Hipoglicemiantes orais e insulinas

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QF	–	aula	2	–	HIPERGLICEMIANTES	ORAIS	E	INSULINA	
	
	
Ate	a	década	de	70/80	a	insulina	era	isolada	do	porco	ou	do	boi.	As	insulinas	eram	mt	parecidas,	
essas	pequenas	diferenças	davam	origem	a	respostas	alérgicas.		
Antes	isola-las	vamos	entender	como	ela	é	produzida	pelo	nosso	corpo.	
A	
insulina	é	produzida	como	uma	pré-pró-insulina.	O	pepBdeo	sinal	é	clivado,	gerando	a	pro-
insulina,	que	é	a	insulina	em	si	+	o	pepBdeo	c.	O	pepBdeo	c	serve	apenas	para	orientar	a	
sequencia	primaria	de	forma	que	ela	se	enovele	e	forme	essas	pontes	de	dissulfeto	intra	ou	
intermolecular	que	vão	estabilizar	a	estrutura	da	insulina.	Uma	vez	formadas	essas	pontes	de	
dissulfeto,	o	pepBdeo	c	é	clivado	e	dai	teremos	a	insulina	propriamente	dita.	Sao	51	aa	no	total,	
21	da	cabeia	A	e	30	da	cadeia	B.	Ele	mostrou	apenas	os	que	são	importantes	ou	para	a	interação	
ou	pra	estabilização	da	insulina	com	seu	receptor.	Depois	desse	conhecimento	podemos	usar	a	
técnica	de	DNA	recombinante	para	clonar	o	gene	que	codifica	a	insulina	e	então	obter	a	insulina	
humana.	Ou	podemos	fazer	mutações	nesse	gene	pra	obter	insulinas	com	propriedades	fisico-
quimicas	diferentes.	Foi	assim	que	chegou	por	exemplo	aos	diversos	Tpos	de	insulina.		
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Primeira	coisa	é	o	estado	OLIGOMERICO	dessas	proteínas	(é	proteína	mas	vamos	tratar	como	
hormônio).	{Proteínas	Oligoméricas	-	Formadas	por	mais	de	uma	cadeia	polipepBdica;	São	as	
proteínas	de	estrutura	e	função	mais	complexas.}	A	insulina	é	armazenada	na	forma	de	um	
hexano.	Ai	tem	6	cadeias	de	insulina	mas	ele	destacou	uma	delas,	se	a	gente	rodar	a	figura	
encontra	as	outras.	La	nas	vesículas	esse	hexano	existe	graças	a	coordenação	com	o	zinco	(ele	
estabiliza	a	insulina).	Descobriu-se	também	que	alguns	álcoois	de	cadeia	alquilica,	o	fenol	e	o	m-
cresol,	causam	uma	mudança	conformacional	na	insulina	que	estabiliza	as	ligacoes	que	formam	
o	hexano.		Fenol	passa	do	rosa,	o	estado	relaxado,	para	o	azul,	o	estado	tenso	[	Ta	trocado	na	
figura].		
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Pq	o	estado	oligomerico	é	importante?	Para	a	estabilidade.	Quando	a	insulina	se	transforma	em	
hexamero,	alguns	dos	seus	resíduos	fica	escondido	e	portanto	menos	suscepBveis	a	degradação,	
como	por	exemplo	a	asparagina.	A	asparagina	sofre	uma	reação	de	deaminacao,	principalmente	
em	condições	acidas.	So	que	a	insulina	so	e	aTva	na	forma	monomerica.	A	gente	administra	pro	
paciente	a	insulina	que	tem	tanto	cresol	como	zinco,	ocorre	o	seguinte:	inicialmente	O	cresol	
que	eh	hidrossoluvel	vai	diluir	no	local	da	aplicacao.	conforme	ele	vai	diminuindo	a	
concentracao	dele,	eu	desestabilizo	o	hexamero.	So	quem	mantem	o	hexamero	eh	a	
coordenacao	com	o	zinco.	Quando	o	zinco	saio	hexamero	comeca	a	se	desfazer,	primeiro	pra	
dimero	e	depois	pra	monomero.		
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E	eh	o	monomero	que	vai	interagir	com	o	receptor.	➡Esse	processo	basicamente	eh	o	que	
determina	se	insulina	vai	ter	perfil	de	acao	rapido	ou	prolongado!	Eh	o	tempo	de	leva	pra	
dissociacao	desse	hexamero.	Portanto	a	acao	maxima	da	insulina,	seu	pico,	vai	ocorrer	duas	a	
tres	horas	depois	da	adm.	Ate	toda	a	dose	administrada	ser	degradada	eu	tenho	uma	acao	por	
volta	de	5	a	8	horas,	exigindo	entao	que	o	paciente	fizesse	varias	administracoes	por	dia	(o	que	
nao	deve	ser	nada	legal).	Entao	a	apliacao	deve	ser	feita	antes	da	refeicao,	pra	que	eu	nao	tenha	
um	pico	glicemico.	Por	outro	lado,	a	depender	a	variabilidade	por	paciente	isso	vai	ocorrer	mais	
rapidamente	ou	mais	lentamente.	E	o	contrario	pode	ocorrer,	aumento	da	insulina	antes	do	
aumento	da	glicose,	um	pico	hipoglicemico.	O	ideal	seria	entao	que	eu	Tvesse	uma	insulina	com	
um	pico	de	acao	mais	rapido,	nesse	pensamento	foram	feitas	posteriormente	modificacoes	nos	
genes	que	codificam	esses	aminoacidos	(desconsiderando	que	aa	sofre	mutacoes	-	?).		
