Aula de Farmacologia Antidiabéticos Orais

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Aula de Farmacologia – 25-10
Os pacientes diabéticos do tipo I sempre serão tratados com a insulina. Já os pacientes diabéticos do tipo II, que são a maioria, usam os antidiabéticos (hipoglicemiantes) orais.
Classificação dos antidiabéticos orais de acordo com o mecanismo de ação
De acordo com o mecanismo de ação, eles são classificados em 4 principais categorias:
Secretagogos de Insulina: são antidiabéticos que atuam secretando a insulina, aumentando o despejo de insulina na corrente sanguínea. Dentro desse grupo existem as sulfonilureias e as glinidas. 
Redutores da glicemia e sensibilizadores da Insulina: Biguamidas e as Tiazolidinodionas. São fármacos que agem na sensibilização da insulina, ou seja, eles não aumentam a secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Eles simplesmente aumentam a sensibilidade da célula pela insulina através de algum mecanismo (diminuição da glicose no fígado; diminuição da produção de glicogênio), sensibilizando a insulina, tornando a insulina mais potente, mas a insulina continua na mesma quantidade.
Anti-hiperglicemiante: Inibidores da alfa-glicosidase. Atuam mais para o lado da luz intestinal. 
Ação sobre Incretinas: Inibidores da peptidil- dipeptidase e Incretinamiméticos. 
Secretagogos de Insulina 
Têm as sulfoniluréias como o grande grupo. Elas, por sua vez, são divididas em dois grupos: as de 1ª geração, que praticamente já estão fora de mercado; e as de 2ª geração.
1ª geração: Tolbutamida, Clorpropamida e Tolazamida. Eles têm uma duração de ação de 36 a 60 horas. Talvez pela quantidade do tempo de ação, eles foram mais descontinuados no mercado (fica mais fácil para o paciente tomar um comprimido por dia do que tomar um comprimido a cada três dias, pois o paciente se esquece de tomar). E, outro motivo para isso ter acontecido, é que eles têm mais efeitos colaterais. 
2ª geração: “Glis” (Glibenclamida – muito comum -, Glipizida, Gliclazida e Glimepirida). São sulfoniluréias que vão atuar secretando mais insulina. A duração de ação deles é de 8 a 16 horas. 
Mecanismo de ação das sulfoniluréias: Elas vão fazer ligações a receptores específicos presentes nas membranas das células beta-pancreáticas. 
Isso vai inibir os canais de K+. Tem um canal de K+ que fica ativamente aberto para a saída de K+, por estar sempre saindo K+, essa célula não despolariza, não havendo influxo de Ca+2. O canal de K+ é fechado sem usar remédio quando há muita glicose no sangue, essa glicose sensibiliza o fechamento do canal de K+, esse canal de K+, por fechar, despolariza a membrana, a membrana da célula beta despolarizada vai fazer um influxo de Ca+2, esse Ca+2 vai se ligar às vesículas onde tem a pró-insulina, e vai liberar insulina por exocitose. Se conseguir bloquear o canal de K+, que é o que as sulfoniluréias fazem, vai haver mais secreção de insulina. 
Diminuição da saída (efluxo) de K+.
Despolarização da célula. 
Abertura dos canais de Ca+2.
Aumenta a concentração de Ca+2 nas células beta-pancreáticas, havendo secreção de insulina.
Obs.: A glibenclamida não é o primeiro remédio que a pessoa usa. Se há a possibilidade da pessoa aumentar a insulina na periferia com outros remédios, sem aumentar a quantidade de secreção, não há a necessidade de usar um medicamento que irá aumentar a quantidade de secreção da insulina. Então, o ideal não é começar com a glibenclamida pacientes diabéticos tipo II. 
O diagnóstico dos pacientes diabéticos do tipo I é exato. A pessoa sabe exatamente o dia que ela ficou diabética, ou a data próxima, pois ela passa a depender de insulina de uma hora pra outra. Já os pacientes diabéticos do tipo II, não há uma precisão quanto ao dia em que ficou diabético. 
