Inflamação: Conceito e Classificação

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PATOLOGIA – Inflamação 
Conceito: Caracterizada por uma reação dos vasos sanguíneos levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos no espaço extravascular. É induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estimulo nocivo. 
Sinais Cardinais da Inflamação: 			FISIOPATOLOGIA
Rubor (hiperemia, eritema) 		↑do fluxo sanguíneo devido à vasodilatação
Calor					↑do fluxo sanguíneo e ↑do metabolismo das células
Dor					compressão de terminações nervosas pelo edema e prostaglandinas
Edema					↑da permeabilidade vascular 
Perda de função
(adicionado por Virchaw)
Objetivo: proteção x agressão
Visa à proteção contra um agente agressivo, remoção da infecção e inicio do reparo, mas pode perder a auto regulação, se tornando muito forte, prolongada ou inapropriada (autoimune) e passar a ser uma agressão e até destruição do tecido. 
Os componentes da reação inflamatória que destroem e eliminam os agentes infecciosos e tecidos mortos também são capazes de lesar os tecidos normais.
O objetivo da reação inflamatória é trazer as células de defesa circulantes e as proteínas plasmáticas para o local da infecção ou da lesão tecidual.
Classificação: 
Inflamação aguda = início rápido e curta duração, edema e predomínio de neutrófilos.
Inflamação crônica = longa duração, linfócitos e macrófagos, com proliferação vascular e associada a fibrose.
INFLAMAÇÃO AGUDA
Resposta inicial imediata ao agente agressor
Alterações no calibre vascular (vasodilatação)
Mudanças estruturais na micro-vasculatura (edema)
Emigração, acúmulo e ativação dos leucócitos.
Estímulos para a inflamação aguda: 
Infecções
Traumas 
Necrose tecidual
Corpos estranhos 
Reações auto-imunes – como os estímulos inflamatórios são próprios e não podem ser eliminados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando características de inflamação crônica.
Edema (termo geral): 
Excesso de fluidos do interstício e cavidades serosas
Exsudato (tipo de edema): Fluido inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas, restos celulares (debri celular) e peso molecular de 1020. 
Transudato (tipo de edema): Fluido com pequena concentração de proteínas (albumina) e peso molecular menor de 1020. Não tem debri celular e pode ter pouco leucócito. É causado pelo aumento da pressão hidrostática, geralmente consequência da redução do retorno venoso.
Pus: Exsudato inflamatório rico em neutrófilos e restos celulares parenquimatosos e microrganismos
Alterações vasculares: (PATOGENESE)
Alterações no calibre dos vasos e fluxo vascular (alterações funcionais e morfológicas - patogênese); correlação (fisiopatológico).
A perda de liquido devido ao aumento da permeabilidade faz com que as hemácias fiquem mais concentradas, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade de circulação.
O aumento da permeabilidade vascular pode ocorrer por alguns motivos: contração da célula endotelial, formando espaços entre as células (alteração no citoesqueleto induzida por citocinas), aumento da transcitose de proteínas e lesão endotelial.
Alterações no endotélio:
Formação de fendas endoteliais em vênulas mediada por histamina - uma célula endotelial se afasta da outra e há perda de fluido.
Injúria endotelial direta.
Injúria endotelial mediada por leucócitos.
Aumento da transcitose (VEGF - fator de crescimento vascular endotelial) - transporte de líquidos de dentro pra fora do vaso através das células endoteliais, não entre elas (hipertrofia e hiperplasia dos vacúolos que fazem esse transporte)
Angiogênese 
Aumento da adesão dos leucócitos ao endotélio, facilitando a sua migração através das paredes dos vasos.
Eventos celulares: 
No lúmen – marginalização (durante a estase os leucócitos começam a se acumular ao longo da superfície endotelial dos vasos), rolamento (selectinas=adesão transitória) e adesão (integrina= definitiva)
No endotélio – diapedese
No tecido – migração em direção ao agente agressor por meio de quimiocinas (emissão de pseudopodos)
Obs: para dizer que o tecido está inflamado, os neutrófilos precisam estar no tecido e não no processo de rolamento ou adesão nos vasos sanguíneos. 