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MUDANCAS	FEITAS	NA	ESTRUTURA	PRIMARIA	DA	INSULINA	PARA	QUE	SE	TENHA	UMA	
DISSOCIACAO	MAIS	RAPIDA	DO	HEXAMERO	
A	primeira	estrategia	foi	fazer	uma	inversao	dos	aa	Prolina	e	Lisina	(prolina	28	,	lisina	29).	
Quando	tem	essa	inversao	–	lisina	28	e	prolina	29	–	ha	uma	alteracao	da	interface	desses	
oligomeros,	de	forma	que	isso	fica	desestabilizado.	E	ai	ao	inves	de	passar	de	hexamero	pra	
trimero,	pra	dimero,	pra	monomero	quando	sai	o	cresol	e	o	zinco	a	estrura	do	hexamero	vai	de	
uma	vez	pra	monomero.	O	pico	de	acao	entao	cai	pra	1	hora,	e	o	paciente	pode	entao	fazer	a	
adm	muito	mis	proxima	do	horario	de	refeicao,	reduzindo	os	problemas	de	hipoglicemia.		
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A	mesma	estrategia	foi	uTlizada	pra	desenvolver	a	INSULINA	ASPARTICA.	Agora	ha	uma	
subsTtuicao	da	prolina	28	(que	eh	um	aa	ciclico,	polar)	por	um	asparTco.	Isso	gera	reducao	
eletrostaTca,	ou	uma	desestabilizacao	da	interface.	(Correcao	prolina	pra	asparTco,	no	slide	tem	
lisina	por	asparTco).	
A	terceira	insulina	que	se	tem	no	mercado	eh	a	GLULISINA.	Ha	uma	subsTtuicao	da	lisina	29	por	
um	glutamico	(	de	nv	ta	errado	no	slide	-	?	).	Onde	Tnha	carga	posiTva,	passa	a	ter	carga	
negaTva.	Ai	sim	na	posicao	3	onde	Tnha	uma	asparagina,	tem	agora	uma	glicina	com	carga	
posiTva.	Essa	molecula	de	insulina	agora	carregada	vai	ter	uma	dissociacao	mt	mais	rapida.	Isso	
resolve	o	problema	do	pico	inicial,	mas	eu	tenho	um	pico	de	insulina	e	depois	cai	a	niveis	basais.	
Se	eu	uTlizo	apenas	insulinas	de	acao	rapido,	eu	resolvo	o	problema	de	pico	inicial.		
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Como	fazer	pra	ter	a	manutencao	dos	niveis	basais?	Historicamente	isso	foi	feito	com	a	co-
cristalizacao	da	insulina	com	uma	protamina!	Ela	eh	comercilizada	na	forma	NPH,	neutro	
protamin	hagendor	(?).	Essa	co-cristalizacao	forma	microcristais.	Esses	microcristais	tem	que	ser	
desfeitos	pra	dissociar	o	oligomero.	O	tempo	pra	desfazer	esses	microcristais	e	dissociar	o	
oligomero	eh	que	faz	a	acao	prolongada	–	de	18	a	24h.	
Agora	da	pra	fazer	entao	uma	mistura	de	insulinas	de	acao	rapida	e	insulinas	de	acao	lenta	–	
uma	combinacao	de	acao	bifasica.	Sao	as	insulinas	conhecidas	pelas	siglas	NPL	e	NPA	(prolina/
lisina	e	prolina/asparTco).	No	que	se	refere	a	tempo	de	acao	nao	ha	diferencas	estaTsTcas	de	
uma	pra	outra.	De	certa	forma	resolveu	o	problema	da	mulTpla	injecao,	porem	ainda	nao	da	pra	
manter	os	niveis	basais	(principalmente	pq	a	duracao	eh	de	18	a	24	horas,	agora	eu	temho	
problema	de	hipoglicemia	maTnal).		
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Na	tentaTva	decontornar	isso	modificaram	a	estabilidade	ou	o	tempo	de	dissociacao	do	
oligomero.	Pensou-se:	se	quando	eu	tenho	um	co-cristal	eu	tenho	um	tempo	de	dissolucao	
grande	eu	poderia	fazer	modificacoes	na	estrutura	da	insulina	pra	que	ela	precipita-se	sozinha.	
Eu	altero	o	ponto	isoeletrico	dela,	que	era	de	5.4	pra	6.7,	mais	proximo	do	pH	fisiologico.	Uma	
proteina	perto	do	seu	pI	tem	hidrossolubilidade	minima.	A	adicao	da	arginina	na	posicao	38	e	
dessa	outra	na	posicao	32	e	uma	glicina	na	posicao	21	(ta	tudo	ao	contrario	do	slide	mesmo)	
subsTtuindo	a	asparagina	problemaTca,	vao	levar	a	GLARGINA.	A	glargina	tem	propensao	pra	
formar	microcristais.	Essesmicrocristais	vao	demorar	pra	se	dissolver	e	com	isso	eu	vou	ter	um	
tempo	de	acao	estendido.	
Essa	estrategia	eh	parecida	com	o	que	a	gnt	viu	pra	pro-farmacos:		adicao	de	um	cadeia	alquilica	
longa	ligada	num	residuo	basico.	Pego	uma	acido	graxo	faco	uma	reacao	com	a	lisina	(base),	
tenho	entao	uma	etolamida.	A	formacao	dessa	am	da	vai	estabilizar	o	oligomero.	E	alem	disso	o	
aumento	do	logP	vai	favorecer	a	ligacao	com	a	albumina.	Isso	eh	interessante	pq	a	dissolucao	
desses	cristais	varia	muito	de	paciente	pra	paciente.	Enquanto	que	a	clivagem	dessa	amida	eh	
muito	mais	regular	de	paciente	pra	paciente	(esterases	e	amidases	sao	quase	que	constante	de	
paciente	pra	paciente,	como	vimos	antes	pra	pro-farmacos).		
