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Distúrbios Genéticos
GENÉTICA
Professor Weber Camisassa Dornas
email: weber.dornas@estacio.br
"Crie filhos em vez de herdeiros."
"Dinheiro só chama dinheiro, não chama para um cineminha, nem 
para tomar um sorvete."
"Não deixe que o trabalho sobre sua mesa tampe a vista da janela."
"Não é justo fazer declarações anuais ao Fisco e nenhuma para quem 
você ama."
"Para cada almoço de negócios, faça um jantar à luz de velas."
"Por que as semanas demoram tanto e os anos passam tão rapidinho?"
"Quantas reuniões foram mesmo esta semana? Reúna os amigos."
"Trabalhe, trabalhe, trabalhe. Mas não se esqueça, vírgulas significam 
pausas..."
"...e quem sabe assim você seja promovido a melhor ( amigo / pai / 
mãe/ filho / filha / namorada / namorado / marido / esposa / irmão / 
irmã.. etc.) do mundo!"
"Você pode dar uma festa sem dinheiro. Mas não sem amigos."
E para terminar:
"Não eduque seu filho para ser rico, eduque-o para ser feliz. Assim, 
ele saberá o valor das coisas e não o seu preço."
FISIOTERAPIA
GENÉTICA
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TIPOS DE DOENÇAS GENÉTICAS
 Estima-se que cada ser humano possua
aproximadamente de 30.000 a 40.000 genes
diferentes. Alterações nesses genes, ou
combinações deles, podem produzir distúrbios
genéticos. Esses distúrbios são classificados em
vários grupos principais:
I. Distúrbios cromossômicos, nos quais
cromossomos inteiros (ou grandes segmentos
(deles) estão ausentes, duplicados ou
alterados. Esses distúrbios incluem doenças
como síndrome de Down e síndrome de
Turner.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
II. Distúrbios nos quais um único gene está alterado;
tais distúrbios são frequentemente denominados
condições "mendelianas" ou distúrbios
monogênicos. Exemplos bem conhecidos incluem
fibrose cística, anemia falciforme e hemofilia.
III. Distúrbios multifatoriais, que resultam de uma
combinação de múltiplas causas, genéticas e
ambientais. Muitos defeitos congênitos, tais quais
fenda labial e/ou fenda palatina, bem como muitos
distúrbios do adulto, incluindo doença cardíaca e
diabetes, pertencem a essa categoria.
IV. Distúrbios mitocondriais, um número relativamente
pequeno de doenças causadas por alterações no
pequeno cromossomo citoplasmático mitocondrial.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 A Tabela abaixo relaciona alguns exemplos de
cada um desses tipos de doenças:
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 A Tabela abaixo relaciona alguns exemplos de
cada um desses tipos de doenças (continuação):
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Dentre essas classes principais de doenças, os
distúrbios monogênicos provavelmente
receberam a maior atenção.
 Esses distúrbios são classificados de acordo com
o modo pelo qual eles são herdados na família:
autossômicos dominantes, autossômicos
recessivos ou ligados ao X.
 em 1966, a lista possui apenas 1.368
características autossômicas e 119 características
ligadas ao X.
 Hoje, a lista apresenta mais de 14.000 verbetes,
dos quais mais de 13.000 são autossômicos, 788
são ligados ao X, 43 são ligados ao Y e 60 estão
no genoma mitocondrial.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 A maioria dessas características corresponde a
doenças genéticas, e até agora mutações causadoras
de doenças foram identificadas para
aproximadamente 1.500 delas. Com a continuação
dos avanços, esses números decerto crescerão.
 Embora alguns distúrbios genéticos, particularmente
as condições monogênicas, sejam fortemente
determinados por genes, muitos outros são
resultantes de múltiplos fatores, genéticos e não-
genéticos.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Pode-se então pensar nas doenças genéticas
como “dispostas em uma linha contínua”, com
distúrbios como fibrose cística e distrofia muscular
Duchenne situados em uma extremidade
(fortemente determinados por genes) e condições
como o sarampo situadas na extremidade oposta
(fortemente determinadas pelo ambiente).
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Muitos dos distúrbios mais prevalentes,
incluindo muitos defeitos congênitos e doenças
comuns, como diabetes, hipertensão, doença
cardíaca e câncer, situam-se em algum ponto
entre uma extremidade e outra. Essas doenças
são produtos de vários graus de influências,
tanto genéticas quanto ambientais.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
O IMPACTO CLÍNICO DAS DOENÇAS 
GENÉTICAS
 Considera-se algumas vezes que as doenças gené-
ticas são tão raras que dificilmente seriam encon-
tradas pela média dos profissionais de saúde.
 Menos de um século atrás, doenças de causas não-
genéticas (por exemplo, aquelas causadas por má
nutrição, condições insalubres e patógenos)
respondiam pela grande maioria das mortes de
crianças. Durante o século XX, entretanto, a saúde
pública progrediu enormemente. Como resultado, as
doenças genéticas passaram a uma proporção
crescente das mortes entre crianças nos países
desenvolvidos.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Por exemplo, a porcentagem de mortes pediátricas
devido a causas genéticas em vários hospitais no Reino
Unido cresceu de 16,5% em 1914 para 50% em 1976.