Alguns fármacos que serão vistos poderão ser aplicados para a prevenção do diabetes. Se o paciente tiver uma sensibilidade alterada à insulina, se ele tiver uma intolerância à glicose, se ele tiver uma diminuição da sensibilidade à insulina, é possível começar o remédio, independentemente se for uma paciente magra ou obesa, diminuindo o diagnóstico do diabetes do paciente. 
O paciente que tem diabetes do tipo II e que passa a precisar de insulina é o paciente que já tem falência no pâncreas. Na periferia, a sensibilidade à insulina está alterada. Aí, o paciente passa a precisar liberar mais insulina do pâncreas para poder fazer o mesmo efeito que a insulina faz em uma pessoa comum. Mas como este paciente precisa de mais insulina, ele acaba esgotando a insulina do seu pâncreas. Aí, ele entra numa falência pancreática, precisando usar insulina exógena. 
Se o paciente não produz nenhuma insulina, ele é considerado, em algumas literaturas, como sendo diabético do tipo I. A diabetes do tipo I é uma destruição autoimune. Já a diabetes do tipo II é causada pelo esgotamento de insulina. 
Uso terapêutico das sulfoniluréias: Administração oral; 
Na maioria das vezes, está ligada à proteína plasmática (70 – 90%) - ou seja, se o paciente chegar ao hospital com a proteína baixa e é diabético, e estiver fazendo uso de glibenclamida, que é uma droga que está ligada às proteínas plasmáticas. Se o paciente tem proteína baixa, ele vai ter a fração ativa da droga mais concentrada no sangue, que pode causar mais hipoglicemia.
Metabolismo hepático. O paciente pode ter uma intoxicação se ele tiver uma hepatite fulminante. 
Excreção renal. Os pacientes nefropatas também sofrem com a glibenclamida. Os pacientes diabéticos, normalmente, têm problemas renais. Uma destruição da vasculatura renal vai levar a uma insuficiência renal devido a um problema de diabetes. 
Uso terapêutico é em pacientes com diabetes mellitus do tipo II. 
Reações indesejáveis das sulfoniluréias: O paciente pode ter hipoglicemia, diferente do sensibilizador de insulina. Pois o paciente que tem hipoglicemia vai liberar mais insulina, podendo evoluir para hipoglicemia. Se usar 10 mg de glibenclamida (o normal é 5 mg), o paciente pode ter hipoglicemia. Ao contrario da metformina, que só aumenta a sensibilidade à insulina, mas não faz hipoglicemia. 
Reação alérgica.
Retenção hídrica.
Náuseas, vômitos; menos comuns: agranulocitose, anemia plasmática e hemolítica, com alteração da célula vermelha. 
Efeito tipo dissulfiram. É a mesma coisa que o efeito auto-abuse, verificado quando a pessoa usa álcool e medicação. 
Falência primaria do tratamento. Pode acontecer nas primeiras 4 semanas, de 15 a 30% dos pacientes. 
Falência secundária. Acomete de 3 a 5% dos pacientes. 
Meglitinidas (glinidas): 
Repaglinida: promove aumento da secreção de insulina através do mecanismo glicose-dependente. A administração dela deve ser até 30 minutos antes das refeições, porque o inicio do efeito dela leva 30 minutos. Ela tem efeito rápido, com controle da glicemia pós-prandial. Curto tempo de ação, logo, não causa hipoglicemia. 
Nateglinida: age em receptores das células beta-pancreáticas, aumentando a sensibilidade à glicose, com maior secreção de insulina. Ela atua no receptor de glicose.
Tanto a Repaglinida quanto a Nateglinida são metabolizadas pelas enzimas microssomais hepáticas.
Redutores da glicemia e Sensibilizadores da Insulina
Biguanidas: A metformina é representante da classe. 
Mecanismo de ação: supressão da gliconeogênese no fígado. Diminuição da produção hepática de glicose. Diminuição da absorção de glicose no trato gastrointestinal. Aumento do transportador de glicose e de sua remoção no sangue (receptores de acidez da glicose). 
Aumenta, de uma maneira geral, a sensibilidade da glicose. Diminui algumas vias (como a produção de glicose pelo fígado e suprime a gliconeogênese).
Ela pode causar anorexia com redução de peso. É excretada na forma inalterada. 