Uma	outra	insulina	de	acao	longa	eh	o	DEGLUDE	.	Que	agora	tem	modificacoes	que	estabilizam	
os	trimeros,	como	se	eu	Tvesse	um	passo	a	mais	na	dissolucao.	Alem	disso	tem	uma	cadeia	
alquilica	longa	que	vai	promover	a	reacao	com	a	albumina.	E	o	resultado	disso	tudo	eh	um	
tempo	de	acao	muito	longa,	ao	ponto	de	que	alguns	pacientes	conseguem	fazer	a	aplicacao	em	
dias	alternados.	
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ALTERNATIVAS	TERAPEUTICAS	PRA	TRATAR	PACIENTES	COM	DIABETES	TIPO	2	
Sao	alternaTvas	pra	reduzir	a	absorcao	de	carboidratos.	
Carboidratos	complexos	parasere.	Absorvidos	precisam	ser	clivados	ate	monosscarideos	(ele	vai	
se	preocupar	apenas	com	a	transformacao	de	dissacarideos	em	monossacarideos).	Temos	duas	
enzimas	principais	que	fezem	essa	funcao:a	BETA-GALACTOSIDASE	e	ALFA-GLICOSIDASE.	
Moleculas	que	inibem	a	alfa-glicosidase	vao	retardar	o	processo	de	absorcao	desses	sacarideos,	
por	isso	nao	vou	ter	um	aumento	abrupto	de	niveis	glicemicos.	Isso	eh	bom	pra	paciente	que	
ainda	secretam	um	pouco	de	insulina.	Nao	tem	mt	que	falar	desses	farmacos,	entao	vai	ser	
assim	superficial	mesmo.	
Pacientes	do	Tpo	2	as	vezessecreta	insulina	mas	em	niveis	insuficientes.	A	estrategia	terapeuTca	
seria	aumentar	a	secrecao	de	insulina	sao	os	farmacos	conhecidos	como	SECRETAGOGOS.	E	se	
eu	vou	esTmular	a	secrecao	de	insulina,	eu	preciso	entender	o	mecanismo	fisiologico	em	que	
isso	acontece.		
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Vamos	nos	concentrar	na	celula	la	no	pancreas,	enquanto	eu	tenho	glicose	circulando,	ela	entra	
nessa	celula	atraves	de	um	transportador	do	Tpo	Glut2.	Essa	glicose	eh	converTda	em	glicose-6-
fosfato	que	ao	entrar	no	ciclo	de	krebs	produz	ATP	que	aTva	um	receptor	que	vai	promover	a	
despolarizacao	e	o	influxo	de	calcio.	O	aumento	do	calcio	intracelular	vai	promover	que	esses	
granulos	de	varias	coisas	mas	que	vao	promover	no	final	que	esses	granulos	de	insulina	se	
fundam	com	a	membrana	e	liberem	insulina.		
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Sulfonilureas:	
Esses	receptor	alem	de	ter	um	siTo	pra	ATP	ou	uma	regiao	receptora	para	sulfonilureas.	Sabe-se	
que	o	siTo	foi	descoberto	muito	tempo	depois	das	SULFONILUREAS,	por	isso	ele	tem	esse	
nome.	As	sulfonilureas	foram	descobertas	na	decada	de	40,	com	aTvidade	anTbioTca.	Antes	da	
insulinas	as	sulfas	eram	as	unicas	alternaTvas	terapeuTcas	pra	tratar	infecoes,	mas	percebeu-se	
que	muitos	pacientes	Tnham	crises	hipoglicemicas.	E	a	parTr	de	uma	delas,	um	composto	
proTpo	onde	eu	queria	diminuir	a	aTvidade	anTbacteriana	e	aumentar	a	Tvidade	
hipoglicemiante.	Em	destaque	no	slide	tem	um	grupo	que	foi	modificado	pra	gerar	o	composto	
protoTpo.	Isso	era	um	bioisostero,	a	alteracao	feita	foi	uma	flexibilizacao	de	uma	cadeia	
alquilica.	Ele	agora	nao	tem	mais	aTvidade	anTbacteriana	mas	que	mesmo	assim	interage	com	
o	receptor	de	sulfonilurea	na	celula	do	pancreas.	Pra	fRente	conseguir	eliminar	totalmente	a	
Tvidade	anTbacteriana,	eu	preciso	Trar	o	grupo	amino.	Logo	as	sulfas	hipoglicemiantes	nao	tm	
mais	o	grupo	amino	na	posicao	–para.	
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Na	primeira	geracao	Tnhamos	grupo	alquilicos	ou	apolares	em	r2.	Inicialmente	com	cadeias	
alquilicas,	depois	com	cadeias	ciclicas.	Pra	tentar	resgatar	quais	seriam	as	conformacoes	
bioaTvas	e	ganhar	maior	potencia.	Entao	ha	um	aumento	de	potencia	quando	vai	de	cadeias	
alquilicas	flexiveis	para	ciclos.	Farmacos	que	tem	cloro	na	posicao	–para	intrinsicamente	estao	
protegidos	do	metabolismo,	isso	vai	ter	um	consequencia	na	meia	vida	desse	farmaco.	
Percebeu-se	tambem	que	em	r2	grupos	menores	do	que	eTla	nao	dao	origem	a	farmacos	aTvos.	
Na	segunda	geracao	ficou	manTdo	fixo	o	grupo	apolar	ciclico	em	r2,	e	o	que	se	variou	foi	
basicamente	grupo	em	r1	que	agora	passaram	a	ter	um	tamanho	muito	maior.		
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Nota
Substituíntes em R2 menores que um grupo etil - torna INATIVOS!