 TABELA - Porcentagens de Mortes na Infância em
Hospitais do Reino Unido Atribuídas a Causas Não-
Genéticas (p. ex., Infecciosas) e Genéticas:
 Extraído de: Rimom DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR (2002) Emery and
Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. Churchill Livingstone,
London. GENÉTICA
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Causa Londres
1914
Londres 
1954
Newcastle 
1966
Edimburgo 
1976
Não-genética 83,5 62,5 58,0 50,0
Genética
Monogênica 2,0 12,0 8,5 8,9
Cromossômica 2,5 2,9
Multifatorial 14,5 25,5 31,0 38,2
FISIOTERAPIA
 Além de contribuir para uma grande proporção
de mortes na infância, as doenças genéticas
também respondem por urna grande parte das
admissões em hospitais pediátricos.
 Por exemplo, um levantamento nos hospitais
de Seattle (2002) mostrou que 27% de todos
os pacientes pediátricos internados apresenta-
vam uni distúrbio genético, e um levantamento
das admissões em um dos principais hospitais
pediátricos no México mostrou que 37,8%
envolviam uma doença genética ou
"parcialmente genética".
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Uma outra maneira de avaliar a importância das
doenças genéticas é perguntar: “Que proporção
dos indivíduos na população será diagnosticada
com uma doença genética?”
 Isso não é apenas uma simples pergunta, como
pode parecer. Uma variedade de fatores pode
influenciar a resposta.
 Por exemplo, grupos étnicos:
 A fibrose cística é particularmente comum entre
europeus;
 a anemia falciforme é encontrada especialmente
entre os africanos;
 algumas doenças são mais comuns em indivíduos
mais velhos.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Por exemplo, câncer de cólon, câncer de
mama e doença de Alzheimer são causados
por genes dominantes em uma pequena
proporção de casos (5% a 10%), mas em geral
não se manifestam até a vida madura.
 A prevalência estimada para essas doenças
genéticas seria mais alta em uma população
mais idosa.
 Variações no diagnóstico e na manipulação dos
registros podem levar também a uma variação
na estimativa de prevalência.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Dessa forma, os números de prevalência mostrados na
Tabela 1.3 são dados como limites um tanto amplos.
GENÉTICA
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* O limite superior dessa variação é obtido quando são usadas técnicas de
bandeamento cromossômico mais novas.
+ "Congênito" significa "presente ao nascimento". A maioria das
malformações congênitas é considerada multifatorial e, desse modo,
provavelmente possui componentes tanto genéticos quanto ambientais.
FISIOTERAPIA
 Tendo em mente essas fontes devariação, é digno
de nota que de 3% a 7% da população irão, em
algum ponto, ser diagnosticados com alguma
doença genética reconhecida. Essa classificação
não inclui a maioria dos casos das doenças mais
comuns do adulto, como doença cardíaca, diabetes
e câncer, embora se saiba que elas também
possuem componentes genéticos. Se essas
doenças forem incluídas, o impacto clínico da
doença genética é de fato considerável.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
HERANÇAS AUTOSSOMICAS
DOMINANTE E RECESSIVA
 Muitas doenças genéticas importantes e bem
compreendidas são o resultado de uma mutação
em um único gene.
 A página online de Mendelian Inheritance in Man
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/) lista mais de
14.000 características conhecidas de gene único,
ou monogênicas, definidas até hoje nos seres
humanos. Destas, mais de 13.000 estão
localizadas nos autossomos, 788 estão localizadas
no cromossomo X e 43 estão localizadas no
cromossomo Y.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Características monogênicas têm sido o foco de boa
parte do progresso feito até hoje na genética
médica. Em muitos casos esses genes foram
mapeados em locais específicos do cromossomo,
clonados e sequenciados. Essa pesquisa levou a
novas e excitantes visões não apenas em genética,
mas também em fisiopatologia básica da doença.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
CONCEITOS BÁSICOS DE GENÉTICA FORMAL
Contribuições de Mendel
 Características monogênicas são também
conhecidas como características mendelianas.
 A variação de cada uma das características
estudadas por Mendel é causada pela presença de
diferentes alelos em loci individuais.
 Dois princípios centrais surgiram do trabalho de
Mendel. O primeiro é o princípio da segregação, que
estabelece que organismos que se reproduzem
sexualmente possuem genes que ocorrem em pares
e que apenas um membro desse par é transmitido à
prole (i. e., ele se segrega).
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 O pensamento prevalente durante a época de Mendel
era que os fatores hereditários dos dois genitores são
"misturados" no filho.
 Em contraste, o princípio da segregação estabelece que
os genes permanecem intactos e distintos. Um alelo de
formato de semente "liso" pode ser transmitido a uma
prole na geração seguinte, que pode, por sua vez,
transmitir o mesmo alelo para a sua própria
descendência.
 Se, ao contrário de permanecerem distintos, os genes
fossem de algum modo misturados na prole, seria
impossível acompanhar a herança genética de uma
geração para a próxima. Assim, o princípio da
segregação foi um progresso essencial na genética
moderna.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 O princípio da distribuição independente de Mendel
foi sua segunda grande contribuição para a
genética.
