Carbapenêmicos: Características e Ação

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CARBAPENÊMICOS
CARACTERISTICAS GERAIS
São betalactamicos derivados da tienamicina (composto produzido pelo fungo Streptomyces cattleya);
Drogas de maior espectro entre os betalactamicos;
O 1º carbapenêmico comercialmente disponível foi a imipenem, que foi descoberta por cientistas da Merck & Co nos Estados Unidos na década de 1970. 
A pesquisa japonesa contribuiu significativamente para o desenvolvimento e aprimoramento dos carbapenêmicos. Pesquisadores japoneses foram pioneiros na descoberta de novos carbapenêmicos e na modificação de estruturas moleculares para melhorar a eficácia e a estabilidade desses antibióticos. A pesquisa em instituições acadêmicas e farmacêuticas no Japão resultou em vários carbapenêmicos importantes, como o meropenem e o ertapenem.
MECANISMOS DE AÇÃO
São bactericidas;
Inibição da enzima transpeptidase (ou PBP): as bactérias utilizam essa enzima para catalisar a formação dos peptidoglicanos (componentes da parede células). Os carbapenemicos se ligam de forma irreversível as PBPs, inibindo sua atividade enzimática.
Impedimento da síntese da parede celular: com a inibição das PBPs, a capacidade das bactérias de sintetizar e reparar a parede celular é comprometida. Isso leva à fragilização da parede celular e à perda da integridade estrutural, tornando as bactérias mais susceptíveis à lise osmótica.
Morte bacteriana: com a interrupção na síntese da parede celular, as bactérias são incapazes de manter sua estrutura celular e sofrem lise osmótica. Isso resulta na morte das bactérias.
IMIPENENEM
Espectro de ação: mais amplo. Age contra cocos e bacilos gram positivos e negativos, aeróbios e anaeróbios. Não tem atividade contra MRSA. 
Resistência: resiste a quase totalidade das betalactamases, mas consegue induzir a produção de betalactamase cromossômica em Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, etc. Chlamydia, Mycoplasma e Mycobacterium tem resistência intrínseca ao imipenem. 
Farmacocinética e metabolismo: absorção via parenteral com meia-vida de 1 hr. Sofre hidrolise por uma enzima produzida no túbulo proximal renal, que o inativa (formulado com a cilastatina pra prolongar tempo de ação). Eliminado por via renal (filtração e secreção).
Indicações clínicas: infecções pós operatórias graves, sepse hospitalar, infecções em pacientes com neoplasias e dm descompensado (pé diabético com abscesso e necrose), infecção abdominal (pancreatite necrosante).
Via e posologia: uso IV (não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea). A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1-2g, administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de 1g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária pode ser aumentada para 4 g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a menor dosagem. Cada dose ≤ 500mg deve ser dada por infusão intravenosa durante 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. 
Contraindicações: hipersensibilidade conhecida, história de convulsões, insuficiência renal grave, colite associada a antibióticos e gravidez e lactação.
Efeitos colaterais: infusão rápida pode causar náusea e vômito; doentes neurológicos e idosos podem apresentar convulsões; mais raro hipotensão, febre, tonturas, diarreia, manifestações alérgicas, leucopenia e plaquetonia. 
MEROPENEM
Espectro de ação: atividade contra bacilos gram-negativos e anaeróbios. É a droga mais ativa da classe contra P. aeruginosa. Ativo contra Listeria monocytogenes, podendo ser útil nas meningoencefalites por essas bactérias. Não age contra Stenotrophomonas, Flavobacterium e ORSA.
Resistência: indutor de β-lactamases.
Farmacocinética e metabolismo: excelente estabilidade ante a ação das enzimas renais, dispensando a coadministração com inibidores dessas enzimas. Absorção via parenteral, meia-vida 1,1h. Distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, e atravessa a BHE nos pacientes com meningite. Sofre metabolização e é eliminado pela urina.