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Do	ponto	de	vista	de	quimica	medicinal	precisamos	nos	lembrar	que	esses	farmacos	sao	
sucepTveis	ao	metabolismo..como	exemplo	eu	peguei	a	tolazamida	que	tem	um	grupo	ciclio	em	
r2	e	uma	meTla	em	–para,	nos	podemos	ver	entao	que	oxidacao	na	posicao	benzilica	da	origem	
a	metabolitos	aTvos,	assim	como	a	hidroxilacao	(	na	verdade	eh	uma	oxidacao	na	poiscao	que	
ele	nao	sabe	e	ele	disse	que	a	hidroxila	ta	no	lugar	errado…nao	sei	o	que	escrever	–	para	
duvidas	ouçam	o	audio	29:00	ate	29:30)	do	anel	tambem	nao	leva	a	metabolitos	inaTvos.	Qual	
eh	a	consequencia	disso	tudo?	Olhando	para	a	gliprizida	e	clorpropamida	vamos	tentar	
entender	qual	a	via	metabolica	eh	principal	pra	elas?	A	clorpropamida	tem	um	cloro	na	posicao	
–para	logo	nao	vai	poder	sofrer	oxidacao	na	posicao	benzilica,	entao	o	metabolismo	vai	ocorrer	
apenas	na	cadeia	alquilica.	A	gliprizida	vai	ser	metabolizada	no	anel.		
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Nota
Pelo que entendi a Glipizida não sofrera metabolismo no anel aromático que tem o substituínte R1. E sim no substituinte R2 que é um ciclo-hexano. Ou seja, sofrera uma oxidação alquílica. 
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Isso	tem	influencia	direta	na	meia	vida	desses	farmacos.	Mas	e	quanto	a	duracao	da	acao?	Sera	
que	a	duracao	da	acao	vai	seer	igual?	Vimos	que	os	metabolitos	formados	ainda	sao	aTvos,	por	
isso	eu	tenho	farmacos	com	meia	vida	curta	mas	tempo	de	acao	longa!	A	clorpropamida	tem	
tanto	a	meia	vida	longa	quanto	a	duracao	de	acao	longa	tambem.	E	isso	pode	ser	um	problema,	
pq	farmacos	que	tem	duracao	de	acao	muito	longa	podem	ter	efeitos	colaterais.		
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Uma	outra	classe	de	farmacos	que	tem	uma	acao	esTmulante	sobre	a	secrecao	de	
insulina	eh	a	das	METIGLINIDAS,	nos	quais	encontramos	farmacos	como	a	repaglinida	e	
a	nateglinida.	Embora	alguns	livros	sugiram	que	o	mecanismo	de	acao	deles	eh	diferente	
das	sulfonilureas,	estudos	de	modelagem	molecular	mostraram	que	tanto	as	
sulfonilureas	quanto	as	meTglimidas	adotam	uma	conformacao	em	U.	Onde	vc	tem	
grupos	apolares	na	parte	de	cima	do	U	e	a	parte	pepTdica	embaixo.	Quando	a	gnt	olha	
oara	as	sulfonilureas	nos	vemos	algo	parecido	com	ps	pepTdeos	e	grupos	apolares.	
Entao	ha	indicios	que	esses	farmacos	agem	pelo	mesmo	mecanismo	de	acao.	Ha	
diferenca	do	ponto	de	vista	farmacocineTco,	s	meTglinidas	tem	um	inicio	de	acao	mais	
rapido	e	por	isso	causam	muito	menos	hipoglicemia	que	as	sulfonilureas.		
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Outro	problemas	de	pacientes	com	uma	outra	forma	de	diabetes	Tpo	2	eh	quando	o	problema	
nao	eh	na	secrecao	mas	eh	na	expressao	dos	receptores	que	levam	a	menor	sensibilidade	a	
insulina.	Que	algumas	pessoas	chamam	de	resistencia	periferica	a	insulina.	Uma	forma	de	
contornar	esse	problema	da	diabetes	Tpo	2	eh	sensibilindo	os	receptores	encontrados	nos	
tecidos	perifericos	e	uma	forma	de	fazer	isso	eh	uTlizando	farmacos	da	classe	das	BIGUANIDAS.	
As	BIGUANIDAS	embora	tenham	sido	comercializadas	a	parTr	da	decada	de	50	o	principio	do	
metodo	ja	era	conhecido	desde	1918.	Onde	descobriu-se	que	a	guanidina	reduz	a	glicemia.	Eh	
claro	que	ninguem	vai	tomar	a	guanidina,	pq	eh	mt	toxico.	Mas	vejam	que	a	fenformina	foi	o	
primeiro	farmaco	desse	classe,	e	ele	apresenta	exatamente	a	guanidina	(na	verdade	ele	tem	
uma	biguanidina).	Devido	a	casos	de	acidose	laTca	ele	saiu	do	mercado.	Mas	ele	foi	susbTtuido	
pela	Mevormina	que	eh	usado	ate	hoje.	Baixo	custo	e	bom	perfil	terapeuTco.	Nela	eu	nao	
tenho	problema	de	crise	hipoglicemica,	pq	eu	nao	to	esTmulando	a	secrecao	de	insulina,	ela	
acontec	de	acirdo	com	esTmulos	fisiologicos.	O	que	acontece	eh	a	sensibilizacao	do	receptor,	
logo	nao	ha	problema	de	crise	hipoglicemica.	A	mevormina	tem	mecanismo	de	acao	atraves	de	
uma	aTvacao	de	uma	adenisina	difosfato	monoquinase	(AMP-quinase),	que	leva	a	sensibilizacao	
dos	receptores	(	nao	vou	flar	pq	vcs	ja	viram	em	outras	disciplinas		se	eu	falar	vai	se	tornar	
repeTTvo).		