 Esse princípio estabelece que genes em diferentes
loci são transmitidos independentemente.
 Considere os dois loci mencionados previamente.
Um locus pode ter ou o alelo "liso" ou "rugoso", e o
outro pode ter tanto o alelo "alto" quanto o alelo
"baixo". Em um evento reprodutivo, um genitor
transmite um alelo de cada locus para a sua prole.
O princípio da distribuição independente impõe que
o alelo transmitido em um locus ("liso" ou "rugoso")
não tem efeito sobre qual alelo é transmitido no
outro locus ("alto' ou "baixo").
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Os experimentos de Mendel também demonstraram que
os efeitos de um alelo podem mascarar os efeitos do
outro. Ele realizou cruzamentos (reproduções) entre
ervilhas homozigotas para o gene "alto" (i. e., possuindo
duas cópias idênticas de um alelo que vamos chamar de
H) e plantas homozigotas para o gene "baixo" (possuindo
duas cópias de um alelo denominado h). Esse
cruzamento, que produz apenas prole heterozigota (Hh),
é ilustrado no quadrado de Punnett.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Mendel observou que a prole desses cruzamentos,
embora fosse heterozigota, era toda alta. Isso
reflete o fato de que o alelo H é dominante,
enquanto o alelo h é recessivo. O termo
"recessivo" deriva de uma raiz latina que significa
"ocultar".
 Isso descreve bem o comportamento dos alelos
recessivos: nos heterozigotos, as consequências
de um alelo recessivo estão ocultas. Enquanto um
alelo dominante exerce seu efeito tanto nos
homozigotos (HH) quanto nos heterozigotos (Hh),
a presença do alelo recessivo é detectada
somente quando ele ocorre na forma homozigota
(hh).
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Assim, as ervilhas de caule baixo podem ser
criadas somente pelo cruzamento entre plantas
genitoras que sejam portadoras, cada uma, de
pelo menos um alelo h. Um exemplo seria o
cruzamento heterozigoto x heterozigoto.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
Mitose
 A mitose é um processo de divisão celular,
característico de todas as células somáticas
vegetais e animais.
 É um processo contínuo que é dividido
didaticamente em 5 fases: Prófase, metáfase,
anáfase, telófase e interfase nas quais ocorrem
grande modificações no núcleo e no citoplasma.
 Interfase: A interfase é o período de maior
metabolismo celular, quando ocorre a síntese e a
duplicação do DNA e de todas as outras
substâncias e estruturas da célula. Está
subdividida, respectivamente, em:
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
 Período G1: é o período de produção de enzimas, 
proteínas e consequentemente, síntese de RNA. 
Nesse período a célula aumenta de tamanho.
 Período S: período em que ocorre a síntese e 
produção do DNA.
 Período G2: assemelha-se ao período G1, porém, 
neste período o DNA está duplicado.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
Prófase
 Inicia a condensação (espiralização / compactação) dos
cromossomos duplicados na interfase;
 Desaparecimento do nucléolo em consequência da
paralisação do mecanismo de síntese;
 Duplicação do centríolo e migração desses para os polos
opostos da célula, formando microtúbulos, fibras do fuso e
do haster. As do fuso unir-se-ão ao cinetócoro, região do
centrômero (ponto de intersecção entre os braços
cromossômicos), e as do haster darão suporte (fixação)
juntamente à face interna da membrana plasmática.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
Metáfase
 Fase de máxima condensação dos cromossomos
e desfragmentação total da carioteca (membrana
nuclear), havendo:
 Deslocamento e disposição linear dos
cromossomos na placa equatorial (metafásica) da
célula.
 Ligação dos centrômeros às fibras do fuso.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
Anáfase
 Fase da divisão onde ocorre a separação dos
cromossomos duplicados, migrando cada
cromátide irmã em direção aos polos opostos, em
razão do encurtamento dos microtúbulos,
consequente à retirada de tubulinas.
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
Telófase
 Última etapa da divisão mitótica, caracterizada
pelo agrupamento e descompactação dos
cromossomos (genoma) em extremidades opostas,
recomposição da carioteca e nucléolo, finalizando
o processo com a citocinese (individualização do
citoplasma em duas células-filhas).
GENÉTICA
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FISIOTERAPIA
Mecanismos regulatórios da Mitose
32
 Divisão celular  uma série de eventos sequenciais;
duas maneiras de ser alcançada:
 cada etapa requer um produto da etapa anterior para
seu início
 ou há um mecanismo regulatório de feedback.
 As células eucarióticas desenvolveram mecanismos de
controle de qualidade, chamados de checkpoints 
função  assegurar a correta execução dos eventos do
ciclo celular  garante a estabilidade genética.
