Ativação de Linfócito B

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Imunologia (Aula 6) – Transcrição
Resposta Imune é específica é específica, ou seja, adaptativa. E resposta imune humoral é solúvel.
B produz anticorpo.
A resposta de B assim como vcs viram pro T tbm vai se iniciar nos tecidos linfoides secundários: baço, mucosas, linfonodos. Só que o T responde só para antígenos proteicos, o B não tem essa restrição, podem ter receptor que reconhece qualquer estrutura molecular. Então, o B pode produzir anticorpo contra proteína, polissacarídeo, lipídeo, ácido nucleico... só que dependendo da natureza química do antígeno, o processo de ativação do B e a forma como ele vai ser ativado e o que vai ficar no final dessa ativação, vai variar. Isso acontece porque
Timo dependente -> proteína, pra vc produzir anticorpo contra antígeno de natureza proteica, vc vai precisar do auxílio do T. 
Timo independente -> os outros, principalmente polissacarídeos.
B pode ser ativado por timo independentes ou dependentes. Tanto um quanto o outro, no final, haverá produção de anticorpo. A cél que produz o anticorpo anti-proteína perdura no organismo por muito mais tempo que a cél que produz anticorpo contra polissacarídeo e a gente gera linfócitos de memória, se ativa um B por proteína. 
Ativou o B, induziu ele à indiferenciação em plasmócito. 
Ativação do B pelos antígenos timo independentes (têm uma característica estrutural peculiar). Epítopo é a região do antígeno que se liga a um receptor de antígeno no linfócito. Então, se vc tiver um polissacarídeo, é apenas uma subregião dessa estrutura que vai interagir fisicamente com o receptor do B, que é a Ig de membrana. Quando a gente olha a estrutura dos polissacarídeos ou dos lipídeos, a gente identifica subestruturas repetitivas. Se essas repetições forem um epítopo, vc vai ter um antígeno, com vários epítopos se repetindo na estrutura dele como um todo. Aí, esse único antígeno com vários epítopos idênticos se repetindo, quando forem reconhecidos pelo B que tem os receptores específicos pra esse epítopo, esse B vai poder reagir com esse epítopo por mais de uma ligação epítopo-receptor ao mesmo tempo. Então, esse antígeno vai poder ser reconhecido por mais de um BCR ao mesmo tempo. 
Os receptores sempre são expressos na membrana associados com outras cadeias acessórias. O BCR é composto pelas Igs de membrana e essas Igs estão sempre perto das cadeias Igalfa e Igbeta. Se ligar mais de um receptor ao mesmo tempo, consegue-se disparar reações citoplasmáticas de ativação, porque essas cadeias que estão sempre próximas aos receptores de membrana, têm no domínio citoplasmático, aquela parte da membrana que fica voltada pra dentro da célula, muitas tirosinas (aminoácido que pode ser fosforilado) + uma proteína transmembrana do leucócito que fosforila tirosina (da família das tirosinoquinases), aí, quando vc tem uma estrutura antigênica que consegue se prender a mais de um BCR ao mesmo tempo acaba aproximando o BCR, porque tem uma estrutura que chega perto e tem afinidade pelos receptores. Aí, as proteínas que estão presas no citoplasma acabam sendo arrastadas pelas que se aproximam. Então, as tirosinoquinases conseguem chegar perto das tirosinas das cadeias Igalfa e Igbeta e fazem a primeira reação que é fosforilar essas tirosinas. Elas, fosforiladas se tornam um sítio de adesão pra uma próxima proteína, aí chega uma próxima proteína e se prende a essas tirosinas fosforiladas, aí a tirosinoquinase também fosforila a proteína que chegou agora e assim por diante, vai acontecendo uma cascata de reações que vão culminar na ativação de fatores de transcrição, que são proteínas que quando ativadas conseguem entrar no núcleo da cél, se associar a regiões promotoras, regular a expressão de vários genes. Pelo fato do antígeno ter epítopos repetitivos, ele consegue disparar as reações citoplasmáticas de sinalização e o B consegue ser ativado. Aí, o B ativado por um antígeno desta forma, essas reações, os fatores de transcrição, tudo isso vai modular a diferenciação dele em plasmócito, que é a cél que de fato produz o anticorpo, então, a gente fala em termos gerais que o B produz anticorpo, mas mais corretamente falando, o B produz anticorpo quando se diferencia em plasmócito. Plasmócito é uma cél já bem diferente de linfócito B, ele já não tem mais receptor, não tem mais essa função de reconhecer antígeno. Ele tem o ret. Endo. Gigantesco porque a função dele é sintetizar proteína que é o anticorpo. Então, o linfócito se diferencia em plasmóctio e este vai secretar anticorpos. Só que esse processo de ativação do B (timo independente), que é por aproximação dos receptores induz a diferenciação do B em um plasmócito que não vive muito tempo, é uma cél de vida curta. Então, pra todo o plasmócito que ativa o B dessa forma, a sua produção de anticorpos vai cessar, porque a fonte vai morrer. Então, a resposta humoral específica que vc dá pra antígenos polissacarídeos, lipídeos... é efêmera, rápida, e depois some, pq a cél morre. 