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Outra	classe	de	farmacos	conhecida	como	potencializadores	da	insulina,	eh	a	classe	das	
GLITAZONAS.	Que	foi	descoberto	na	decada	de	80	por	um	projeto	que	visava	encontrar	
moleculas	que	pudessem	reduzir	os	niveis	de	colesterol	serico	e	triglicerideos.	Nos	ja	vimos	na	
aula	passad	que	as	coisas	sao	interligadas.	Acontece	que	essas	molecul	que	foram	ensaiadas	
como	anTlipemicos,	foram	testadas	tambem	pra	ver	seu	efeito	na	glicemia.	Essa	molecula	aqui	
(no	slide)	se	mostrou	aTva	nos	ensaios	pra	glicemia.	So	que	essa	molecula	vemos	um	ester	que	
em	vivo	vai	se	clivar,	de	cara	deduziram	que	a	molecula	bioaTva	nao	era	um	ester,	e	sim	o	acido.	
Acido	eh	uma	condicao	bastante	facil	de	ser	conjugada	com	o	glucoronideo,	portanto	a	meia	
vida	disso	seria	muio	baixa.	Eles	pensaram	“precisamos	trocar	esse	acido	pelo	bioisostero”.	
Foram	testando	os	bioisosteros	e	encontraram	o	anelToazolidinona.	Que	mostrou-se	mais	
eficiente	que	o	composto	original	em	reduzir	os	niveis	glicemicos.	Tinha	uma	aTvidade	
esTmulante	maior	dos	receptores	de	insulina.	Pra	provar	que	le	Tnha	uma	aTvidade	maior	que	
o	acido	fizeram	a	meTlacao	no	nitrogenio	e	isso	levou	a	um	composto	sem	aTvidade	biologica.	
Provando	entao	que	a	funcao	acida	eh	essencial	para	a	aTvidade	biologica.	Pequenas	
modificacoes	da	cadeia	apolar	ligada	ao	anel	(ele	nao	tem	certeza),	deu	origem	a	primeira	
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glitazona	que	foi	a	ciglitazona.	E	de	certa	forma	foi	um	composto	candidato	a	farmaco,	serviu	de	
composto	protoTpo.		
	
Chegaram	entao	na	pioglitazina	e	rosiglitazona.	As	glitazonas	sao	estensamente	metabolizadas	
no	figado	e	inclusive	a	troglitazona	(que	chegou	antes	no	mercado)	foi	reTrada	por	problemas	
de	hepatotoxicidade.	Isso	nao	ocorre	com	a	pioglitazona	e	rosiglitazona.	A	pioglitazona	da	
origem	a	metabolitos	aTvos,	enquanto	que	a	rosiglitazona	da	origem	a	metabolitos	inaTvos.	Por	
conta	disso	a	rosiglitazona	tem	uma	farmacocineTca	mais	simples,	por	isso	geralmente	prefere-
se	ela	a	pioplitazona.	O	mecanismo	de	acao	das	glitazonas	eh	atraves	de	receptores	do	Tpo	
PPAR-gama.	A	familia	dos	PPAR	esta	diretamente	relacionada	com	o	equilibrio	glicemico	e	
lipidico.	Se	o	mecanismo	de	acao	eh	dependente	de	um	receptor	nuclear	eh	pq	ele	vai	aTvar	a	
transcricao	genica.	Logo	o	inicio	da	acao	nao	vai	ser	imediato,	ele	sera	de	dias	ou	de	semanas.		
Sao	farmacos	mais	recentes..vamos	tentar	entender	qual	foi	a	logica	na	descoberta	desses	
farmacos.			
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Primeiro	vamos	falar	de	farmacos	que	interferem	no	metabolismo	de	GLP	(glucagon	like	pepTde	
–	um	pepTdeo	com	funcao	parecida	do	glucagon).	Voces	sabem	que	se	eu	aumento	os	niveis	de	
GLP	eu	tenho	um	efeito	de	modulacao	da	glicemia.	Nao	vou	me	estender	sobre	ele	pq	a	insulina	
tbm	eh	um	pepTdeo.	E	sabemos	que	pepTdeo	nao	eh	a	coisa	mais	estavel	por	via	oral,	entao	
ele	comTnua	sendo	injetavel.	Nao	eh	interessante	pro	paciente.	Ao	inves	de	fazer	um	analogo	
desse	pepTdeo	pensaram	em	fazer	um	inibidor	da	enzima	que	degrada	esse	pepTdeo,	essa	
enzima	eh	a	DPP-4	(dipepTlprotease	do	subTpo	4).		
Tem	diversos	farmacos	que	sao	inibidores	da	dpp-4	que	estao	no	mercado	hoje.	Eu	vou	contar	a	
historia	de	um	deles.	Que	comecou	com	esse	derivado	de	xanTna,	que	foi	idenTficado	por	
ensaio	aleatorio.	Encontraram	esse	derivado	que	Tnha	um	IC50	de	3.9	mM	e	a	parTr	dai	fizeram	
modificacoes	pra	ver	se	era	vantajoso	invesTr	nessa	serie.		
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Primeira	coisa	foi	subsTtuir	o	anel	piperazina	por	um	anel	morfolina	que	tem	um	Oxigenio	nessa	
posicao	(?)	ou	por	um	anel	piperidina	onde	nao	tem	o	N	terminal	e	ambos	perderam	aTvidade.	
Ja	que	nao	dava	pra	modificar	esse	anel	piperazina,	passaram	a	estudar	subsTtuintes	da	posicao	
7.	Percebeu-se	que		(ta	diferente	os	valores	da	tabela)	aumenta	a	cadeia	espacadora	tem	queda	
na	aTvidade.	Se	eu	coloco	um	anel	que	nao	eh	aromaTco	mas	um	ciclo	hexano	ligado	a	um	CH2	
eu	tenho	perda	de	aTvidade.	Por	outro	lado	grupos	lipofilicos	um	pouco	menores	havia	um	
ganho	de	aTvidade	em	relacao	ao	composto	original,	seja	considerando	o	2800	seja	
considerando	o	3900.	Entao	parece	que	para	a	posicao	r7	o	ideal	eh	ter	um	grupo	apolar	com	
volume	restrito.		