 O checkpoint é um mecanismo de feedback que
monitora a execução do ciclo celular e inibe o início de
eventos subsequentes até que os processos da etapa
anterior sejamexecutados com sucesso.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
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GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Checkpoints descritos:
checkpoint de 
dano do DNA, 
que está apto a 
bloquear o ciclo 
celular nas fases 
G1, S, G2 e 
mitose;
checkpoint 
de replicação 
do DNA, que 
monitora a 
progressão 
através da 
fase S;
checkpoint do fuso 
mitótico (“mitotic
spindle checkpoint”), 
que monitora a ligação 
dos cromossomos aos 
microtúbulos (descrito 
pela primeira vez em 
1991).
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ESTRUTURA dos 
Checkpoints
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
um sensor, 
que 
monitora o 
processo
um transdutor, 
que sinaliza 
quando um 
processo não se 
completa 
adequadamente
um alvo, que 
responde ao 
sinal, inibindo 
eventos 
subsequentes
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GENÉTICA
FISIOTERAPIA
PRINCIPAIS COMPONENTES DOS CHECKPOINTS
Família MAD (“mitotic arrest
deficient”), composta por MAD1, 2 e 3
BUB1, uma proteína com
atividade GTP-ase, localizado
no cromossomo 2q12-14
MAD2, uma pequena proteína composta 
por 205 aminoácidos, localizado no 
cromossomo 4q27.
é encontrada associada aos cinetócoros 
não-ligados aos microtúbulos durante a 
metáfase.
A interação entre a MAD2 e outros 
componentes adicionais do checkpoint 
com os cinetócoros não-ligados permite o 
bloqueio do início da anáfase, prevenindo 
a segregação cromossômica desigual.
Família BUB (“budding
uninhibited by benzimidazole”), 
composta por BUB1, 2 e 3.
interage diretamente com a 
MAD2, na sinalização para o 
atraso da anáfase.
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 No início da divisão celular, uma proteína denominada
cinetócoro, localizada no centrômero, captura os
microtúbulos que vêm de cada um dos pólos opostos da
célula.
 A duplicação do material genético e a separação em duas
células-filhas são eventos críticos na divisão celular. Para a
manutenção da integridade do genoma, todas as cromátides-
irmãs têm que estar ligadas, através de seus cinetócoros, a
microtúbulos do fuso oriundos de pólos opostos da célula.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
COMO FUNCIONA O CHECKPOINT DO 
FUSO MITÓTICO
monitora a ligação dos 
cromossomos aos microtúbulos 
durante a divisão celular
segregação idêntica do 
material genético e 
preservar a integridade 
do genoma em nível 
cromossômico.
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 A separação concomitante das cromátides permite a
herança de um conjunto idêntico de cromossomos para cada
célula-filha.
 Se a célula inicia a anáfase e começa a segregação
cromossômica sem que todos os pares de homólogos tenham
estabelecido conexões com ambos os pólos do fuso, algumas
células irão herdar duas cópias de um cromossomo, enquanto
outras, nenhuma.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
• Um único cinetócoro que não esteja
ligado adequadamente ao microtúbulo
correspondente gera um sinal inibitório,
que atrasa a progressão da mitose, até
que haja ligação correta. Também, se o
microtúbulo ligado ao cinetócoro não
estiver exercendo tensão adequada
neste, é ativado o mecanismo de controle.
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 Para que a célula entre na anáfase, duas
condições devem ser satisfeitas:
1) o conjunto completo de microtúbulos deve estar
ligado aos cinetócoros, garantindo a captura de
todos os cromossomos pelo fuso;
2) deve haver ligação adequada entre os
cinetócoros das cromátides-irmãs, garantindo
que o cromossomo esteja alinhado na placa
metafisária.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
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 Proteínas responsáveis pela manutenção das cromátides-irmãs unidas:
Coesina (une as cromátides-irmãs); Separase (lisa subunidades de
coesina); Securina (associada à separase, inativando-a).
FISIOTERAPIA
CONTROLE MOLECULAR DA MITOSE
início da 
mitose
checkpoints do 
DNA da fase G2
ativação do complexo 
MPF (“mitosis promoting
factor”).
quebra da membrana nuclear, separação 
dos centrossomos, formação do fuso 
mitótico, condensação dos cromossomos 
e fragmentação do complexo de Golgi.
desencadeia
No final da metáfase, há 
ativação do complexo APC
(“anaphase promoting
complex”)
controla a separação dos 
homólogos e sua migração para 
pólos opostos da célula
GENÉTICA
40
 Para a progressão da anáfase, o APC conjuga ubiquitina às
securinas. Assim, as securinas perdem sua função e não irão
mais inativar a separase. A separase, então, estará livre para
lisar as subunidades de coesina, permitindo a separação das
cromátides-irmãs e migração das mesmas para pólos
opostos da célula, com finalização da mitose.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Intérfase: ativação do Fator Promotor da Mitose (MPF)
Início da Mitose (prófase à metáfase)
Ativação do Complexo Promotor da Anáfase (APC/Cdc20)
Início da Anáfase e progressão da divisão celular
Fim do ciclo de divisão à Intérfase
41
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
MECANISMO MOLECULAR DO CHECKPOINT MITÓTICO
não há ligação dos microtúbulos 
aos cinetócoros correspondentes 
ou quando não há tensão 
adequada na ligação
os cinetócoros produzem 
um sinal que ativa o 
mecanismo de checkpoint
interações moleculares entre 
MAD, BUB e o APC
atrasando a segregação 
cromossômica
MAD e BUB inativam o 
APC através de ligação 
direta ao Cdc20.