Existe uma forma de vc potencializar bastante essas reações de sinalização intracitoplasmática pra ativar o B. a forma de tornar esse processo mais eficiente, rápido, é fazendo com que esse antígeno que vai aproximar os BCRs aproxime mais proteínas capazes de fazer essas reações de fosforilação. Que essas reações aconteçam em maior escala, amplitude. Existe um grupo de proteínas na membrana do linfócito que pode fazer isso. Esse grupo de proteínas é composto pela proteína CR2 (Cd21), que tá sempre perto do Cd19 e do Cd81. O Cd19 também tem os domínios ricos em tirosina, voltado pro citoplasma. Esse Cr2 (Cd21) tem um papel importante, pq é um receptor para fragmento/peptídeo do sistema complemento. 
A gente ativa o sistema complemento pela via alternativa, pela via das lectinas. Então quando vc tem uma infecção por um patógeno que tem antígenos que são polissacarídeos, vc já pode começar a responder pra eles, inclusive com a ativação do complemento tanto pela via alternativa, quanto das lectinas que são vias, inclusive, relacionados a ativação do sistema complemento por polissacarídeos. Então, esse antígeno quando chega num tecido linfoide secundário e encontra um linfócito B, ele já pode estar revestido por proteínas do complemento. E esse Cr2 reconhece proteína do complemento, especificamente um fragmento da proteína C3b. Aí, esse antígeno que tem vários epítopos idênticos e ativou o complemento na resposta inflamatória inata, quando ele chega num linfonodo, é reconhecido por um B, consegue se ligar a esse B por vários BCRs ao mesmo tempo e ainda pelo Cr2, pq ele tá com as proteínas do complemento presas nele. É mais um receptor pra interagir com esse antígeno, sendo que esse receptor também tá associado com proteínas capazes de induzir a transmissão de sinal. Só que nem todos os nossos Bs expressam muito desse complexo do Cr2, tem uma subpopulação específica que têm altos níveis do complexo Cr2, que é a população de B da zona marginal do baço. Então, essa população de B de zona marginal do baço, consegue, mesmo que chegue pouco antígeno no baço (no início do processo infeccioso), essa população já consegue ser ativada, pq ela consegue estimular muito as vias de sinalização pq tem essa forma de amplificar essas reações citoplasmáticas. Mesmo que chegue pouca quantidade de antígeno, ele vai conseguir induzir uma boa reação de B. Essa população também, o fato dela estar dentro de um órgão que recebe sangue, coloca ela, anatomicamente falando, em uma região em que ela pode encontrar o antígeno antes dos linfócitos que estão nos outros tecidos linfoides. Então, essa população tem a condição de responder mais rápido e com boa eficiência pra antígenos timo independentes. Essa população, interessantemente, ainda não se tem uma explicação, a gente percebe que essa população consegue trocar a classe do anticorpo. Sempre que o linfócito B é diferenciado em plasmócito, nesse processo de diferenciação, esse plasmócito sempre vai começar liberando anticorpos IgM, depois ele vai poder trocar ou não pra IgG, IgE, IgA... quandoo antígeno é proteico, esse plasmócito sempre vai trocar, quando ele é polissacarídico, em geral, praticamente, toda a produção é de IgM, mas os Bs de zona marginal do baço conseguem trocar de IgM pra IgA e de IgM pra IgG2. Só essa população consegue fazer isso, outras populações de B que consigam responder a polissacarídeos, não vão responder tão rápido e não vão trocar a classe do anticorpo. 