Obs: diapedese ou transmigração é possível ver na microscopia óptica 
Obs: as selectinas e integrinas são expressas quando o endotélio é ativado por outras citocinas (TNF e IL-1) produzidas por células envolvidas no processo da inflamação. 
Fenômenos teciduais:
Quimiotaxia
Ativação leucocitária:
Fagocitose
Destruição intracelular de patógenos e células mortas fagocitadas
Liberação de substancias que destroem os patógenos extracelulares e células mortas (ERO, lisozimas, defensinas e enzimas lisossômicas). 
Produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória por recrutamento e ativação leucocitária. 
Fagocitose (autolimitação da inflamação porque elimina de forma fácil o material que foi para o interstício):
Reconhecimento e adesão
Vacúolo fagocítico (emissão de pseudopodes para envolver o patógeno; formação do fagolisossomo)
Morte e degradação 
Defeitos na função fagocitária:
Defeitos na adesão leucocitária – infecções de repetição (síntese defeituosa de integrinas)
Defeitos na fagocitose – imunodeficiência 
Defeitos na atividade microbicida – doenças granulomatosas (inflamação tipo crônica pra isolar o microrganismos, porque não consegue se livrar dele)
Destinos da inflamação aguda:
Resolução completa 
Regeneração e reparo. Ocorre quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca destruição tecidual. Antes que a resolução se inicia a inflamação aguda precisa terminar (degradação enzimática de mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, morte dos neutrofilos extravasados, produção de mediadores que inibem a inflamação e induzem o reparo, drenagem linfática)
Formação de abcessos 
Inflamação crônica
Ocorre se o agente nocivo não for removido. Inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por regeneração, cicatrização ou fibrose (dependendo da extensão da lesão, do tecido afetado e da sua continuidade)
Fibrose (produto do processo inflamatório crônico)
Ocorre após destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que não regeneram, sendo substituídos por tecido conjuntivo podendo comprometer a função.
PADRÕES MORFOLÓGICOS:
Serosa:
Predomínio de exsudato seroso.
Exsudação de líquido (aquoso) amarelo-cítrico, com composição semelhante à do soro do sangue (água, albumina, globulinas e fibrinogênio). Origina-se do soro sanguíneo ou das secreções de célula mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. 
Exemplos: pleurite, rinite serosa, bolha devida à queimadura. 
Fibrinoso (pão com manteiga quando cai no chão; espiculas): 
Predomínio de exsudado fibrinoso que origina do sangue, aliado a presença de tecido necrótico, placas esbranquiçadas principalmente sobre as mucosas e as serosas.
Também chamada de inflamação pseudomembranosa quando presente nas mucosas, pois apresenta essa camada superficial esbranquiçada sobre a área inflamada, como se fosse uma membrana.
Ocorre em consequência de lesões mais graves, resultando em maior permeabilidade vascular que permite que moléculas maiores (como fibrinogênio) atravessem a barreira endotelial. 
Se a fibrina não for completamente removida, resultara no crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos que levará à cicatrização, podendo haver consequências clinicas graves (ex.:exsudato fibrinoso pericárdico). 
Exemplos: pericardite fibrinosa (pode gerar áreas com fibrose), inflamação diftérica.
Purulenta: 
Também denominado de supurativa.
Composta pelo pus, líquido de densidade, cor e cheiro variáveis, constituído por soro, exsudato e células mortas (principalmente neutrófilos e macrófagos). 
Exemplos: pústula (circunscrita na epiderme), furúnculos (circunscritos na derme, sendo de origem estafilococica), abcesso e flegmão (ou celulite com rubor e tumor - inflamação aguda disseminada pelo tecido subcutâneopor via linfática - microrganismos streptococos)
Abcessos = coleções localizadas de pus que podem ser causadas por organismos piogenicos contidos dentro de um tecido. Possuem uma região central de células necróticas e uma camada de neutrófilos preservados em volta circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação. 