O complexo MAD2/BUB1/Cdc20 
que é formado constitui o MCC 
(“Mitotic Checkpoint Complex”)
e impede o funcionamento do APC, retardando o início da 
anáfase até que todos os cinetócoros estejam 
adequadamente ligados aos microtúbulos
42
 Abaixo, estão esquematizadas duas formas de
inativação do APC por meio de sinal bioquímico
emitido pelo cinetócoro não ligado a microtúbulos.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
43
 Quando há ligação do
último cinetócoro aos
microtúbulos, cessa a
sinalização bioquímica e
também a produção de
MCC, permitindo ao
Cdc20 se dissociar de
MAD2 e BUB1 e se ligar
ao APC.
 O resultado final desse
processo é a ativação do
APC com consequente
degradação das
securinas, dando
continuação ao ciclo
celular à entrada em
anáfase.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
44
 Em suma, o processo é o seguinte:
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
45
 Rearranjos cromossômicos e aneuploidias são 
marcadores de células tumorais, sugerindo que a 
falha no ponto de checagem do fuso é um passo 
fundamental na conversão de uma célula normal em 
um câncer.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
por mutações em genes 
que codificam elementos 
que participam desse 
processo (ex: Mad2, Bub1)
produzem elevadas taxas 
de eventos de 
segregação 
cromossômica desigual
formando células portadoras de um conjunto 
cromossômico alterado
46
 Além disso, perdas momentâneas de função do checkpoint
em mitoses pós-zigóticas podem produzir mosaicismos
cromossômicos para determinada trissomia (ex: Síndrome
de Down).
 Apesar do maior interesse científico ao estudo do
checkpoint mitótico (pela consequente produção de células
neoplásicas), esse mecanismo também está presente
durante a Meiose.
 E, da mesma forma, erros no ponto de checagem do fuso
produzem alterações cariotípicas que, nesse processo de
divisão celular, determinam a formação de gametas
cromossomicamente alterados.
 Esses gametas aneuplóides poderão dar origem a crianças
sindrômicas ou ser a possível causa de abortamentos
espontâneos, pois o zigoto formado possui malformações
incompatíveis com a vida (ex: 47, XX+16).
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
47
 Regulação da Meiose
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
48
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Checkpoint durante 
a meiose
inativação do ponto de 
checagem por uma 
mutação na MAD2
leva a um grande aumento na 
taxa de segregação 
cromossômica desigual durante a 
meiose I
nãoaumenta 
significativamente a 
taxa de erro para a 
meiose II.
provavelmente os cromossomos são 
mantidos unidos de maneiras 
diferentes nos dois processos
49
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Meiose II
as cromátides-irmãs 
estão conectadas 
diretamente umas as 
outras pelos seus 
centrômeros
Meiose I
o par de homólogos é 
mantido unido pelos 
quiasmas ao longo de 
seus braços, em locais 
específicos.
Quanto maior o 
cromossomo
maior a distância entre o centrômero 
e o local de recombinação
ligação mais flexível entre os 
cinetócoros dos dois homólogos
50
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
 As alterações no ponto de checagem do fuso estão
relacionadas:
 ao início do processo neoplásico: altos níveis de
instabilidade cromossômica relacionados a alterações
no mecanismo do checkpoint mitótico foram
encontrados em diversos tipos de células tumorais,
entre elas, Adenocarcinoma e Carcinoma de pequenas
células de pulmão, Adenocarcinoma Colorretal,
Hepatocarcinoma e Carcinoma ductal invasor de mama.
 formação de zigotos com conjunto cromossômico
alterado, levando a abortos espontâneos ou
nascimento de crianças sindrômicas.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
51
CATÁSTROFE MITÓTICA
 Processo de morte celular que ocorre durante a mitose
(precisamente na metáfase) e que resulta de uma
combinação de checkpoints ineficientes (particularmente do
checkpoint de dano do DNA e do checkpoint do fuso
mitótico) e de dano celular.
 Este dispositivo molecular de morte da célula danificada
previne a aneuploidia e, consequentemente, a oncogênese.
 A base molecular da catástrofe mitótica contempla a
ativação de caspases pelo citocromo c.
 As caspases são responsáveis por interferir na
permeabilidade da membrana mitocondrial, com
desestruturação dessa organela. Há, então, falta de energia
para a célula, que tem consequente retração do citoplasma
celular, fragmentação nuclear e cromatinólise.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
52
 O mecanismo de catástrofe mitótica também está sujeito
a erros. Existem inibidores das caspases e agentes que
inibem o aumento na permeabilidade da membrana
mitocondrial que podem impedir o processo de
catástrofe mitótica. Não havendo morte celular por meio
deste mecanismo, estará favorecido o desenvolvimento
neoplásico.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Meiose
 Diferentemente da mitose, a meiose é um tipo de divisão
celular em que uma célula diploide produz quatro células
haploides (gametas), sendo por este motivo uma divisão
reducional.