Então, o que a gente entende é que esse população sustenta uma boa proteção para antígenos polissacarídicos. Essa população conta com o complexo Cr2 que as outras não têm, essa capacidade de trocar a classe, a expressão desse complexo Cr2 faz com que essas células respondam mais rápido e com menos quantidade de antígenos. Essa cel tem características de cel de memória. Pra alguns antígenos polissacarídicos, se a gente introduz´r-los no indivíduo, o normal é que depois de 6 meses não se encontre mais anticorpo no indivíduo, mas alguns antíngenos polissacarídeicos que são produzidos nas pessoas, se procurarmos depois de 3 anos, podemos encontra-los. Isso a gente sabe que acontece pra antígenos streptococcus pneumoniae, os antígenos dessa bactéria são polissacarídicos, ela tem uma cápsula polissacarídica. Alguns estudos mostraram que se vc imunizar uma pessoa com esse antígeno, vc ainda consegue encontrar anticorpo presente no organismo por diversos anos. Só que tem um outro detalhe. Essa população só amadurece, tem essas características todas, depois de 2 anos de idade. Então, crianças até 2 anos são mais susceptíveis a infecções cujos microrganismo possuem antígenos polissacarídicos. A amamentação é sempre importante, porque vc tem anticorpos presentes no leite. O leite vai ser muito importante pros patógenos que infectam através da mucosa. 
Aí, uma pessoa que venha a perder o baço, vai ficar na mesma situação que a da criança. O baço é um tecido linfoide importante, qp ele tem essa população de zona marginal do baço, é um local importante de remoção de imunocomplexos, são funções importantes imunológicas que só o baço tem. Um dos principais locais em que vc vai ter a resposta dos antígenos polissacarídicos, a reposta dos antígenos que vêm pelo sangue de modo geral e a remoção dos imunocomplexos. Então, uma pessoa que perde o baço, não é incompatível com a vida, mas a pessoa fica mais suscetível a tais infecções. 
Tem uma outra população de B que também tem bastante envolvimento na resposta dos antígenos timo independentes. A população de linfócitos B1, ela não fica dentro de um tecido linfoide, fica dispersa na cavidade peritoneal. Essa população é produzida durante o período fetal, pelo fígado. B1 então fica presente nas suas cavidades e vc para de produzir depois que nasce. Essas céls têm uma capacidade de proliferar e não precisam do processo de ativação pra isso, só precisam manter a população constante. Essa população tá sempre induzindo a uma diferenciação de plasmócito pra produzir anticorpo que fica nessa região. Esse estímulo que ativa linfócitos Bs é, provavelmente, proveniente da nossa microbiota, que é natural que antígenos atravessem a mucosa e cheguem na lâmina própria, claro que tudo isso num tecido basal. A bactéria quando morre, recicla seus componentes, saem estruturas bacterianas que passam entre as céls da mucosa e podem estimular essas cels B1 a manterem-se sempre proliferando e se diferenciando em plasmócitos que produzem anticorpos contra essas estruturas antígenos de microbiota.
TODO LINFÓCITO QUANDO É ATIVADO, PROLIFERA. 
Você sempre tem anticorpo pronto na sua cavidade contra antígeno bacteriano. É uma população que também tá em um local anatômico estratégico, muito perto das portas de entrada de infecção que produzem anticorpo naturalmente. Esses anticorpos serão chamados de anticorpos naturais. Se, por acaso, houver uma invasão bacteriana, em que a bactéria ultrapasse, aí, esses anticorpos podem se ligar e proteger esse indivíduo. 
Esse B ele não tá próximo de T. Então, quando o antígeno é timo dependente o B precisa do auxílio do T, mas estando longe, dificilmente ele vai receber esse auxílio e dificilmente, ele vai responder a antígenos proteicos. Então, esses anticorpos que ele produz são sempre antipolissacarídicos. Se o antígeno é timo independente, o B diferencia em plasmócito que vai produzir IgM.