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Vamos	invesTgar	agora	de	forma	mais	seria	a	posicao	r8.	Sera	que	a	orientacao	do	nitrogenio	
terminal	eh	importante?	Quando	passa	de	um	anel	de	6	membros	para	um	anel	de	7	membros	
tem	um	aumento	da	potencia,	mas	se	eu	coloco	agora	uma	cadeia	flexivel	eu	perco	a	aTvidade.	
Isso	quer	dizer	que	o	NH	tem	alguma	posicao	que	eh	melhor.	O	que	fizeram?	Colocaram	uma	
amina	nao	dentro	do	anel,	mas	como	um	subsTtuinte.	Seria	upo	equilivalente	de	uma	
conformacao	barco	pra	cadeira,	de	cis	pra	trans.	E	eh	na	conformacao	trans	que	ela	eh	bioaTva!	
Entao	o	derivado	3-amino	piperidina	foi	o	mais	aTvo.	A	basicidade	desse	amino	terminal	eh	
importante.	Quando	eu	coloco	um	CH3	ou	dois	CH3	ligados	nesse	amino	terminal	eu	vejo	uma	
reducao	da	aTvidade.	
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Na	posicao	7	eu	Tnha	dois	grupos	que	eram	equivalentes,	um	deles	que	eh	o	isopropenil	e	aqui	
eh	o	buTnil.	R7	vai	ser	ou	um	ou	outro.	
Agora	vou	oTmizar	a	posicao	N1.	Quando	eu	olho	r1	que	originalment	era	com	a	meTla,	eu	vejo	
que	colocar	um	grupo	aromaTco	reduz	a	potencia,	entretanto	aneis	fundidos	volta	a	potncia.	O	
problema	eh	que	com	esse	aumento	da	potencia	eu	tenho	uma	perda	de	seleTvidade.	Agora	
esses	diciclos	inibem	tambem	o	hERG	(	viram	na	aula	praTca	que	farmacos	que	tem	afinidade	
pelo	hERGbao	eh	mt	interessante).	Alem	disso	quando	tem	um	diciclo	eu	passo	a	ter	acao	em	
receptores	muscarinicos,	o	que	vai	gerar	uma	serie	de	efeitos	colateris	que	nao	soa	
interessantes.	Pra	resolver:	deixo	de	uTlizar	na	posicao	7	o	isopropenil	e	passo	a	uTlizar	o	
buTnil.	Vejam	que	quando	troca,	deixo	de	ter	aTvidade	no	hERG	e	passo	a	ter	uma	aTvidade	
muito	menor	no	receptor	muscarinico.	Logo	o	buTnil	eh	melhor.	
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Agora	R3.	Antes	era	CH3.	Tudo	o	que	eles	colocavam	piorou	ou	ficou	mt	parecido.	Aqui	na	
verdade	eh	o	enenTomero.	Entao	parece	que	qq	cois	maior	que	CH3	piora	a	aTvidade.		
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Se	eu	testei	todos	os	subsTtuintes	me	resta	agora	ter	certeza	que	o	anel	xanTna	eh	essencial	ou	
se	eu	posso	fazer	algum	Tpo	de	simplificacao	molecular.	Eu	Trei	a	carbonila,	a	meTla	e	vi	que	a	
aTvidade	nao	muda	mt.	Entretanto	quando	ao	inves	de	um	anel	fundido	eu	tenho	so	um	
imidazol	vizinho	a	uma	amida	eu	tenho	perda	de	potencia.	Sugerindo	que	a	planaridade	da	
amida	com	o	imidazol	eh	importante,	ou	seja,	o	nucleo	xanTnico	eh	importante	pra	aTvidade	
biologica.		
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O	resultado	disso	tudo	que	mostrei	pra	voces	deu	origem	a	LINAGLIPTINA.	E	aqui	na	tabela	vcs	
veem	outros	farmacos	da	familia	das	glipTnas.	Todos	eles	tem	o	mesmo	mecanismo	de	acao,	
diferem	entre	si	na	meia	vida.	E	em	decorrencia	dessa	meia	vida	diferente	a	inibicao	vai	ser	mais	
duradoura	ou	menos	duradoura.	Como	na	VildaglioTna	que	tem	uma	meida	vida	de	1hora	e	
meia	a	4	horas	e	meia	eu	preciso	fazer	varias	administracoes	num	dia	pra	manter	o	nivel	
adequado.		
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Ja	foi	comentado	aqui	que	ao	longo	da	evolucao	do	paciente	eh	mt	comum	que	ele	passe	d	
monoterapia	para	terapia	combinada	aqui	temos	que	se	usar	vitaglipTna	sozinha	como	
monterapia	leva	a	reducao	da	hemoglobina	glicada	em	cerca	de	1%,	a	mevormina	isoladamente	
1.4%.	No	uso	combinado	delas	eu	tenho	3.7%.		
No	grafico	tem	a	comparacao	da	vildglioTna	e	mevormina	com	a	pioglitazona	e	mevormina.	
Mostrando	que	tem	efeiciencia	parecida	
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Vamos	falar	agora	de	um	mecanismo	novo.	