GENÉTICA
53
 Um fato que reforça o caráter
reducional da meiose é que,
embora compreenda duas etapas
sucessivas de divisão celular, os
cromossomos só se duplicam
uma vez, durante a interfase. No
início da interfase, os filamentos
de cromatina não estão
duplicados. Posteriormente,
ainda nesta fase, ocorre a
duplicação.
FISIOTERAPIA
 Prófase I – É a etapa mais marcante da meiose.
Nela ocorre o pareamento dos cromossomos
homólogos e pode acontecer um fenômeno
conhecido como crossing-over (também chamado
de permuta)
 Como a prófase I é longa, há uma sequência de
eventos que, para efeito de estudo, pode ser
dividida nas seguintes etapas:
GENÉTICA
54
 Inicia-se a espiralização
cromossômica. É a fase de
leptóteno (leptós = fino), em que
os filamentos cromossômicos são
finos, pouco visíveis e já
constituídos cada um por duas
cromátides.
FISIOTERAPIA
 Começa a atração e o pareamento dos
cromossomos homólogos; é um
pareamento ponto por ponto conhecido
como sinapse (o prefixo sin provém do
grego e significa união). Essa é a fase
de zigóteno (zygós = par).
 A espiralização progrediu: agora, são
bem visíveis as duas cromátides de
cada homólogo pareado; como existem,
então, quatro cromátides, o conjunto
forma uma tétrade ou par bivalente.
Essa é a fase de paquíteno (pakhús =
espesso).
GENÉTICA
55
FISIOTERAPIA
 Ocorrem quebras casuais nas cromátides e uma troca de
pedaços entre as cromátides homólogas, fenômeno
conhecido como crossing-over (ou permuta). Em
seguida, os homólogos se afastam e evidenciam-se entre
eles algumas regiões que estão ainda em contato. Essas
regiões são conhecidas como quiasmas (que
corresponde à letra “x” em grego). Os quiasmas
representam as regiões em que houve as trocas de
pedaços. Essa fase da prófase I é o diplóteno (diplós =
duplo).
GENÉTICA
56
FISIOTERAPIA
 Os pares de cromátides afastam-se um pouco mais e os
quiasmas parecem “escorregar” para as extremidades; a
espiralização dos cromossomos aumenta. É a última
fase da prófase I, conhecida por diacinese (dia =
através; kinesis = movimento).
GENÉTICA
57
 Enquanto acontecem esses eventos,
os centríolos, que vieram duplicado da
interfase, migram para os pólos
opostos e organizam o fuso de
divisão; os nucléolos desaparecem; a
carioteca se desfaz após o término da
prófase I, prenunciando a ocorrência
da metáfase I.
FISIOTERAPIA
 Metáfase I – os cromossomos homólogos pareados se
dispõem na região mediana da célula; cada cromossomo
está preso a fibras de um só pólo.
 Anáfase I – o encurtamento das fibras do fuso separa os
cromossomos homólogos, que são conduzidos para
pólos opostos da célula, não há separação das
cromátides-irmãs. Quando os cromossomos atingem os
pólos, ocorre sua desespiralação, embora não
obrigatória, mesmo porque a segunda etapa da meiose
vem a seguir. Às vezes, nem mesmo a carioteca se
reconstitui.
 Telófase I – no final desta fase, ocorre a citocinese,
separando as duas células-filhas haploides. Segue-se um
curto intervalo a intercinese, que procede a prófase II.
GENÉTICA
58
FISIOTERAPIA
GENÉTICA
59
FISIOTERAPIA
Meiose II (segunda divisão meiótica)
 Prófase II – cada uma das duas células-filhas tem apenas
um lote de cromossomos duplicados. Nesta fase os
centríolos duplicam novamente e as células em que houve
formação da carioteca, esta começa a se desintegrar.
 Metáfase II - como na mitose, os cromossomos prendem-
se pelo centrômero às fibras do fuso, que partem de
ambos os pólos.
 Anáfase II – Ocorre duplicação dos centrômeros, só agora
as cromátides-irmãs separam-se (lembrando a mitose).
 Telófase II e citocinese – com o término da telófase II
reorganizam-se os núcleos. A citocinese separa as quatro
células-filhas haploides, isto é, sem cromossomos
homólogos e com a metade do número de cromossomos
em relação à célula que iniciou a meiose.
GENÉTICA
60
FISIOTERAPIA
GENÉTICA
61
FISIOTERAPIA
Mecanismos de reparo
62
 Comparado com as moléculas de proteínas e com o RNA,
que são, via de regra, constantemente reciclados
(rapidamente degradas e substituídas por novas
moléculas), o DNA é bastante estável.
 O DNA genômico, entretanto, não está isento de alterações
graduais, quer na sua conformação quer na sua estrutura.
 Sua conformação pode se modificar à medida que ele sofre
condensação e relaxamento, necessários para a realização
de funções vitais, como a sua replicação in vivo e a sua
expressão gênica via transcrição (síntese de RNA).