Reposta para antígenos proteicos (timo dependentes): Quando um antígeno se liga ao receptor, se ele tem vários epítopos, vai conseguir aproximar tudo e isso vai dar o sinal de ativação do B -> plasmócito -> resposta. Se esse antígeno não tem vários epítopos, que é o caso das proteínas, vc só vai ter uma região capaz de encaixar no receptor, vc n tem sequências de aminoácidos repetidas. Então, um antígeno proteico não vai conseguir se ligar a mais de um receptor ao mesmo tempo. Só que a simples interação do antígeno com o receptor, embora não seja suficiente para ativar o linfócito, já induz algumas modificações nesse linfócito. Quando o antígeno se liga ao receptor, mesmo que não aproxime, mesmo que não induza a diferenciação em plasmócitos, induz a internalização, como se fosse uma fagocitose. O antígeno vai internalizar numa vesícula, se funde com o lisossomo, as enzimas do lisossomo começam a clivar/digerir essa proteína em peptídeos menores. Uma vesícula que se funde ao lisossoma, depois se funde a uma vesícula que sai do Golgi contendo moléculas de MHC. Processamento de antígeno. Linfócito B é uma APC assim como uma dendrítica e um macrófago. Esses peptídeos gerados vão poder se acoplar às moléculas de MHC de classe II e vão ser expostas na membrana. Aí, quem vai servir de APC pro T vai ser o B. 
Infecção -> inflamação -> resposta imune inata -> paralelamente, antígenos solúveis tão chegando via linfa, nos linfonodos -> no foco da infecção, dendrítica reconheceu PAMPs -> capturou o antígeno -> fundiu no lisossoma -> fragmentou -> apresentou no MHC de classe II -> dendrítica ativada -> linfático -> linfonodo -> T, com o TCR pro peptídeo que ela tá apresentando o MHC. 
A dendrítica vai apresentar primeiro. T prolifera, a população tende a sair do tecido linfoide, até porque vai ser necessária no foco da infecção. Esses Ts precisam sair do tecido linfoide, caem na linfa, que é drenada na circulação sanguínea. Em algum momento, essa população que tá migrando pelo linfonodo, vai cair na circulação sanguínea e quando passar no foco da inflamação, vai encontrar um endotélio que tem mais molécula de adesão, tá mais permeável. O que aconteceu com neutrófilo, vai acontecer com T, só que, paralelamente, à essas reações que estão acontecendo com o T, o B está reconhecendo o antígeno que chegou lá, internalizando, processando e apresentando via MHC de classe II. Esse B que foi estimulado pelo antígeno também é induzido a migrar, sair do folículo. Aí, a gente sabe que esse processo migratório dessas células é em sentido contrário. Os Ts tão migrando em direção ao folículo e o B, quando reconhece o antígeno, migra pra fora do folículo. Aí, nesse meio do caminho (borda do folículo), o B pode encontrar com T, aí interagem. Esse T, que foi ativado pela dendrítica, reconheceu o antígeno via MHC, recebeu os 3 sinais – MHC-peptídeo, moléculas coestimulatória, citocina -, ele não é mais virgem, agora é efetor (pronto pra executar a função). Um novo encontro com o antígeno dispara a atividade dele pra ele executar a função. O restante que saiu vai ter oportunidade de encontrar o antígeno de novo quando chegar no foco da infecção. Então, esse momento é crucial pra ativação do B. Na verdade, a gente entende como um processo de ativação bidirecional. O B e o T vão se ativar mutuamente a executar suas funções. Essa interação entre moléculas da membrana do B e moléculas da membrana do T induz alterações nas duas células. O B que tá recebendo o estímulo do T vai proliferar. Só que essa proliferação é discreta. Essa é uma fase inicial da resposta do B, é a fase que o B entra em contato com o T e começa a proliferar. A gente chama essa proliferação de foco extrafolicular de proliferação. Então,essas céls Bs proliferam discretamente e a maioria dessas céls se diferenciam em plasmócitos. Então, na fase inicial, vc começa a produzir anticorpos, a gente começa produzindo IgM pro antígeno. Alguma pouca troca pra IgG. Nem todos esses Bs se diferenciam em plasmócitos, alguns desses Bs retornam pro folículo. E esses plasmócitos que estão produzindo IgM têm vida curta, vão morrer rápido. Os poucos Bs que voltam pra dentro do folículo, vão passar por uma série de reações ali dentro e vão mudar a histologia do folículo, formando o que a gente chama de centro germinativo. Então, órgãos linfoide em que a gente percebe a presença de centros germinativos, são órgãos linfoides que estão passando por uma resposta imunológica. Esse centro germinativo é caracterizado, a princípio, por uma intensa proliferação desses Bs, sendo assim o foco folicular.
Determinados pares de moléculas são indispensáveis pra formação dos centros germinativos. 