Necrotizante ou ulcerativa:
Sempre presente nos focos inflamatórios como indicativa de irreversibilidade das lesões nos tecidos, apresentando exsudatos serosos, fibrinosos ou purulentos. 
A necrose pode ser acusada pela agressão direta do agente ou pelos fatores citados quando na descrição da fase degenerativa-necrótica da inflamação. 
A ulceração se dá quando a necrose causa escavação da superfície de um órgão. 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Definição: 
É uma inflamação de duração prolongada (semana a meses) em que ocorre, simultaneamente:
Destruição tissular (induzida pelos produtos das células inflamatórias)
Reparo (envolvendo proliferação de novos vasos e fibrose/ ex.: fibrose patológica - deposição de matriz colágena).
Proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos
Infiltração de células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos)
Normalmente é consequência do processo inflamatório agudo, quando há persistência do agente nocivo ou quando a resposta aguda não pode ser resolvida.
Pode acontecer sem ter acontecido uma inflamação aguda antes (ex.: reações imunológicas, algumas infecções virais).
Geralmente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática.
Causas: 
Infecções persistentes: 
Microorganismos difíceis de erradicar.
GRANULOMA (estrutura microscópica, resposta do fagócito ativo ao patógeno que está causando dano ao tecido; evolui para fibrose).
Ex.: Treponema palidum (sifilis), BK (tuberculose) e certos fungos, infecções virais.
Exposição prolongada a agentes e tóxicos: 
FIBROSE (gerado pela grande destruição tecidual e diminuição da função do órgão)
Causada por materiais exógenos não degradáveis (ex.: sílica) e agentes endógenos (ex.: cristais de colesterol)
Ex.: Silicose e aterosclerose
Doenças imunomediadas: 
Distúrbio de hipersensibilidade
Causada pela ativação excessiva e inapropriada do sistema imune.
Como os antígenos próprios não podem ser eliminados, eles geram uma reação imune autoperpetuada que resulta em lesão e inflamação tecidual crônica e intratável.
Podem mostrar padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e crônica por que são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação. 
Pode ser vista também em doenças alérgicas (ex.: asma brônquica)
FIBROSE 
Ex.: Artrite Reumatoide e Lúpus Eritematoso Sistêmico
Obs.: formas leves de inflamação crônica podem ser importantes na patogenia de muitas doenças que não são convencionalmente classificadas como distúrbios inflamatórios, como: Alzheimer, aterosclerose, síndrome metabólica associada a Diabetes tipo 2 e algumas formas de câncer nas quais a inflamação promove o desenvolvimento do tumor.
Patogênese:
Ativação imunológica:
O estímulo agressor (agentes infecciosos, antígenos celulares e etc.) é fagocitado por macrófagos e é apresentado a linfócitos T, ativando-os;
Esses linfócitos T ativam outros linfócitos T (IL-2) e outros macrófagos (INF-gama) para promover a resposta imune celular e, ativam linfócitos B para produção de anticorpos para a resposta imune humoral.
Macrófagos ativados vão se tornar mais reativos, produzindo: enzimas lisossomais, proteases, fatores de crescimento angiogenico e ERO. 
FORMAÇÃO DO GRANULOMA COMPLEXO (imune).
Ativação não imunológica:
Estímulo agressor (agentes físicos, endotoxinas e mediadores químicos) ativam diretamente os macrófagos. Não há ativação de linfócitos. 
Características histológicas:
Infiltrado inflamatório mononuclear (macrófagos, linfócitos e plasmócitos)
Destruição tissular
Reparo por reposição de tecido conjuntivo
Infiltrado mononuclear:
Principal célula: macrófago:
Migração de monócitos (1 dia) para os tecidos onde tornam-se macrófagos (anos)
Na migração estão envolvidas moléculas de adesão, mediadores quimiotáticos e com propriedades ativadoras.
Ativação por:
Produtos microbianos (endotoxinas), 
Mediadores, 
Citocinas produzidas pelos linfócitos ativados – interferon gama (aumento da ação fagocítica).
Células NK
Macrófago epitelioides: 
Macrófagos ativados pelo processo imune da resposta inflamatória crônica.