 Alterações estruturais podem surgir a partir lesões físicas
ou químicas de bases nitrogenadas ou de ligações
fosfodiéster.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Mecanismos de reparo
63
 Erros também podem surgir como consequência de
pareamentos incorretos durante a replicação, a despeito
dos mecanismos de autocorreção feitos pelas DNAs
polimerases.
 Na ausência de detecção e de reparação correta, essas
lesões podem ser incorporadas ao DNA. Igualmente, uma
mutação em um gene de reparo pode inviabilizar o
processo de reparação e provocaruma cascata de
mutações.
 Ao contrário das proteínas e dos RNAs que são
degradados após lesados, alterações do DNA de
procariotos e eucariotos costumam ser reparadas por
mecanismos que revertem diretamente a lesão ou substitui
a região lesado.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
64
 Se os processos de reparação fossem 100% eficazes, os
agentes mutagênicos não seriam uma ameaça para o DNA.
 O reparo das mutações, entretanto, pode ser incorreto,
levando a que a molécula perca sua atividade biológica.
 Desta forma, deve-se levar em consideração também a
saturação dos sistemas de reparação devido a volumes
elevados de danos que o DNA possa sofrer em um curto
intervalo de tempo.
 Em função disso, poderá haver “replicação” de lesões não
reparadas, perpetuando as mutações.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Mecanismo básico de reparo
65
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
66
 Para sair de situações como essas, as bactérias utilizam
sistemas não expressos em células não danificadas,
não sendo, portanto, constitutivo e, sim, indutível.
 Um deles é o sistema de reparo SOS, que, por gerar
muitos erros no DNA, enquanto procura reparar as
lesões, é denominado propenso ao erro.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
67
 Ele faz com que as DNAs polimerases, paradas em um
bloqueio, prossigam incorporando um ou mais
nucleotídeo até ultrapassarem a região danificada,
atuando, dessa forma, como um mecanismo reparador
de emergência.
 O fato de os erros induzidos pelo sistema SOS
ocorrerem no local das lesões sugere que esse
mecanismo insere nucleotídeos aleatórios no lugar dos
nucleotídeos danificados.
 Em função disso, esse sistema indutível, que perpetua
as mutações, só é utilizado quando todos os
mecanismos “isentos” de erros de reparo (reparação
constitutiva) não conseguem solucionar o problema,
sendo, portanto, usado como último recurso. As células
animais também são dotadas de sistema de reparo
indutíveis.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
68
 Trabalhos diversos têm demonstrado que a
mutagênese, na sua grande maioria, decorre de
uma relativa imprecisão dos processos de
reparação.
 Essas imprecisões representam um dos principais
meios pelos quais danos no DNA, causados por
diferentes agentes mutagênicos, induzem a
formação de tumores.
 Com base nisso, conclui-se que os processos de
reparo do DNA estão relacionados, direta ou
indiretamente, à proteção contra o
desenvolvimento de cânceres e outras lesões
degenerativas.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
69
PRINCIPAIS MECANISMOS DE REPARO
 São conhecidos vários tipos de mecanismos de reparo,
que, provavelmente, se tornaram mais complexos com
a progressiva diferenciação das estruturas biológicas.
 Embora eles tenham como finalidade precípua manter o
patrimônio genético, preservando os caracteres, sua
eficiência absoluta teria se constituído, sem dúvida, um
obstáculo intransponível à evolução, que tem a
mutação gênica como fonte primária de variabilidade
genética.
 Entre os mecanismos de reparo, destacamos a
fotorreativação, a reparação por excisão e a reparação
pós-replicativa, que apresentam natureza poligênica
(controlados por diversos genes).
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
70
I. FOTORREATIVAÇÃO
 Este mecanismo, considerado o mais importante reparo
direto utilizado pelas bactérias, foi descoberto em 1949 e
consiste na eliminação de lesões provocadas pelos raios
ultravioleta (UV) germicida no DNA, mais
especificamente dos dímeros de timina que eles
induzem.
 Esses dímeros, resultantes de ligações covalentes
anormais entre pirimidinas adjacentes, levam à formação
de uma saliência no DNA, que inibe a ação da DNA
polimerase, impedindo a replicação semiconservativa e,
da RNA polimerase-DNA dependente, interferindo na
transcrição. Esses processos moleculares, a princípio,
permanecem bloqueados até que lesão seja reparada.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
71
 Nesse mecanismo, a remoção da lesão está
condicionada à exposição do DNA irradiado com UV, à
luz visível, sendo o processo mediado por uma enzima
fotopendente chamada fotoliase ou enzima de
fotorreativação, que rompe as ligações covalentes
entre as timinas no interior do dímero, convertendo-o
em monômeros.
 Essa enzima, encontrada em bactérias, eucariotos
inferiores, insetos e plantas, tem a propriedade de se
associar à lesão, mesmo na ausência da luz.
 A dissociação do complexo enzima-substrato, com a
consequente reparação do DNA, só ocorre quando o
sistema é iluminado.