O auxílio do T é a sinalização que o B recebe quando esse par de moléculas ligantes de Cd40 se encaixa. Aí, então, esse B volta pro folículo e forma o centro germinativo. Esses Bs começam a proliferar intensamente. Zona escura -> Bs que tão entrando. Zona clara -> células proliferando, material descondensado. Zona escura mais encima -> linfócitos Bs que já existiam no folículo, não têm nada a ver com a resposta, foram empurrados lá pra cima com a entrada dos outros. Só que esses Bs que estão passando por esse processo, têm muitas proteínas apoptóticas. Estão todos meio que condenados à morte, mas nem todos vão morrer. Alguns vão ser salvos dessas apoptoses pra poder se diferenciar em plasmócitos. Enquanto essas céls tão proliferando, elas vão passar por eventos chamados de hipermutação somática e maturação da afinidade, essas céls vão trocar a classe da IgM, depois disso, se diferenciar em plasmócitos, mas diferente daqueles que a gente formou no foco extrafolicular que tinha vida curta, esses vão ter vida longa, de anos. Nem todos serão plasmócitos, alguns desses Bs permanecerão como linfócitos Bs só que como cels de memória. 
Hipermutação somática
Cada célula tá podendo sofrer uma mutação no receptor dela que liga com o antígeno. Essas mutações são totalmente aleatórias. Eu tô mexendo na especificidade desse linfócito pelo antígeno, eu tô mexendo na capacidade de ligação dele com o antígeno. 
VDJ é a sequência nucleotídica que codifica o domínio variável do receptor de antígeno. A porção que interage com o antígeno.
Essa proliferação de céls B nos centros germinativos, têm afinidade variada. Uns, a mutação que ele sofreu pode ter colocado um aminoácido que fez ele interagir muito melhor com o antígeno, outros podem ter sofrido mutação que colocou aminoácido que fez ele interagir mais fracamente, pode até ter cél que mexeu de tal maneira que nem liga mais no antígeno. Tudo é possível. Esses linfócitos Bs vão se diferenciar em plasmócito que vão liberar anticorpo. É interessante que eu consigo diferenciar em plasmócito só aqueles Bs que aumentaram muito sua afinidade com o antígeno. Aí, entra em ação o processo de maturação da afinidade que nada mais é do que um processo de seleção daqueles linfócitos Bs que sofreram as mutações mais favoráveis, que sofreram mutações que tornaram imunoglobulinas dele com mais afinidade/especificidade pelo antígeno. Essa seleção é feita da seguinte forma: tava tudo pró apoptótico, a forma de reverter isso é inibir proteínas pró apoptóticas, induzir enzimas anti apoptóticas... isso acontece no B quando ele interage com um antígeno de novo. Quando o antígeno liga no BCR dele, isso, embora não seja suficiente porque não aproxima os BCRs, já induz algumas modificações, uma dessas modificações é induzir essas proteínas anti apoptóticas. Existe uma forma otimizada desses Bs que estão dentro do centro germinativo entrar em contato com o antígeno de novo. Dentro do folículo, tem uma cél dendrítica diferente (chamada de cél dendrítica folicular), ela é diferente porque só prende o antígeno na superfície da membrana dela. Essa dendrítica folicular tem tanto prolongamento que meio que varre o folículo todo, tem muita extensão de membrana. Vai prendendo o antígeno. Quando o antígeno chega no linfonodo, cheio de proteína do complemento adsorvida, a dendrítica vai prendendo tudo em cima dela. Então, é como se ela fosse um grande display de antígeno, disponibilizando antígeno dentro do folículo todo, pro B ter a chance de interagir com o antígeno de novo. Aí, o que acontece é um evento químico de interação entre o receptor e um ligante. Várias céls com os receptores diferentes pro mesmo ligante, a cél que tem maior afinidade, chega primeiro e liga, então é uma competição. Ali, tem Bs com várias afinidades diferentes pelo antígeno. Aqueles que têm Igs de maior afinidade ganha em detrimento dos outros. Esse vai conseguir se ligar no antígeno que a dendrítica tá expondo e esse é saldo da apoptose. Então, é uma competição. Moral da história: linfócitos Bs que sofreram as mutações, aumentaram a afinidade das suas Igs têm mais chance de interagir com o antígeno dentro do centro germinativo e, consequentemente, têm mais chance de evitarem a apoptose. Os outros que não interagem com o antígeno entram todos em apoptose. Então, é uma forma de selecionar os que aumentaram a Ig pelo antígeno. Esses que sobrevivem, continuam avançando no processo de diferenciação. Vão ser induzidos ainda a trocar a classe da Ig. Essas mutações mexeram no domínio mais distal (domínio variável). Os linfócitos que foram selecionados vão sofrer modificações que vão mexer na porção mais proximal (domínio constante). Eu vou mexer na classe, vou trocar a IgM pela IgG ou por IgA ou por IgE. A especificidade se mantém, apenas a classe da Ig sofre alteração. 