 (Características parecidas com o queratinócito - citoplasma amplo e eosinofilico com cromatina não condensada): 
Funções:
Eliminar agente agressor (fagocitose)
Produzir substâncias tóxicas para células e matriz extracelular com o objetivo de eliminar os agentes agressores e as células mortas (ERO, enzimas,...), e substâncias mediadoras da inflamação que causam o influxo de outros tipos celulares. (IL-1 e TNF-alfa)
Iniciar o processo de reparo tecidual estimulando a proliferarão de fibroblastos e a deposição de colágeno (fatores de crescimento)
OBS: estrutura empaliçada: células com núcleo um do lado do outro
OBS: células de Langhans: célula gigante multinucleada
 
Outras células inflamatórias:
Linfócitos T e B: ativação de macrófagos (IL-4 e IFN-gama) e recrutamento de outros leucócitos.
Plasmócitos: produção de anticorpos
Neutrófilos: aparece quando ainda há inflamação aguda acontecendo ao mesmo tempo
Eosinófilos: reações imunes mediadas por IgE típicas de reações alérgicas e parasitoses por helmintos
Basófilos que dá origem ao mastócitos tecidual: presentes no tecido conjuntivo, em reações alérgicas, inflamação crônica e aguda
Consequências da Inflamação Crônica:
Lesão Celular:
Metabólicos tóxicos de oxigênio
Proteases
Fatores quimiotáticos para neutrófilos
Fatores de coagulação
Metabólicos de ácido araquidônico
Óxido nítrico
Fibrose: 
Fatores de crescimento
Citocinas fibrinogênicas
Colagenases
Processo inflamatório crônico inespecífico:
Principal célula: linfócito
Não forma uma estrutura específica, mas um infiltrado inflamatório formado por linfócitos, com quantidades variáveis das demais células inflamatórias, dependendo do estímulo. 
Proliferação de vasos também é irregular.
Ex: colecistite cronica
Processo inflamatório crônico granulomatoso:
Processo distintivo de inflamação crônica caracterizada por agregados de macrófagos ativados com linfócitos esparsos.
Principal célula: célula epitelioide (macrófago ativado)
Exsudato inflamatório crônico se dispõe na forma de pequenos nódulos. 
O granulomas podem se formar de três modos:
Nas respostas persistentes de células T a certos microorganismos, nas quais há ativação crônica de macrófagos (Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum ou fungos).
Em algumas doenças inflamatórias imunomediadas (doença de Crohn)
Em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (farpas, suturas, silicone).
A formação de um granuloma é útil, pois encerra o agente ofensor, impedindo que ele se espalhe.
Mas, a sua formação nem sempre leva à eliminação do agente que geralmente é resistente à destruição.
Em algumas doenças como a TUBERCULOSE, a inflamação granulomatosa, com fibrose subsequente, pode ser o principal causador da disfunção do órgão. 
GRANULOMA: 
Formações arredondadas compostas por células epitelioides, circundados por um halo linfócitos e plasmócitos, que pode ser circundado por camadas de fibroblastos, quando antigos.
Área focal de inflamação granulomatosa.
Esse halo de fibroblastos tem como objetivo impor limites celulares ao processo inflamatório, prevenindo a disseminação do agente agressor.
OBS: Células gigantes são macrófagos epitelioides que se fusionaram para aumentar a capacidade fagocítica da 
célula. 
Tipos:
Células de Langhans (núcleos fazem uma ferradura) = principalmente na tuberculose
GRANULOMA IMUNITÁRIO
Célula do tipo corpo estranho (núcleos espalhados)
GRANULOMA DE CORPO ESTRANHO
Granuloma tipo corpo estranho:
GRANULOMA PURO
Não há fagocitose nem resposta imune
Inflamação Crônica GranulomatosaNão Imunitária 
Presença apenas de macrófagos (não ativados de maneira eficiente)
Formados quando materiais são grandes demais para serem fagocitados por um único macrófago e não provocam uma resposta imune celular. 
Células epitelioides e gigantes se formam e aderem à superfície do corpo estranho, envolvendo-o.
