anti hipertensivos aula 3

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AULA 3 – FARMACOLOGIA II
DÉBORA/ ARIANA
 ANTI-HIPERTENSIVOS PARTE II- CONTINUAÇÃO
Então, quando o anti-hipertensivo é utilizado, é muito importante que seja observadas as hipotensões posturais, e essa hipotensão é mais acentuada quando o paciente está na posição ortostática do que quando ele está em decúbito dorsal. Deve-se atentar para as informações que são divulgadas na literatura para indivíduos hipertensos e para indivíduos normais em relação a PA. A utilização de um bloqueador de canal de cálcio em uma pessoa normal, basicamente, não afeta a pressão arterial, principalmente se o individuo estiver deitado. Há uma série de outros fatores que fazem com que os efeitos possam ser diferenciados, especialmente quando se relaciona a concentração de sódio.
 Então, para avaliar o efeito de uma droga anti-hipertensiva, é necessário levar em consideração a anatomia do indivíduo e o consumo de sódio, uma vez que a ingestão de sódio tende a elevar a PA. É muito diferente quando se avalia o ??????? se ele esta com uma hipernatremia ou se ele está com uma quantidade normal.
Existem sintomas que são apresentados comumente pelos pacientes, além da hipotensão postural que é extremamente e comum, o vasodilatador causa cefaléia e ruborização, através da vasodiltação, principalmente aqueles vasodilatadores periféricos. Os nitratos (serão estudados nas próximas semanas) são substâncias antianginosas, eles têm uma característica interessante que é a vasodilatação de grosso calibre e muitas vezes o seu uso pode desencadear cefaléia. Existem registros na literatura de indivíduos que faziam uso de nitrato, em forma de creme ou pomada, aplicando no tórax como antianginoso, tinha como efeito colateral cefaléia, e então, o indivíduo foi diminuindo a altura do local de aplicação, e aplicando na região da virilha ocorreu uma vasodilatação dos corpos cavernosos. O sódio podendo estar em maior ou menor quantidade ele poderá influenciar no resultado final.
Agora iremos explorar os anti-hipertensivos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, é o controle da PA naqueles casos em que tem perda de sangue ou que tem uma descarga adrenérgica, o aparelho justaglomerular renal nestas condições de hipotensão pode liberar uma enzima chamada de renina, é uma protease. O aparelho justaglomerular renal tem uma inervação adrenérgica mediada por receptores beta, de modo que o sistema simpático afeta a liberação de renina. Então, pode-se fazer uma ligação com a temática a semana anterior, os beta bloqueadores. Os beta bloqueadores não atuam como anti-hipertensivos apenas fazendo o bloqueio cardíaco, ele atua também na atividade renal fazendo um bloqueio da secreção de renina, uma vez que a liberação de renina está condicionada a inervação beta. Quando se fala em efeito, é importante lembrar que o efeito é um somatório de outros efeitos e ações. A mesma ação beta bloqueadora não abrange somente o músculo cardíaco, mas também outros sistemas que podem contribuir em conjunto para a diminuição da pressão arterial.