A troca acontece... DNA -> sequência VDJ (codifica o domínio variável), os nucleotídeos que vêm depois da sequência VDJ são os que codificam o restante da molécula. Sempre do lado dos nucleotídeos VDJ estão os nucleotídeos que codificam essa porção da IgM. Então, toda vez que o linfócito B é estimulado a se diferenciar em plasmócito, quando ele vai secretar o anticorpo e ele vai transcrever essa sequência de DNA que codifica a Ig, ele vai direto. Ou seja, codifica VDJ e a sequência que vem ao lado que é a que codifica IgM, por isso que a gente sempre começa produzindo IgM. Esse B que recebeu auxílio do T pode pular esses nucleotídeos que codificam IgM. A fita abre pra vc sintetizar o RNAm pra este ser transformado na proteína. Quando essa fita abre, proteínas, que são fatores de transcrição fazem uma recombinação gênica. Eles pegam o início da sequência que codifica uma outra Ig. Ou IgG, ou IgE ou IgA e aproximam da sequência VDJ. Forma-se uma alça (com o pedaço que codifica IgM) que é cortada. Esse linfócito que teve o pedaço cortado, nunca mais vai codificar IgM na vida dele. O pedaço seguinte é variável em função das citocinas. As citocinas produzidas por T são quem vão coordenar o processo de recombinação gênica no B. É a citocina que o T tá lançando naquele contato (na membrana) que vai estimular o B a ativar ou um grupo de recombinases ou o outro. Dependendo do grupo de enzimas que é ativada é uma sequência que é ativada ou outra. Se for um Th1 que foi ativado, vai produzir INF-gama, induzindo a troca de IgM para as subclasses de IgG1 e 3. Mas se foi um Th2 que auxiliou o B, este produz IL-4, a troca é pra IgE. Na mucosa, a gente tende a gerar linfócitos com o perfil mais regulador Treg induzido. Esse fenótipo produz muito TGF-beta, que induz a troca pra IgA. O que determina a classe do anticorpo é o fenótipo do T, através da citocina que ele libera.
PRODUÇÃO DE CITOCINAS: FUNÇÃO EFETORA DOS LINFÓCITOS.
Os Bs que estão com as Igs de membrana de maior afinidade pelo antígeno não são mais IgM, mudou a classe. Agora esse B vai se diferenciar uma parte em plasmócito e a outra parte vai continuar como linfócito B só que vai ser de memória. Esses plasmócitos serão de vida longa. Aqueles que a gente gerou no início da resposta,na borda do folículo, morreram lá mesmo. Os do linfonodo, chegam a ir mais pra medula do linfonodo, mas também morrem por ali. Esses que a gente gera quando a resposta é pra proteína, que são de vida longa, gerados dentro do centro germinativo, se a ativação aconteceu em linfonodo mesentérico ou placa de peyer, esses plasmócitos migram, saem desse local, e ficam na lâmina própria. Se a resposta aconteceu em qualquer outro tecido linfoide que não linfonodo mesentérico ou placa de Peyer, os plasmócitos vão para a medula óssea. Então, são desses pontos (lâmina própria e medula óssea) que essas células produzem os anticorpos. Os que tão na medula óssea, o anticorpo acaba caindo na circulação sanguínea. Os que tão na lâmina própria, o máximo que conseguem é atravessar o epitélio e ficam na mucosa. Plasmócito não prolifera, é uma célula no estágio final de diferenciação, não faz mais nada além de produzir anticorpo. 
Em termos de afinidade de anticorpo-antígeno, a resposta de anticorpo pra antígeno proteico é muito maior que pra antígeno polissacarídico. Antígeno polissacarídeo só produz IgM (NÃO TEM TROCA DE CLASSE).