Indicações clínicas: monoterapia na sepse e nas infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas e intra-abdominais graves, adquiridas em hospital ou em pacientes imunocomprometidos. Meningites causadas por meningococos, pneumococos e hemófilo.
Via e posologia: EV e SC (hipodermóclise - offlabel). Cada 500mg com 10mL de AD ou SF. A dose pode ser diluída para concentrações de 1-20mg/mL de SF 0,9%, SG 5%. Concentração máxima: 1g em 20mL. Administração direta de 3-5 minutos; diluída de 15-30 minutos. 
Contraindicações: mesmos que o Imipenem.
Efeitos colaterais: são os mesmos que o Imipenem, porém induz menos a convulsão e toxicidade renal.
ERTAPENEM 
Espectro de ação: potência contra gram-postivos, Haemophilus e enterobactérias, incluindo bacilos gram-negativos de espectro estendido. Bastante ativa contra anaeróbios, incluindo B. fragilis. Não possui boa atividade para P. aeruginosa. e Acinetobacter. Não tem boa atividade contra enterococos, nem ORSA. É inativada por β-lactamases do tipo carbapenemases, produzidas por Klebisiella e outros gram -.
Resistência: produção de enzimas carbapenemases.
Farmacocinética e metabolismo: meia-vida sérica prolongada, de 3-5h, com dose diária, via parenteral e possibilidade de via IM. Não sofre hidrólise por enzimas renais. Distribuição ampla pelos líquidos e tecidos; eliminada parcialmente por via renal e por via biliar.
Indicações clínicas: tratamento de infecções graves causadas por gram-negativos, adquiridas na comunidade, e infecções mistas por gram-negativos e anaeróbios; tratamento de pielonefrites, ITUs comunitárias complicadas e infecções respiratórias por Haemophilus e gram-negativos; monoterapia no tratamento do pé diabético e nas infecções intra-abdominais cirúrgicas moderadas (apendicite supurada, peritonite por perfuração de vísceras, abscessos intra-abdominais). 
Via e posologia: pode ser administrado por IV com duração superior a 30 minutos ou por IM. A dose usual para pacientes acima de 13 anos de idade é de 1g, 1x/dia) 
Contraindicações: hipersensibilidade conhecida e hipersensibilidade conhecida a anestésicos locais do tipo amida e para pacientes com choque ou bloqueio cardíaco grave (lidocaína utilizada como diluente para a administração intramuscular).
Efeitos colaterais: distensão abdominal, dor, calafrios, sepse, choque séptico, desidratação, gota, mal estar, astenia/fatiga, necrose, candidíase, perda de peso, edema facial, endurecimento no local da injeção, dor no local da injeção, extravasamento, flebite/tromboflebite, dor lombar, síncope.
DORIPENEM
Espectro de ação: bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo cepas Gram-negativas, produtoras de B-lactamases de espectro estendido (ESBL) e B-lactamases.
Resistência: produção de enzimas beta-lactamases, alterações na permeabilidade da membrana externa da bactéria ou alterações nas proteínas de ligação à penicilina.
Farmacocinética e metabolismo: Meia-vida curta (hora). Excreção renal, com cerca de 70% a 80% da dose excretada na forma não metabolizada.
Indicações clínicas: infecções complicadas do trato urinário e intra-abdominais; pneumonias associadas à ventilação mecânica; ampliação do espectro e potência no tratamento de infecções por Pseudomonas spp; sem atividade contra microrganismos produtores de carbapenemases.
Via e posologia: forma de injecção lenta, durante uma ou quatro horas, numa das veias (este modo de administração é denominado perfusão intravenosa). A dose habitual é de 500 mg, de oito em oito horas.
Contraindicações: hipersensilidade.
Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, diarreia, dor de cabeça e erupções cutâneas. Em casos mais graves, podem ocorrer reações alérgicas, convulsões, e colite associada a antibióticos.