, 
deve superar a regulação imune que os cânceres estabelecem 
 Tumores induzidos por vírus pode ser reduzido pela vacinação preventiva 
com antígenos virais ou vírus vivos atenuados 
 
 
 
Bloqueio de Vias Inibitórias para Promover 
Imunidade Tumoral 
 Bloqueio de células T é o método mais promissor para melhorar a 
resposta imune dos pacientes contra os tumores 
 A abordagem de estimulação das respostas imunes através da remoção 
de inibição, chamada de bloqueio dos pontos de verificação 
- Após a interação do receptor de célula T com o complexo MHC, pode 
haver interação das moléculas CTLA4 com B7 e PD1 com PDL1 
- Essas interações inibem a ação citotóxica das células T contra o câncer 
- A utilização de anticorpos específicos contra a CTL4 ou PD1 inibiria 
essas interações, liberando a ação citotóxica da célula T 
 
 
 
 
 
Aumento da Imunidade Antitumoral com 
Citocinas 
 Estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK 
 Ativam as células dendríticas e células T especificas do tumor (CTLCD8+) 
 Induzir respostas inflamatórias inespecíficas 
 Usa IL-2, IFNα, TNF, IFNᵧ e fatores de crescimento hematopoéticos 
 
Estimulação Inespecífica do SI 
 Administração local de substâncias inflamatórias ou por tratamento 
sistêmico com agentes que funcionem como ativadores policlonais de 
linfócitos. 
 Bactérias funcionam como adjuvantes e podem estimular respostas de 
células T contra antígenos tumorais 
 A BCG intravesicular é usada para o tratamento do câncer de bexiga. 
 
Imunoterapia Passiva com Células T e Anticorpos 
 Envolve a transferência de efetores imunológicos, incluindo células T e 
anticorpos específicos para os tumores, para os pacientes 
 A imunização passiva contra tumores é rápida, mas não leva à imunidade 
de longa duração 
 
 
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Rafaela Pamplona 
Terapia Celular Adotiva 
 Imunoterapia celular adaptativa 
 É a transferência de células imunes em cultura que tenham reatividade 
antitumoral para um hospedeiro portador de tumor 
 As células do sistema imune são derivadas do sangue ou de um tumor 
sólido de um paciente com câncer, e, em seguida, são tratadas de várias 
maneiras para expandir numericamente e melhorar a sua atividade 
antitumoral, antes da reinfusão no paciente 
 
. 
 
 Utilizando células T que expressam receptores de antigeno quimérico 
(CAR) tem sido bem-sucedida em algumas doenças hematológicas, e esta 
abordagem está em estudo para outros tumores 
 As células T transferidas sofrem uma proliferação mais intensa no 
paciente, em resposta ao reconhecimento do antígeno tumoral pelo CAR 
 A morte do tumor é alcançada tanto por mecanismos citotóxicos diretos 
como por mediados por citocinas 
 
Efeito Enxerto-Versus-Leucemia 
 Administração de células T e células NK junto de células-tronco 
hematopoéticas de um doador alogênico pode contribuir para a 
erradicação do tumor 
 O efeito é dirigido a moléculas do MHC alogênicas presentes nas células 
hematopoéticas do receptor, inclusive as células leucêmicas 
 As células NK doadoras respondem às células tumorais porque os 
tumores podem expressar baixos níveis de moléculas do MHC I, que 
normalmente inibem a ativação das células NK 
 
Terapia com Anticorpos Antitumorais 
 Anticorpos monoclonais 
 Anticorpos antitumorais podem erradicar tumores pelos mesmos 
mecanismos efetores que são utilizados para eliminar os microrganismos, 
incluindo opsonização e fagocitose, ativação do sistema de complemento, 
e citotoxicidade celular dependente de anticorpos 
 Alguns anticorpos podem ativar diretamente as vias intrínsecas da 
apoptose nas células tumorais 
 
 
 Anticorpo anti-CD25 
- Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados 
 
 
Características das estratégicas de entrega 
selecionadas para imunoterapias contra o câncer 
 
 
 
Conclusões e Direções Futuras 
 Os principais desafios permanecem antes que os imunoterápicos possam 
ser administrados a uma ampla gama de pacientes 
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Rafaela Pamplona 
 A inovação em tecnologias de distribuição de medicamentos poderia 
abordar muitos deles 
 Embora a imunoterapia tenha sido amplamente estudada e amplamente 
implementada em cânceres hematológicos e melanoma, o 
direcionamento a tumores sólidos com imunoterapias atualmente 
disponíveis não foi alcançado 
 A entrega de células do sistema imunológico a tumores sólidos pode ser 
melhorada por meio de uma melhor compreensão do transporte de 
células do sistema imunológico para os tecidos sólidos 
 Por exemplo, foi demonstrado que as células CAR T penetram na barreira 
hematoencefálica. 
 Especula-se que este seja um efeito do aumento da permeabilidade da 
barreira hematoencefálica em pacientes com certas doenças, embora o 
mecanismo preciso pelo qual isso ocorre ainda esteja sob investigação 
 Novas estratégias para projetar células T para expressar CARs, como o 
uso de CRISPR-Cas9 para edição de genoma multiplexado232.233, 
poderiam melhorar ainda mais nossa compreensão fundamental da 
entrega de células T aos órgãos-alvo