Redutores da glicemia: Metformina: O uso clínico da metformina é em pacientes diabéticos do tipo II, principalmente, aqueles que têm IMC elevado. Pois, quando o paciente tem um índice de obesidade maior, tem maior resistência à insulina periférica, que é onde a metformina vai atuar. No entanto, é mais comum encontrar pacientes diabéticosdo tipo II obesos, enquanto os pacientes diabéticos do tipo I, na maioria das vezes, são magros. 
Efeitos indesejáveis: acidose láctica (muito pequena a incidência); náuseas, vômitos, anorexia e diarreia (mais comum, 80% dos pacientes, aproximadamente, que usam a metformina começam apresentando esses sintomas, principalmente a diarreia, e após 3 meses, eles costumam melhorar); diminuição da absorção da vitamina B12 (30% dos pacientes).
Sensibilizadores à insulina: Tiazolodinodionas: as representantes da classe são as glitazonas (Rosiglitazona e Pioglitazona). 
Mecanismo de ação: os receptores ativadores de peroxissomos proliferativos, ao serem estimulados na célula, aumentam a expressão de genes que codificam proteínas do metabolismo da glicose. Com isso, aumenta a ação da insulina, com maior utilização da glicose nos tecidos. 
Não está falando de célula beta, mas sim de periferia. A sensibilidade à insulina, por causa desses receptores. Entre esses receptores, se destaca o PPAR-gama. O PPAR-alfa também, mas principalmente o PPAR-gama. Ele vai aumentar os genes que codificam as proteínas envolvidas no metabolismo, as proteínas que irão trazer glicose para dentro da célula. Se há o estimulo do núcleo para produzir mais proteínas, aumentar a transcrição de proteínas e aminoácidos que vão expressar na camada da célula, mais receptores para puxar a glicose para dentro, há um aumento da ação da insulina. A glicemia diminui.
Anti-hiperglicemiantes: inibidores da alfa-glicosidase
Os representantes da classe são a Acarbose e o Miglitol. 
Mecanismo de ação: na hora em que você faz sua digestão, você vai ter alguns tipos de compostos com glicose, unidos por ligações químicas, que serão degradados pela alfa- glicosidase. 
O amido, a sacarose e a maltose são degradados pela alfa-glicosidase e ocorre a absorção deles, aumentando a glicemia. Por isso que é uma medicação anti-hiperglicemiante, porque não deixa absorver a glicose. Se não deixa absorver a glicose, essa glicose estará no intestino, causando efeito colateral (como flatulência, náusea, dor abdominal). Porque as bactérias do trato gastrointestinal vão degradar essa glicose e produzir gás, fazendo com que a pessoa tenha muita flatulência, muita dor abdominal, muita distensão abdominal por causa dessas medicações inibidoras da alfa-glicosidase.
Se a pessoa tiver hipoglicemia, que pode ser dada nesses quadros, essa pessoa deve ser tratada com glicose pura (não com biscoito agua e sal, que tem amido, por exemplo). Porque se der glicose pura, vai passar o sistema da alfa-glicosidase. A alfa-glicosidase atua não fazendo a absorção dos compostos amido, sacarose e maltose. A sacarose e a maltose são dissacarídeos e o amido é um polissacarídeo. Então, a sacarose, a maltose e o amido não serão absorvidos. Já a glicose pura não precisa da alfa-glicosidase para ser absorvida. 
Então, se tiver um paciente que evoluiu com hipoglicemia, e ele precisou ser tratado, você não vai dar comida para ele comer. Pois não irá subir muita glicose, porque a alfa-glicosidase está bloqueada. Você vai dar para ele a glicose pura.
Indicação principal: diabetes mellitus do tipo II, antes das refeições para redução do índice glicêmico pos-prandial. Então, se esse é um paciente diabético do tipo II, mas ele já vem usando insulinas rápidas porque já tem falência pancreática, você vai ter que diminuir a quantidade de insulina pós-prandial. Se você está dando uma medicação para a pessoa não reabsorver glicose, você vai ter que diminuir a infusão da insulina ultrarrápida, porque se não o paciente vai ter hipoglicemia. 1 grama de glicose = 4 kcal.