A gente seleciona os Bs de maior afinidade por competição entre o receptor e o ligante. Quanto menor a disponibilidade do antígeno, maior a competição, favorecendo sempre os de maior afinidade. Ao longo da resposta, a competição aumenta, menos antígeno chega no linfonodo, menos antígeno eu tenho disponível pra fazer a competição, aumentando a seleção. No curso de uma resposta, vc vai produzindo anticorpos de maior afinidade. Plasmócitos que vc gera no final da resposta tem Ig pra secretar com maior afinidade do que aqueles gerados no início da resposta. Então, os anticorpos que você produz vão melhorando ao longo da resposta. Tudo isso por causa dos processos de hipermutação somática e maturação da afinidade. 
Aquelas céls que não viraram plasmócitos, continuaram linfócitos B, não tem mais IgM na membrana, porque trocaram a classe e afinidade delas pelo antígeno é muito maior. Então, depois que você já foi curado, se vc entra em contato com esse patógeno de novo, a cél que vc tem específica pra ele não é mais o linfócito B virgem, é esse linfócito de memória que tem uma capacidade de se ligar ao antígeno muito maior, consegue responder mais rápido pq não precisa mais trocar a classe, possui um anticorpo muito mais eficiente que quando liga não solta. 
O que se busca nas vacinações é essa produção de céls Bs de memória, considerando que os plasmócitos de vida longa também são muito importantes porque eles que ficam mantendo constante a produção de anticorpo pra aquele antígeno que você entra em contato. 
Se eu tive alguma infecção, tipo rubéola, caxumba... e fizerem um exame de sangue, vão encontrar IgG. Esse IgG é produzido pelos meus plasmócitos de vida longa. 
Se eu acho IgG pra um determinado antígeno numa pessoa não indica que a pessoa tá doente, mas sim que ela teve contato. Ela pode estar com a infecção naquele momento, pode ter estado há um tempo atrás e curado, pode ter sido vacinada, pode ser uma infecção crônica... Se eu acho IgM, aí a pessoa tá com a infecção, porque o plasmócito de vida curta produz IgM. 
Tem uma infecção clássica na qual a gente continua produzindo IgM por muito tempo que é a toxoplasmose. Então, é o tipo da infecção que mesmo a pessoa já tendo sido curada, você pode achar IgM, aí você tem que procurar por outra classe de anticorpo, como IgG, por exemplo. O exame avalia a força de ligação da IgG do paciente pelo antígeno, se for muito fraco, a pessoa ainda tá com a infecção, se for muito forte, a pessoa já teve. 
Sorologia pra dengue -> pesquisa de IgM.
Em termos de afinidade da IgM e IgG pelo antígeno a classe IgG tem maior força de ligação, porque IgM a gente produz antes do B passar pela permutação somática, então ela não é um bom anticorpo pra você basear seu diagnóstico, porque ela pode não ligar e te dar um falso negativo. Então, a IgG é muito boa pra esses testes porque ela é de alta afinidade, alta especificidade e vai ligar. Então, você colhe o sangue, avalia a IgG, espera duas/três semanas, colhe de novo e compara a concentração de IgG. Se essa concentração aumentou em 3/4x é porque esse cara tá produzindo, respondendo. Se não aumentou, é porque é a produção constante do plasmócito dele. Essa coleta de duas amostras é chamada de sorologia pareada.
Janela imunológica -> período que leva desde a infecção até o início da produção de anticorpos. 
Existe a possibilidade do B reconhecer um epítopo e apresentar outro do mesmo antígeno. O que ele apresenta vai ser epítopo pro T. Baseado nessa ideia, a gente consegue transformar uma resposta de antígeno independente pra uma resposta de antígeno timo dependente. Isso é importante, pois existem bactérias as quais o antígeno é polissacarídeo. Se quisermos imunizar uma pessoa, nesse caso, temos que usar vacinas conjugadas. 
Pego o polissacarídeo que me interessa, antígeno da bactéria pro qual eu quero formar céls de memória e conjugo (ligo quimicamente) ele com uma proteína. Introduzo isso na pessoa, essa estrutura nova e única encontra o linfócito B que tem receptor pro polissacarídeo, ele internaliza o antígeno, o processa, acopla-se a proteína ao MHC que vai ser apresentado ao linfócito T. Essas vacinas conjugadas são as utilizadas para imunizar as crianças abaixo de dois anos contra patógenos cujos antígenos são polissacarídeos, porque essa população não consegue ter uma boa resposta contra os antígenos, por não terem a população de células Bs de zona marginal do baço.