Através da liberação de renina, como sendo uma protease ela vai atuar sobre um peptídeo encontrado na forma de zimogênio. No plasma existem inúmeras cininas que estão na forma inativas, esperando o momento adequado para entrarem em atividade, o conjunto dessas cininas permite um efeito muito rápido. E no caso do angiotensinogênio, uma clivagem em determinado ponto da molécula faz com que seja formado um peptídeo ativo que é a angiotensina I, e a angiotensina I por intermédio de outra protease, a ECA (enzima de conversão de angiotensina). A ECA tem como substrato a angiotensina I e outras cininas que também são seus substratos. Por enquanto, destacaremos a ação sobre a angiotensina I transformando em angiotensina II. A angiotensina II tem receptores espalhados por todo o organismo, especialmente rins, coração e cérebro. São locais em que a angiotensina II tem uma grande atividade, promovendo nessas regiões vasoconstrição e através da vasoconstrição um aumento da resistência vascular periférica fazendo com que a pressão arterial aumente. Estamos diante de um sistema múltiplo que envolve rins e supra renal e contribui para o restabelecimento da pressão arterial quando ela está diminuída, em situações de hipotensão, perda sanguínea e uma série de fenômenos que são compensados juntamente com a transmissão adrenérgica, todas as vezes que a pressão arterial tende a cair, através da nossa homeostasia são mobilizados os nervos simpáticos e paralelamente o sistema renina-angiotensina-aldosterona, fazendo com que o restabelecimento possa ser mais efetivo. A transmissão simpática é rápida, enquanto que o sistema renal vai permitir a continuação da compensação por um tempo muito maior. E a mesma angiotensina II apresenta receptores na zona glomerulosa do córtex da supra renal (a supra renal apresenta em seu córtex uma zona chamada de glomerulosa, responsável pela produção de aldosterona), influenciando na secreção de aldosterona. Fisiologicamente, a produção de aldosterona não é exclusiva do sistema de angiotensina, lembrando que potássio e o ACTH promovem a secreção de aldosterona. Então, a aldosterona sendo um hormônio, não apresenta aquele efeito imediato. É um hormônio derivado do colesterol, os hormônios esteroidais são lipossolúveis e precisam atravessar a membrana celular e vão alterar a transcrição gênica de proteínas. Então, esses efeitos não serão imediatos, ao contrario dos efeitos adrenérgicos que são mediados por segundos mensageiros e o efeito é muito mais rápido. E a conseqüência do efeito da aldosterona por ser muito mais demorado, é com inserção de canais de sódio no túbulo distal, promovendo uma reabsorção de sódio e água, fazendo com que haja uma expansão do volume extracelular, consequente a isso, o aumento da pressão arterial. Ao mesmo tempo em que a aldosterona permite a retenção de sódio, a mesma permite a liberação de potássio, fazendo com que ocorram alterações eletrolíticas significativas.
Baseado neste conjunto, iremos admitir que exista um paciente com hipertensão arterial e que há outra opção terapêutica de reduzir a hipertensão por meio de drogas que irão atuar neste conjunto, que poderá ser sobre a renina, a ECA, a angiotensina II e recentemente sobre outro sistema enzimático que é a metrilizina.(???)
As primeiras substâncias que surgiram no mercado foram os inibidores da ECA. A descoberta dos inibidores da ECA foi conseqüência da pesquisa de um grupo brasileiro, que estavam estudando veneno de jararaca e observaram que o veneno da jararaca potencializava os efeitos vasodilatadores da bradicinina. A bradicinina é uma substância que já estudamos semestre passado, quando há uma lesão ocorre a liberação de uma série de substâncias vasodilatadoras que permitem o restabelecimento de uma homeostasia local, e entre essas substâncias está a bradicinina que está na forma de zimogênio, sendo sua forma circulante o bradicininogênio. E o estudo desse grupo de pesquisadores tinha como objetivo evidenciar que o veneno da jararaca potencializava os efeitos da bradicinina- os efeitos vasodilatadores. Por razões financeiras o estudo não teve continuidade, porém, os dados foram publicados na literatura mundial e um grupo farmacêutico se interessou sobre o veneno da jararaca. Eles não usaram o veneno da jararaca propriamente, mas através de projeção de estrutura molecular, desenvolveram uma substância que fazia o mesmo efeito do veneno da jararaca. E esse efeito é uma inibição da enzima de bombeamento da angiotencina, o primeiro inibidor da ECA foi o Captopril, a molécula do Captopril tem uma estrutura semelhante à parte da enzima do veneno da jararaca que inibe essa enzima. Parte dos efeitos da ECA são também relacionados à diminuição da atividade da bradicinina. O inibidor da Eca impede a produção de angiotensina II e quando a angiotensina II tem sua produção diminuída, todos os eventos posteriores ficarão diminuídos. E como a inibição não
é somente na formação de angiotensina II, ela envolve também outras cininas, entre elas a bradicinina e talvez a queixa maior dos efeitos colaterais dos inibidores da ECA seja aquela relacionada a diminuição da degradação da bradicinina que é a tosse. E por que o indivíduo tem essa tosse? É devido ao acúmulo de bradicinina, é ela que desencadeia mecanismos pulmonares que irão resultar na tosse.
PERGUNTA: Qual a relação da angiotensina II com a bradicinina?
A angiotensina II resulta da atividade da ECA sobre a angiotensina I, ambos peptídeos, assim como a bradicinina. A bradicinina é originaria do bradicininogênio. E para haver a degradação da bradicinina existem várias enzimas, uma delas é a ECA. Então, quando se inibe a síntese de angiotensina II, paralelamente há um bloqueio da degradação da bradicinina, fazendo com que esta se acumule.