 Do ponto de vista molecular, constata-se que na
fotorreativação os dímeros de timina são clivados
(desfeitos), levando ao restabelecimento das ligações
A-T.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
Fotorreativação
72
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
73
II. REPARAÇÃO POR EXCISÃO
 Este mecanismo de reparo foi descrito por volta de 1964
e, ao contrário da fotorreativação, independe da luz para
ocorrer, sendo, portanto, uma “reparação no escuro”
(dark repair).
 É a forma mais geral de reparo de DNA e,
provavelmente, o principal processo que ocorre na
maioria dos seres vivos.
 Nele, as regiões defeituosas de uma fita são removidas e
ressintetizadas, a partir da sequência contida na fita
complementar intacta, que serve como molde. Uma
deficiência nesse reparo pode levar a tumores letais.
 A reparação por excisão requer uma sequência de
reações enzimáticas e pode ser dividida em três etapas.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
74
 IIa – Reconhecimento e incisão da lesão: esta primeira
etapa consiste no reconhecimento da alteração estrutural
(b) e na incisão da cadeia polinucleotídica situada nas
proximidades da lesão (c). Essa etapa é mediada por
uma enzima denominada endonuclease dímero-
específica.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
75
 As pessoas portadoras de Xeroderma pigmentosum,
doença autossômica recessiva, são incapazes de
produzir a endonuclease específica para o dímero,
evidenciando a importância clínica desse mecanismo
de reparo.
 Os portadores dessa deficiência genética são muito
sensíveis à luz solar, apresentando lesões
pigmentadas em áreas da pele expostas ao sol e
uma incidência elevada de cânceres de pele, como
carcinoma basocelular, espinocelular carcinoma e
melanoma.A capacidade reduzida de reparar o DNA
lesado leva a mutações somáticas, que podem, por
seu turno, causar transformações malignas.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
76
 IIb. Excisão e replicação restauradora: nesta
etapa, ocorre a remoção do fragmento da cadeia que
contém a lesão e a ressíntese do segmento
removido (d), tendo por base a sequência contida na
cadeia complementar não afetada, no espaço
correspondente à excisão.
 Essa etapa é catalisada pela DNA polimerase I ou
polimerase de Kornberg, enzima dotada de atividade
exonucleolítica e polimerásica. A fração removida
contém cerca de 15 a 20 nucleotídeos.
 Lembramos que a enzima que atua na reparação do
DNA, sintetizando o segmento faltante, é a DNA
polimerase I (pol I) e a que participa da replicação é
a DNA polimerase III (pol III).
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
77
 IIc. Ligação: o processo de restauração por excisão é
finalizado pela ligação do segmento neossintetizado à
extremidade livre da cadeia preexistente (e). Essa etapa,
que restabelece o posicionamento do segmento, é
mediada por uma enzima denominada polinucleotídeo-
ligase.
 Vários estudos têm demonstrado uma série de vias
alternativas do modelo mencionado acima. Um deles
sugere a existência de uma endonuclease capaz de
produzir duas incisões (uma em cada lado da região
danificada) e não apenas uma como foi referido na
primeira etapa (IIa) do modelo descrito.
 Nesse modelo alternativo, a remoção do segmento
contendo a lesão poderia ser feita por simples quebra
das pontes de hidrogênio, dispensando, dessa forma, aatividade exonucleolítica.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
78
III. REPARAÇÃO PÓS-REPLICATIVA
 Ao contrário do que se verifica nos tipos de reparo
mencionados anteriormente, na reparação pós-replicativa
a remoção da sequência lesada ocorre após a replicação
semiconservativa.
 As lacunas deixadas nas moléculas-filhas, a exemplo do
que ocorre na reparação por excisão, são preenchidas
tendo por base a sequencia contida na fita complementar
não modificada.
 Desse processo de reparação, também independente da
luz, portanto “reparação no escuro” (dark repair),
participam a endonuclease, a polimerase I (polimerase
de Kornberg) e a polinuclotídeo-ligase, enzimas que
também atuam no mecanismo de reparação por excisão.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
79
 Lembramos que a cafeína interfere no mecanismo de
reparo do DNA, inibindo a síntese das purinas e
produzindo, consequentemente, quebras e deleções no
material genético.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
80
A DNA POLIMERASE CORRIGE ERROS QUE ELA 
MESMA COMETE
 Se durante a replicação a DNA polimerase inserir,
acidentalmente, um nucleotídeo incorreto, ela pode
perceber a falha e não agregar novos nucleotídeos,
interrompendo, temporariamente, o crescimento da cadeia.
Esse erro pode ser corrigido, pela própria enzima, graças a
uma função adicional que ela possui conhecida
como leitura de provas.
 Dessa forma, a DNA polimerase, diante da presença de
um nucleotídeo colocado de modo incorreto, “retrocede” e
o elimina, utilizando, para isso, a atividade exonucleotídica
3’ → 5’ de uma de suas subunidades. Uma vez eliminado o
nucleotídeo inserido incorretamente, a síntese do DNA
prossegue normalmente.
GENÉTICA
FISIOTERAPIA
“Estamos preocupados em 
deixar um mundo melhor 
para nossos filhos, mas 
estamos nos preocupando 
em deixar filhos melhores 
para o mundo?”
Anônimo
GENÉTICA
81
FISIOTERAPIA