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AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES FARMACOLOGIA PARA ENFERMAGEM Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Conteúdo Desta Aula Nesta aula vamos estudar: • Mecanismos da resposta imune indesejada; • Ações farmacológicas dos anti-histamínicos; • Mecanismos de ação dos imunossupressores; • Mecanismo de ação dos antirreumáticos. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Tolerância e dependência • Sistemas homeostáticos mantêm o meio interno estável face a mudanças como alterações na temperatura, suprimento, infecções, lesões; • As respostas de defesa mantêm a função vital; • São reações protetoras, mas se evoluírem de modo inadequado tornam-se prejudiciais; • O resultado é a cura ou inflamação crônica se o agente persistir. Pode provocar lesão ou ser responsável pelos próprios sintomas da doença como: - Forma aguda (anafilaxia); - Forma crônica (asma, artrite reumatóide, aterosclerose). Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Reações de defesa orgânica • Reação Inflamatória; • Sinais cardinais – dor, calor, rubor e edema; • Quinto sinal – Perda da função; • São iniciadas e reguladas por mediadores da inflamação. Apresentam dois componentes: - Resposta Inata não adaptativa – eventos celulares e vasculares; - Resposta Imunológica adaptativa – fase de indução e fase efetora (humoral e celular). Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Eventos celulares: • Sangue - Plaquetas (coagulação e processos trombóticos, TXA2 e PAF); - Leucócitos (polimorfonucleares e mononucleares). • Tecido - Células endoteliais vasculares (secretam NO, PGI2, PAF, angiogênese); - Mastócitos (fábricas de histamina e liberam LT, PGD2, FAP, IL); - Macrófagos (diferenciação de monócitos). • Eventos vasculares - Cascata de coagulação, Cascata fibrinolítica, Cascata das cininas, Cascata do complemento e Cascata do ácido araquidónico. • Reação Inata Ativada imediatamente após infecção ou lesão. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Cascata do ácido araquidônico Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores • Principais enzimas PLA2 – ativada por trombina, C5a, bradicinina, lesão celular; COX 1 – enzima constitutiva, produtora de prostanóides hemostáticos e proteção gástrica; COX 2 – induzida por células inflamatórias. • Cascata do Ácido Araquidônico Produz uma família de mediadores chamados eicosanoides. • Mediadores FAP (PAF), HETE, lipoxina, LT, PGD, PGE2, PGF, TX, PGI2. • Uso Clínico Epoprostenol (PGI2) – inibe agregamento plaquetário. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores • Mecanismo de ação - Inibem a enzima COX1, COX2 seletivamente ou ambas. • Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINES) - Ácido acetilsalicílico, diclofenaco, cetoprofeno, nimessulida, piroxican; - Celecoxibe, rofecoxibe (seletivos). Efeitos: • Ações analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias. • Há poucas diferenças significativas entre diferentes AINES, contudo a aspirina é uma excessão pois • bloqueia TX nas plaquetas e não no endotélio. • Aspirina – inativa irreversivelmente COX1 e COX2 • Efeito – além das ações antiinflamatórias, inibe agregação plaquetária. • Uso Crônico – terapia do infarto. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Comparação entre AINES Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Comparação entre AINES Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores • Características estruturais significativas de alguns anti- inflamatórios não esteroidais (AlNEs) e coxibes. • A aspirina contém um grupamento acetil que é responsável pela inativação da enzima C0X. • O ácido salicílico é o produto final quando a aspirina é desacetilada. Estranhamente apresenta atividade anti- inflamatória própria. • O paracetamol é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura simples. • Os AlNEs mais clássicos são ácidos riboxílicos. • Os coxibes, como celecoxibe, geralmente contêm grupamentos sulfonamida ou sulfona, que são importantes na seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbico da enzima COX-1. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Sítios de ligação da COX -1 e COX - 2 Comparativo dos sítios de ligação da ciclooxigenase COX-1 e COX-2. A figura mostra as diferenças nos sítios de ligação dos AINEs nas duas isoformas. Observe que o sítio de ligação da COX-2 caracteriza-se por um “bolso lateral” que pode acomodar grupos volumosos, tais como o grupamento sulfonamida do celocoxibe, o que impediria seu acesso ao sítio COX-1. Outros AINEs, como o flurbiprofeno, podem entrar no sítio ativo de qualquer das duas enzimas. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Efeitos Colaterais de AINES: Doses tóxicas: • Lesões gastrintestinais; • Antiplaquetário; • Hipersensibilidade; • Insuficiência renal; • Síndome de Reye (durante infecções virais) – hepatite fulminante com edema cerebral fatal. • Depressão respiratória. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Complicações gástricas Risco de complicações gastrintestinais com vários anti-inflamtórios não esteroidais. O risco é mostrado em relação ao ibuprofeno (risco relativo=1). O ibuprofeno, administrado em dose de 1.200mg ao dia, traz por sua vez, o dobro do risco em relação ao placebo. Os traços representam intervalos de confiança de 95%. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Os principais usos são: • Antitrombótico – aspirina: para pacientes com alto risco de trombose arterial, após infarto do miocárdio. Obs.: Outros AINEs que causam inibição menos profunda da síntese de tromboxano do que a aspirina, aumentam o risco de trombose e se possível devem ser evitados em indivíduos de alto risco. • Analgesia – aspirina, paracetamol ou ibuprofeno: na cefaleia, dismenorreia, lombalgia, metástases ósseas, dor pós- operatória. Obs.: uso por curto prazo. • Dor crônica – naproxeno, piroxicam, geralmente combinados com um opioide de baixa potência como codeína ou fármacos mais potentes e com duração de ação mais prolongada; - Reduz a necessidade de narcoanalgésicos – cetorolaco: no pós-operatório. • Anti-inflamatório – ibuprofeno, naproxeno: para alívio sintomático na artrite reumatoide, gota e distúrbios de partes moles; • Antipirético – paracetamol. - Disciplinamento social, estabelecendo regras de conduta, direitos e deveres. Anti-inflamatórios não esteroides • Os AINEs são amplamente utilizados, porém geram graves efeitos adversos importantes, especialmente gastrintestinais, renais, pulmonares e vasculares relacionados com suas principais ações farmacológicas, assim como efeitos idiossincráticos. De especial risco sãoos pacientes idosos e aqueles com distúrbios preexistentes. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Reação Imunológica Adaptativa • Desencadeada após um patógeno ter sido reconhecido pelo sistema inato; • Específica, “memória” (back-up); • Fase de indução; • As APC ingerem, processam e apresentam fragmentos de antígenos aos linfócitos T CD4 ou Th auxiliares (Th0) e as células T CD8; • Células T CD4 – expressam receptores para IL-2 que estimula a produção e proliferação de células T auxiliares (Th0); • Th0 expressam receptores para IL-4 e estimulam produção de Th2; • Th2 e células B dão origem a células B de memório (MB) e plasmócitos (P) que secretam anticorpos; • Células T CD8 – expressam receptores para IL-2 estimulam a proliferação de células T citotóxicas (Tc) e Th1 que ativam mastócitos e os capacitam para fagocitose; • Th2 – estimulam células B a proliferarem em plasmócitos secretores de anticorpos (asma); • Th1 – transformam-se em células que junto as células Tc controlam respostas mediadas por células (rejeição, esclerose múltipla); • Fase efetora; • Humoral – mediada por anticorpos (Y); • Celular – mediada por células – Tc (morte de vírus) e Th1 inflamatórias (complemento, eicosanóides, NO, fatores de coagulação, rejeição); Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Reações imunes Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Processos reumatoides Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Imunossupressores e o tratamento de artrites Comparação entre alguns modificadores da doença comuns e fármacos imunossupressores utilizados para o tratamento de artrites. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Fármacos imunossupressores São utilizados por especialistas, geralmente em combinação com glicocorticoides e /ou fármacos citotóxicos: Para retardar o progresso de doença reumática e outros tipos de artrite incluindo artrite psoriática, espondilite anquilosante, artrite juvenil: • antirreumáticos modifidores da doença (ARMDs) - metrotrexato, Ieflunomida, ciclosporina moduladores de citocinas-adalimumabe, estarnecepte e infliximabe são utilizados quando a resposta ao metotrexato ou a outro ARMD tenha sido inadequada; • para suprimir a rejeição de órgãos transplantados - ciclosporina, tacrolimo, sirolimo; • para suprimir a doença enxerto-versus-hospedeiro após transplante de medula óssea – ciclosporina; • em condições autoimunes incluindo a púrpura trombocitopênica idiopática, algumas formas de anemia hemolítica e de glomérulo nefrite e miastenia grave; • em caso de doença inflamatória intestinal grave - ciclosporinana colite ulcerativa, doença de Crohn; • em caso de doença cutânea grave - pimecrolimo, tacrolimo, para eczema atópico não controlado por glicocorticoides tópicos; • para psoríase em placas muito grave não responsiva ao metrotexato ou à ciclosporina - etanercepte, infliximabe. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Mecanismos dos glicocorticoides Glicocorticoides – são hormônios secretados pela supra- renal, presentes no sangue e secretados em maior quantidade no início da manhã, diminui ao longo do dia, é mínimo à tarde e à noite. Efeitos – ações anti-inflamatórias e imunossupressoras. Mec de ação – ligam-se a receptores intranucleares, migram para o núcleo e interagem com DNA modificando a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo outras. • Inibem PLA2, reduz COX2; • Reduz a produção de ILs 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, atuam tanto na fase de indução quanto efetora; • Reduz fator de adesão celular; • Reduz cascata do complemento; • Reduz NO; Efeitos adversos – quadro ao lado Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Imunossupressores • Função Preventiva Disciplinamento social, estabelecendo regras de conduta, direitos e deveres. • Ciclosporina, o tacrolimo e os glicocorticoides; • A proliferação clonal dos linfócitos T helper pode diminuir através da inibição da transcrição da interleucina (lL)-2, estes fármacos atuam deste modo; • Ligam-se a proteínas citosólicas (imunofilinas) e produzem seus efeitos sobre a transcrição gênica através da inibição da calcineurina ou ativando proteínas quinases; • São administrados por via oral ou intravenosa; • O efeito adverso comum é a nefrotoxicidade. • A síntese de DNA e inibida por: - Azatioprina, através de seu metabólito ativo mercaptopurina; - Micofenolato de mofetila, através da inibição da síntese de novo de purinas. • Eventos de transcrição de sinais dos linfócitos T são bloqueados por: - Basilximab e daclizumabe, que são anticorpos monoclonais contra a cadeia a do receptor de IL-2. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Fármacos usados no tratamento de doenças inflamatórias Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Fármacos usados no tratamento de hiperuremia • Tratamento da crise aguda de gota: - AINE, p. ex., Ibuprofeno, naproxeno. - Colchicina é útil quando os AINEs são contraindicados. - Glicocorticoide (hidrocortisona) – oral, intramuscular ou intra-articular é outra alternativa para AINEs. Para profilaxia em geral, não deve ser iniciada até que o paciente esteja assintomático. - Alopurinol – um fármaco uricosúrico (probenecida, sulfimpirazona), para pacientes alérgicos ao alopurinol; - Rasburicase – por infusão intravenosa para a prevenção e tratamento de hiperuricemia aguda, em pacientes com malignidade traumatológica e risco de lise rápida. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Inibição da síntese de acido úrico pela ação do alopurinol Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Fármacos anti-histamínicos Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Fármacos antagonistas H1 Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Fármacos anti-histamínicos Outras ações dos anti-histamínicos que não a inibição competitiva com a histamina pelos receptores H1. • Estudos in vitro - Bloqueia a liberação da histamina dos basófilos e mastócitos; - Inibe os eicosanóides dos mastócitos e macrófagos; - Inibe a liberação de LTC4 e histamina; - Reduz a expressão de ICAM-1. • Estudos clínicos in vivo - Reduz a infiltração celular nas reações de fases precoce e tardia; - Inibe a via da 5-LO; - Reduz a liberação de PGD2; - Reduz a expressão de ICAM-1. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Outros efeitos dos fármacos anti-histamínicos - Sedação, antiemético, antiparkinsoniano, orexigênico, bloqueador adrenérgico (fenotiazínicos), convulsões, depressão cardíaca e anestésico local. • Efeitos colaterais - Sedação, tonteira, zumbido, tremores, convulsões. Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORESResposta Imune e Imunossupressores Fármacos Antagonistas receptor H1 Farmacologia para Enfermagem AULA 16: RESPOSTAS IMUNES E IMUNOSSUPRESSORES Resposta Imune e Imunossupressores Usos clínicos dos antagonistas H1 Reações alérgicas: -Fármacos não sedativos (fexofenadina, cetirizina) são usados em rinite alérgica (febre do feno) e urticária. - Preparações tópicas podem ser úteis para picadas de insetos. - As formulações injetáveis são úteis como complemento da epinefrina (adrenalina) para hipersensibilidade medicamentosa grave e tratamento de emergência da anafilaxia. Como antiémético: - Prevenção de cinetose (ciclizina, cinarizina); - Outras causas de náusea e especialmente a distúrbios labirínticos. Para sedação: - Prometazina.
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