Ex.: materiais inertes e não antigênicos: corpos estranhos, silicone, fio de sutura, talco, substancias oleosas.
Granuloma tipo imuno-epitelioide:
GRANULOMA EPITELIOIDE COMPLEXO 
Agente que causa uma reação inflamatória, mas fracamente degradáveis.
Inflamação Crônica Granulomatosa Imunitária 
Presença de células epitelioides e de linfócitos T.
Formadas quando há microorganismos capazes de induzir uma resposta imunológica celular. Macrófagos fagocitam esse material e os apresentam aos linfócitos T, ativando-os. Essas células T vão produzir citocinas que ativam outras células T (IL-2) e macrófagos (IFN-gama). Esses macrófagos ativados vão produzir citocinas e fatores de crescimento que vão: favorecer a proliferação de fibroblastos, atrair outros tipos celulares e promover a angiogenese.
Quanto mais antigo o granuloma, maior vai ser a sua orla de fibroblastos e tecido conjuntivo.
Ex.: Tuberculose, Hanseníase, sífilis... Fungos
EXEMPLOS:
Tuberculose
Micro: Granuloma composto por zona central de necrose caseosa circundada por células epitelioides e células gigantes tipo Langhans e delimitado por anel de linfócitos
Macro: Múltiplos pequenos granulomas disseminados e algumas cavernas preenchidas por necrose caseosa e foco pulmonar justa-pleural e linfonodo hilário fibro-calcificados (complexo de Ghon - linfonodo aumentado que drena)
Os granulomas geralmente destroem os septos entre os alvéolos deixando no lugar uma região de cicatriz.
	
Hanseníase
	Doença granulomatosa que se caracteriza por manchas esbranquiçadas, indolores ou por placas densas causadas pela Mycobacterium leprae.
	Hanseníase Tuberculosa – formação de granulomas repletos de células epitelioides, similar ao da tuberculose (sem apresentar necrose caseosa central)
	Se o individuo apresentar uma queda na imunidade, os macrófagos não conseguem ser ativados e o granuloma passa a ser infiltrado de macrófagos inativos.
Sífilis
	Doença sexualmente transmissível causada pelo Treponema pallidum 
	Sua forma terciaria apresenta granulomas cutâneos repletos de plasmocitos e apresenta necrose coagulativa no centro. 
Doença de Crohn
		Doença inflamatória intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal e é caracterizada pela formação de granulomas cascosos na parede intestinal (mucosa em “pedra de calçamento”).
	Não apresenta necrose associada.
Pneumonia Intersticial
	Processo inflamatório crônico inespecífico (não apresenta granuloma) no qual há um acúmulo de linfócitos nos septos que dividem os alvéolos. Se os linfócitos forem drenados, os septos podem voltar à integridade.
Diferente da Pneumonia Bacteriana que é um processo inflamatório agudo com grande exsudação de neutrófilos para a luz dos alvéolos, causando a destruição dos septos entre eles.
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
SINDROME DA RESPOSTA INFLAMATORIA SISTEMICA ou REAÇÃO DA FASE AGUDA.
Mediada principalmente pelas citocinas: TNF, IL-1 e IL-6.
Febre – estímulo da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Ocorre em resposta a substancias pirogênicas.
 LPS (lipopolissacarideo presente em bactérias) = pirógeno exógeno.
 IL-1 e TNF = pirógenos endógenos.
Produção de proteínas da fase aguda – produzidas pelas células hepáticas. Podem ajudar a conter a infecção realizando a opsonização dos agentes infecciosos.
Os níveis séricos de proteínas da fase aguda são usados como marcadores para risco aumentado de infarto e AVC em pacientes com doença vascular aterosclerótica.
Leucocitose – estimulo de produção de leucócitos a partir de precursores na medula óssea. 
Choque séptico – em algumas infecções graves. Queda da pressão sanguínea, coagulação intravascular disseminada e anormalidades metabólicas induzidas por altos níveis de TNF.
Aumento da frequência cardíaca; da pressão arterial, redução da sudorese; tremores; calafrios; anorexia; sonolência e mal estar.