Quando	se	fala	em	diabetes	eh	mt	como	pensar	em	sensibilizacao	de	receptores,	secrecao	da	
insulina,	absorcao	de	carboidratos	ou	no	figado.	Mas	recentemente	comecaram	a	explorar	os	
rins	como	orgao	alvo.	Isso	ocorre	a	parTr	do	entendimento	de	uma	coisa	mt	basica	que	vcs	
viram	na	fisiologia:	que	a	glicose	chega	na	urina,	so	que	90%	eh	reabsorvida	no	tubuli	proximal	
devido	ao	mecanismo	de	co-transporte	de	glicose.	Se	a	gnt	consegue	inibir	esse	mecanismo	de	
reabsorcao,	eu	vou	ter	um	excrecao	de	glicose	acentuada	e	isso	poderia	levar	a	uma	queda	
acentuada	da	glicemia.	Existem	varios	subTposde	recptores	que	fazem	co-transporte	de	sodio	
com	a	glicose,	os	principais	sao	Tpo	1	e	Tpo	2.	Ambos	estao	presentes	no	tubulo	proximal,	mas	
o	Tpo	1	eh	expresso	em	grande	concentracao	no	coracao	e	no	intesTno.	Paciente	que	
geneTcamente	nao	tem	o	subTpo	2	sao	praTcamente	assintomaTcos.	Entretanto	quem	nao	tem	
o	subTpo	1	sofre	com	um	problema	bastante	desagradave,	diarreia.Isso	mostra	que	deveria	
fazer	uma	inibicao	seleTva	dos	transportadores	do	subTpo	2.	
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Isso	do	ponto	de	vista	fisologico	nao	tem	nd	novo,	talvez	o	q	vcs	nao	saibam	eh	que	a	FLORIZINA	
que	eh	um	produto	natural	encontrado	na	macieira	ele	tem	efeito	glicosurico.	E	se	descobeiu	
que	isso	se	deve	a	inibicao	do	SGLT-2.	Apesar	de	ter	acao	glicosurico,	a	florizina	nao	tem	
caracterisTcas	farmacocineTcas	adequadas	pra	pensar	nela	como	um	farmaco.	Pq?	Ela	tem	
varias	hidroxilas,	que	sao	pontos	de	conjugacao	com	o	glucoronideo,	o	logP	dessa	molecula	eh	
baixo	–	resultado	abs	oral	limitada	e	metabolismo	rapido.	O	tempo	de	acao	da	florizina	era	mt	
curto.		
Se	o	problema	eh	conjugacao	tentaram	diminuir	isso,	e	foi	assim	que	oensaram	numa	
DIHIDROCHALCONA.	Ela	nao	tem	mais	hidroxila	pra	conjugar,	e	essa	hidroxila	foi	mascarada	com	
um	eter.	Isso	d	efato	melhorou	a	abs	oral	dela	pq	o	logP	aumentou,	mas	a	meia	vida	conTnuaca	
sendo	baixa.	O	problema	nao	era	so	a	conjugacao	com	o	glucoronideo,	estava	ocorrendo	
alguma	outra	coisa.	E	ai	nos	vemos	uma	glicose.	O	que	estava	ocorrendo	eh	que	uma	glicosidase	
esta	clivando	a	estrutura.	E	a	aglicona,	que	eh	a	parte	nao	acucar	da	molecula,	nao	tem	
aTvidade	alguma.	O	reonhecimento	para	clivagem	dessa	glicose	eh	feita	por	uma	hidroxila	livre	
nessa	posicao,	quamdo	a	gnt	faz	um	pro-farmacoe	mascar	essa	hidroxila	ele	passa	a	ter	uma	
maior	meia	vida.	Isso	provou	que	se	eu	inibir	a	glicosidase,	eu	tenho	o	controle	da	glicemia.	
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No	processo	de	desenvolvimento	dos	inibidores	fizeram	uma	modificacao	bioisosterica	no	C	
para	o	NH,	isso	por	razoes	sinteTcas.	Pq	fica	mt	mais	facil	vc	ter	grupos	aqui	reagindo	uma	
amina	com	um	acido.	Essa	estrategia	visava	permiTr	o	estudo	da	relacao	estrutura	aTvidade.	
	
Quando	eu	troco	de	carbono	para	nitrogenio,	eu	ganho	em	seleTvidade.	De	2A	para	5A	eu	perdi	
em	potencia,	mas	eu	ganhei	em	seleTvidade.	A	potencia	da	pra	recuperar	colocando	
subsTtuintes	no	anel.	Na	posicao	para	eu	tenho	moleculas	mais	aTvas.	Volume:	quando	eu	
aumento	o	volume,	eu	tenho	ganho	na	potencia.	O	problema	eh	que	acima	de	eTl	leva	a	uma	
rducao	na	potencia.	Vamos	olhar	entao	pra	X,	oTmizar	o	outro	anel	pra	resgatar	a	potencia.	Se	
eu	Tro	a	hidroxila	que	estava	em	orto,	posicao	6,	eu	vejo	que	a	potencia	nao	muda	
substancialmente.	Por	outro	lado	grupos	maiores	q	hidroxila	levam	a	perda	da	potencia,	ou	seja	
pra	essa	serie	nao	conseguiram	nada.	Mesmo	oTmizando	os	estudos	em	ambos	aneis	nao	
conseguiram	melhorar	a	potencia.	
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A	unica	coisa	que	nao	Tnham	feito	ainda	era	ver	se	essa	amina	deveria	realmente	ser	secndaria	
ou	se	ela	poderia	ser	terciaria.	Aqui	eh	a	rota	sinteTca	que	eles	previram,	ao	inves	disso	no	meio	
reacional	o	composto	de	parTdade	era	degradado	e	dava	origem	a	uma	serie	de	moleculas	que	
nao	Tnham	aTvidade	nenhuma.	Cerca	de	1%	do	era	formado	Tnha	uma	aTvidade	mt	fraca.	