Efeitos indesejáveis: flatulência, meteorismo e diarreia. Ex.: lactulona é um medicamento usado por pessoas que estão com constipação intestinal, ela dá muita flatulência, meteorismo e diarreia. A lactulona é uma glicose que fica dentro do intestino, que não tem enzima para joga-la para dentro do corpo. Então, ela faz o efeito osmótico, que causa diarreia.
Comparação da duração de ação dos hipoglicemiantes orais
Glimepirida: 24 horas.
Metformina: 6 horas. Pode ser usada em uma dose, até segura, de 2.250 mg. Mas na verdade, pode ser usada até 2000 mg. 
Pioglitazona e roziglitazona: um pouco mais que 24 horas. 
Acarbose e miglitol: 6 horas. 
Repaglinida e nateglinida: 2 horas. 
Glipizida: 20 horas.
Gliburida: 18 horas. 
Tolbutamida: 8 horas. 
Fármacos mais recentemente introduzidos: ação relacionada às incretinas
Inibidores da dipeptidil- peptidase IV (Sitagliptina Vildagliptina): Janúvia, Janumet. São os remédios mais modernos, mais caros para se tratar, estão associados ao bloqueio da dipeptidil- peptidase. 
Esse mecanismo ocorre no intestino. Você tem os hormônios incretina e a dipeptidil- peptidase (peptidase IV) inativa as incretina. Os hormônios incretina aumentam a liberação de insulina em resposta aos alimentos, causando diminuição da glicemia. Se o remédio que bloqueia, ou inativa a dipeptidil- peptidase IV, agora tem mais hormônios incretina circulando, com isso há mais liberação de insulina e diminuição da glicemia. 
Efeitos indesejáveis: infecção da nasofaringe/ nasofaringite (não se sabe o por quê) e cefaleia. 
Fármacos que vão sensibilizar diretamente a produção das incretinas (incretinamiméticos): são parecidos com as incretinas. Eles estimulam os receptores das incretinas, aumentando a liberação da insulina, pois esses receptores estão mais sensibilizados, havendo diminuição da glicemia. O mais comum é o Exenatida. 
Efeitos na redução da glicemia e HbA1C dos diferentes agentes antidiabéticos orais quando em monoterapia
Hemoglobina glicada (HbA1C – é um marcador utilizado para controlar o diabetes do paciente): você não controla o paciente, normalmente, pela glicemia dele. Ex.: faz o exame, vê como está a sua glicose e depois volta. Não é assim que se controla o paciente diabético! O paciente diabético vai ser controlado pela hemoglobina glicada. E a hemoglobina glicada dura 90 dias. Por isso, você vai fazer o controle de 3 em 3 meses. A hemoglobina glicada só vai ser degradada depois que a hemácia parar de funcionar, 90 dias é o tempo de vida da hemácia. 
As sulfonilureias são contraindicadas na insuficiência renal ou hepática porque elas são metabolizadas pelo fígado e excretadas pelo rim. 
Os inibidores da dipeptidil- peptidase e os incretinamiméticos, por serem medicamentos mais modernos, não apresentam contraindicações em casos de gravidez.
Escolha do antidiabético 
Os pacientes com 2 glicemias de jejum acima de 126 e os que apresentam alterações na hemoglobina glicada (acima de 6,5) são considerados diabéticos. Ao descobrir que o paciente é diabético, o primeiro remédio que é pensado é a Metformina. Se o paciente tiver condição de usar outra medicação, você pode até pensar, mas a Metformina é uma excelente medicação. A metformina pode ser associada a vildagliptina, no fármaco conhecido como Galvus Met. Começa-se usando a Metformina numa dose de 500 mg/dia. Se há um paciente obeso com aumento da resistência a insulina, mas que não é diabético ainda, você pode começar receitando Metformina pra ele. 
Se o paciente está sendo tratado com Metformina e não melhorou ou melhorou muito pouco, o que você vai fazer? O primeiro passo é aumentar a dose. E a Metformina é consumida nas refeições. Então, você vai usa-la numa refeição maior (almoço, jantar). Aí você vai usar 500 mg no almoço e 500 mg no jantar. A Metformina pode ser consumida em até 2 g/dia. 
O ideal é que você comece aquelas medicações que vão aumentar a secreção da insulina (mais conhecida Glibenclamida) só depois que você chegou na dose máxima de Metformina.