Aula 2 CICLO CELULAR

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CICLO CELULAR
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CICLO CELULAR
 Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, e o transfere para suas células filhas.
	É a chave do crescimento e desenvolvimento normal de um organismo.
	Segue-se a ele: crescimento, multiplicação, diferenciação celular, crescimento tumoral e formação de gametas.
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CICLO CELULAR
Fases:
G1
S
G2
M
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Seqüência de eventos:
Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico;
Ativação do receptor de fator de crescimento ativando as proteínas transdutoras de sinais;
Transmissão do sinal até o núcleo;
Ativação de proteínas regulatórias nucleares;
Entrada e progressão da célula no ciclo celular.
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Fatores de Crescimento
São conhecidas cerca de 50 proteínas que atuam como fatores de crescimento, liberados por várias tipos celulares. Para cada tipo de fator de crescimento, há um receptor específico que são expressos na sua superfície das células.
Os fatores de crescimento podem ser divididos em duas grandes classes: 
1)Os fatores de crescimento de ampla especificidade, que afetam muitas classes de células.
2)Os fatores de crescimento de estreita especificidade, que afetam células específicas.
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Controladores positivos:
Cdks (cinases dependentes de ciclina)
Expressas durante todo o ciclo, inativas.
Ativas quando ligadas às ciclinas.
Ciclinas
Sintetizadas em fases específicas.
Destruídas após exercerem sua função.
Fosforilam Cdks.
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Controladores negativos:
Wee1 quinase - fosforila Cdk (defosforilada por Cdc25)
CKI - inibidores de Cdk
Complexo ubiquitina – destruição das ciclinas pelo proteassomo
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CKIs - PROTEÍNAS INIBIDORAS DE Cdk
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# G1 (Gap 1)
Estímulo de crescimento
Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6
Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2
CiclinaD/Cdk4 e 6 e, ciclinaE/Cdk2 fosforilam a proteína retinoblastoma (Rb) ligada a E2F
E2F é liberado
Progressão do ciclo para fase S
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Rb
Defosforilada restringe progressão do ciclo
Fosforilada permite progressão do ciclo
Mutação no gene Rb: perde o controle do ciclo – associação com tumores
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Ponto de checagem do DNA danificado – Checkpoint G1-S
Principal controlador: p53 (supressor de tumor)
 Para a progressão do ciclo quando em condições adversas
Ativa transcrição do gene que codifica CKI e p21
p21 bloqueia atividade do complexo ciclina/Cdk
A célula para em G1:
Reparo no DNA ou
Morte celular programada
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p53 - frequentemente alvo de mutações em um grande número de patologias.
Perda de expressão - aumento da proliferação celular.
O DNA danificado ativa uma proteíno-quinase que fosforila a p53 – não deixando ela ser degradada pelo proteassomo.
 
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# S (Síntese)
A entrada na fase S é dependente do funcionamento de complexos ciclina/Cdk
ciclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA
fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação
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Ponto de checagem do DNA danificado – Checkpoint S
Ponto de checagem da replicação do DNA
Detecção de uma forquilha de replicação não-finalizada manda sinais negativos que bloqueiam a ativação da M-Cdk
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# G2 (Gap 2)
início da condensação da cromatina
formação do complexo Cdk1/ciclina B, mas permanece inativo
é fosforilado e defosforilado em etapas sequenciais 
torna-se ativo e a célula é encaminhada à mitose (fase M)
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CICLO CELULAR
The 2001 Nobel Prize in Physiology or Medicine
Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt and Paul M. Nurse
"key regulators of the cell cycle"
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MITOSE
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MEIOSE
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