Antes	eu	Tnha	um	glicosideo	na	posicao	orto	ligado	com	um	oxigenio	a	uma	hidroxila,agora	eu	
tenho	o	glicosideo	em	meta	ligado	diretamente	ao	outro	anel.	Ou	seja	isso	deu	indicios	de	que	
um	meta-c-glicosideo	teri	alguma	aTvidade	inibidora	da	dpp-4	e	tem	mt	maior	estabilidade.	
		
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Entao	comecaram	do	zero	de	um	outro	lugar.	Viram	que	essa	molecula	Tnha	aTvidade	in	vivo,	
mas	n	Tnha	aTvidade	in	vitro.	Acontece	que	essa	molecula	se	for	glicosilada	da	origem	a	algo	
que	eh	um	pouco	parecido	a	minha	serie	original.	Vcs	conseguem	ver	que	essas	duas	moleculas	
sao	parecidas	entre	si?	Isso	levou	ao	pessoal	a	supor	que	o	mecanismo	de	acao	disso	era	o	
mesmo,	entao	elas	teriam	pontos	farmacoforicos	em	comum.	Atraves	dessa	comparacao	
simploria	eles	chegarama.	Conclusao	de	q	elas	tem	em	comum	dois	aneis	aromaTcos	com	um	
grupo	espacador	entre	eles	com	um	glicose	ligada	em	orto.	Isso	deu	origem	a	uma	serie	de	
composto.	E	comocaram	um	processo	de	oTmizacao	das	posicoes	de	novo.		
Meta	e	orto	diminuiam	apotencia	e	para	eh	a	posicao	ondetem	maior	potencia,	exatamente	
como	anteriormente.	De	nv	grupos	apolares	em	para	ganahm	potencia.	
Baseado	nisso	aumentou	o	volume	e	se	observou	algo	parcido	ao	q	se	Tnha	antes.	Grupos	mt	
volumosos	levam	a	perda	da	potencia.	Ai	levaria	a	uma	duvida,	se	essa	variacao	Tnha	a	ver	com	
a	lipofilicidade	ou	com	o	volume	pq	ambos	estao	aumentando	paralelamente.	Entao	a	
lipofilicidade	eh	importante	(ele	ficou	murmurando	pra	si	mesmo		varias	coisas	baixinho	ate	
falar	que	a	lipofilicidade	eh	importante).	
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Entre	nao	ter	nd	e	ter	uma	hidroxila	em	para,	praTcamente	nao	muda	a	aTvidade	biologica.		
Entao	qr	dizer	q	grupos	polares	ou	atrapalhar,	ou	se	ele	eh	volumoso	n	tem	aTvidade	biologica.		
Reforcando	que	grupos	apolares	lipofilicos	sao	melhores.	
	
O	18f	foi	selecionado	para	ensaios	em	vivo.	Em	camundongo	ele	eh	extremamente	aTvo.	Em	
rato	e	macaco	ele	Tnha	10%	e	1%	de	aTvidade.	Isso	pq	em	camundongo	ocorre	a	clivagem	aqui	
mas	faz	a	glicosilacao	de	volta.	Em	rato	e	macaco	isso	nao	acontece,	haveria	uma	quebra	e	sairia	
como	uma	aglicona.	18f	eh	estavel	pras	glicosidases	do	intesTno,	mas	nao	eh	estavel	pra	
aquelas	glicosidases	encontradas	rim	e	figado.	Por	conta	disso	essa	molécula	apresentava	
problemas	farmacocineTcos	de	estabilidade	metabolica.	
Era	possivel	colocar	o	acucar	em	meta	e	ligar	diretamente	por	ligacao	carbono-carbono.		
SubsTtuintes		em	para,	lipofilicos	e	pequenos	tem	maior	aTvidade.	
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OTmizar	
o	grupo	espacador:	quando	eu	tenho	eles	ligados	diretamente	eu	tenho	essa	aTvidade	aqui	ò	
(com	H	e	ligado	diretamente).	(Ele	ta	apontando	na	tabela	esse	fala	aqui…nao	da	pra	saber	onde	
eh).		
Se	ao	inves	de	CH2	eu	tenho	bioisosteros	eu	mantenho	a	aTvidade.	Porem	se	o	oxigenio	tem	
volume	menor	eu	tenho	uma	lerda	de	aTvidade.	
	
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Por	fim	eles	tentaram	repeTr	em	orto,	para	e	colocaram	um	grupo	espacador.	Os	resultados	
mostram	que	orto	ou	para	ha	uma	perda	de	aTvidade,	assim	como	o	grupo	espacador.	Ou	seja	
meta	eh	o	melhor	mesmo,	lembrando	que	ele	foi	descoberto	totalmente	ao	acaso.	
Entao	eTl	eh	o	melhor	espacador	
Acucar	tem	q	ta	em	meta	
3	compostos	com	logP	ao	redor	de	2	foram	encaminhados	para	fase	clinica	e	um	deles	foi	ora	
frente	e	chegou	ao	mercado	como	DAPAGLIFOZIDA.		
	
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Aqui	nos	temos	o	perfil	de	perda	de	peso	de	dapaglifozida	com	mevormina	em	comparacao	a	
glipizida	com	a	mevormina.	Vejam	que	ha	uma	perda	maior	com	a	dapaglifozina.	Isso	eh	bom	
pq	geralmentepaciente	com	sindrome	metabolica	tem	sobrepeso.	Entao	nos	vemos	controle	
dos	niveis	glicemicos	e	perda	de	peso.	
E	so	pra	terminar,	lembrar	q	paciente	com	diabetes	eh	mt	comum	se	comecar	com	monoterapia	
oral,	necessitar	insulina	+	farmacos	orais	e	por	fim	necessitar	de	doses	maiores	de	insulina.
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