PERGUNTA: Qual a relação da bradicinina com a tosse?
Quando se tem uma lise celular ocorre à liberação de proteases lisossomais que começam ativar a cascata de inflamação, fazendo com que o bradicininogênio se transforme em bradicinina, resultando em prostaglandina e tromboxano. Que estimulam o centro da tosse no bulbo.
Outro grupo que merece destaque são os antagonistas de receptor de angiotensina II, lembrando que a angiotensina II atua em diversos órgãos, especialmente, rins, coração e cérebro e também na zona glomerulosa da supra renal. E esses medicamentos que são antagonistas de receptor de angiotensina II são vulgarmente chamados de Aradois. Será que um Aradois irá provocar a tosse em um paciente? A tosse está relacionada à inibição da ECA, os Aradois não apresentam nenhuma relação com a bradicinina, sendo uma opção por não terem como inconveniência a tosse.
Dentre os medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona exite uma grande contra-indicação que é na gravidez, é um aspecto que deve ser lembrado, principalmente na gravidez gestacional. E nos três primeiros meses os efeitos são mais sérios, contra indicando substâncias que sejam teratogênicas, que são substâncias que provocam má formação tecidual. Estudos efetuados em animais dão uma amostra que o emprego dessas substâncias, principalmente, mulheres com possibilidade de gravidez ou grávidas seriam contra-indicado. 
Dentro dessa sequência, se pensarmos com relação à secreção de aldosterona: a angiotensina II vai promover na supra renal uma diminuição da secreção de aldosterona, consequentemente não haverá uma retenção de sódio tão significativa, e por outro lado contrabalanceando com o sódio haverá um aumento de potássio. Então, o uso de um antagonista de receptor de angiotensina, como também inibidores da ECA, o monitoramento do potássio é significativo. 
PERGUNTA: Vai haver retenção de potássio?
Fisiologicamente, a aldosterona promove a retenção de sódio, agora quando se faz o antagonismo do receptor de aldosterona se tem o oposto, vai ter uma eliminação de sódio, uma vez que ele não fica tão retido, não se tem o aumento da pressão arterial.
E nos últimos tempos surgiu no mercado um inibidor da renina, que é o alisquireno. A inibição da renina já leva o bloqueio da cascata em uma posição bem superior. É um medicamento de custo elevado.
PERGUNTA: Ele chega a ser mais potente do que os outros em efeito?
Ao invés de potência deveria ser utilizada eficácia, por se interferir na cascata em um local superior se têm vantagens.
PERGUNTA: Todos que terminam em ANA são antagonistas de receptores de angiotensina?
Sim.
A novidade no mercado são os inibidores da neprilisina. A neprilisina também é uma protease (enzima) que atua em várias cininas plasmáticas, isso é um conhecimento mais recente, porque caso utilize de uma literatura mais antiga, observa uma grande informação sobre a ECA, atuando sobre angiotensina I e sobre a bradicinina. Agora descobriram outra protease que é a neprilisina e do ponto de vista fisiológico, ela degrada as cininas como a bradicinina, o peptídeo natriurético atrial que contribui para a absorção de sódio (hoje em dia já se fala do coração como uma glândula endócrina) e a angiotensina II. Então, descobriram os medicamentos que são inibidores da neprilisina, omapatrilato e sampatrilato. E como são inibidores de protease, também tem atividade sobre a ECA. Fazendo com que na terapêutica anti-hipertensiva o número de anti-hipertensivos seja muito grande. E como a população acomete um número grande de indivíduos, sobretudo indivíduos com poder aquisitivo para a compra de medicamentos, por isso os anti-hipertensivos tem sido a classe medicamentosa que mais tem sido estudada, por ser um produto que tem retorno de capital investido.
Quando se analisa o ser humano tem uma série de variáveis: sexo, gestação, idade e etnia (embora o Projeto Genoma tenha acabado com o conceito de raça, alguns grupos étnicos são mais refratários a determinada medicação do que outros, embora as variações inter-individuais de cada um possa ser maior do que a variação de um grupo como um todo). No caso dos inibidores da ECA é possível se observar variações de efeito em indivíduos negros (menos efeito) e brancos. Existem anti-hipertensivos que são mais indicados para um indivíduo do que para outro.