Gentica_Mdica_Thompson_Thompson_7_Ed

Prévia do material em texto

THOMPSON & THOMPSON GENÉTICA
MÉDICA
Sétima Edição
Robert L. Nussbaum, MD
Holly Smith Distinguished Professor in Science and Medicine Chief, Division of Medical Genetics
Department of Medicine and The Institute for Human Genetics University of California, San Francisco San Francisco,
California
Roderick R. McInnes, MD, PhD, FRS(C)
University Professor Anne and Max Tanenbaum Chair in Molecular Medicine Professor of Pediatrics and Molecular and
Medical Genetics
University of Toronto and The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Scientific Director, Institute of Genetics
Canadian Institutes of Health Research
Huntington F. Willard, PhD
Director Institute for Genome Sciences and Policy Vice Chancellor for Genome Sciences Nanaline H. Duke Professor of
Genome Sciences Duke University Durham, North Carolina
Com Estudo de Casos Clínicos atualizado e preparado por
Ada Hamosh, MD, MPH
Clinical Director Institute of Genetic Medicine Scientific Director, OMIM Associate Professor, Pediatrics Johns Hopkins
University School of Medicine Baltimore, Maryland
SAUNDERS
THOMPSON & THOMPSON
GENÉTICA MÉDICA
7ª Edição
Robert L. Nussbaum, MD
Holly Smith Distinguished Professor in Science and Medicine
Chief, Division of Medical Genetics
Department of Medicine and The Institute for Human Genetics
University of California, San Francisco
San Francisco, California
Roderick R. McInnes, MD, PhD, FRS(C)
University Professor
Anne and Max Tanenbaum Chair in Molecular Medicine
Professor of Pediatrics and Molecular and Medical Genetics
University of Toronto and The Hospital for Sick Children
Toronto, Ontario, Canada
Scientific Director, Institute of Genetics
Canadian Institutes of Health Research
Huntington F. Willard, PhD
Director
Institute for Genome Sciences and Policy
Vice Chancellor for Genome Sciences
Nanaline H. Duke Professor of Genome Sciences
Duke University
Durham, North Carolina
Com Estudo de Casos Clínicos atualizado e preparado por
Ada Hamosh, MD, MPH
Clinical Director Institute of Genetic Medicine
Scientific Director, OMIM
Associate Professor, Pediatrics
Johns Hopkins University School of Medicine
Baltimore, Maryland
Copyright
 Do original: Thompson & Thompson Genetics in Medicine
 © 2007, 2004, 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966 da Saunders, um selo editorial Elsevier.
 ©2008, Elsevier Editora Ltda.
Capa
Folio Design Editoração Eletrônica
Rosane Guedes Elsevier Editora L
tda.Rua Sete de Setembro, 111/16° 
andar
20050-006 - Centro - Rio de Janeiro - RJ - Brasil
Telefone: (21) 3970-9300 - Fax: (21) 2507-1991
e-mail: info@elsevier.com.br
Escritório São Paulo
Rua Quintana, 753/8° andar 04569-011 - Brooklin - São Paulo - SP - Brasil Tel: (11) 5105-
8555
NOTA
O conhecimento médico está em permanente mudança. Os cuidados normais de segurança
devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a experiência clínica ampliam nosso
conhecimento, alterações no tratamento e terapia à base de drogas podem ser necessárias ou
apropriadas. Os leitores são aconselhados a checar informações mais atuais dos produtos,
fornecidas pelos fabricantes de cada droga a ser administrada, para verificar a dose recomendada,
o método e a duração da administração e as contra-indicações. É responsabilidade do médico,
com base na experiência e contando com o conhecimento do paciente, determinar as dosagens e o
melhor tratamento para cada um individualmente. Nem o editor nem o autor assumem qualquer
responsabilidade por eventual dano ou perda a pessoas ou a propriedade originada por esta
publicação.
O Editor
Edição original ISBN: 978-1-****-****-*
mailto:info@elsevier.com.br
 7
ISBN: 978-85-***-****-*
CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE 
LIVROS, RJ
N957g
Nussbaum, Robert L., 1950-
Thompson & Thompson, genética na medicina / Robert L. Nussbaum, Roderick R. 
McInnes,
Huntington F. Willard; com estudo de casos clínicos atualizado e preparado por Ada Hamosh;
[tradução Luciane Faria de Souza Pontes et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2008.
il.
Tradução de: Thompson & Thompson genetics in medicine, th ed. ISBN 978-85-352-2149-
7
1. Genética médica. I. McInnes, Roderick R. II. Willard, Huntington F. III. Hamosh, Ada. IV.
Thompson, Margaret W. (Margaret Wilson), 1920-. V. Título. VI. Título: Genética na medicina.
07-3107. CDD: 616.042
CDU: 616-056.7
14.08.07 15.08.07 003105
Revisão Científica e Tradução
Revisão Científica
Paulo Armando Motta
Ex-Professor Adjunto do Departamento de Genética da Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ) Ex-Professor Adjunto do Instituto Biomédico da Universidade Federal Fluminense (UFF)
Tradução
Alexandre Vianna Aldighieri Soares (Caps. 5 e 7)
Médico Graduado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Especialista em Clínica Médica e Endocrinologia pelo Instituto Estadual de Diabetes e
Endocrinologia
Luiz Capriglione
Amanda Chaves Pinto (Cap. 8)
Bacharel em Ciências Biológicas pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Mestre em Biologia pela UERJ
Bárbara de Alencar Leão Martins (Caps. 4 e 10)
Médica Oncologista
Carlos André Oighenstein (Cap. 19)
Tradutor
Danielle Corbett (Cap. 1)
Bacharel em Ciências Biológicas pela UFRJ
Especialização em Biomedicina e Imunologia pela UFRJ e Genética pela Universidade de São
Paulo (USP)
Danielle Resende Camisasca Barroso (Cap. 17, 20 e Glossário)
Mestre em Patologia Bucodental pela Universidade Federal Fluminense (UFF) Especialista em
Estomatologia pela UFRJ
Deiseluci Sant’Anna Barros (Cap. 6)
Médica Pediatra
Pós-Graduanda em Genética Clínica pelo Serviço de Genética do Instituto de Puericultura
e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG) da UFRJ
Gabriela Loureiro de Bonis Almeida Simões (Resposta aos Problemas)
Bacharel em Ciências Biológicas pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
(UniRio) Mestre em Biologia pela UERJ
Gisele Coronho Moritz (Cap. 14)
Mestre em Ciências Morfológicas pela UFRJ
Professora Adjunta das Disciplinas de Histologia e Embriologia da Universidade Estácio de Sá
Jacyara Maria Brito Macedo (Caps. 11 e 18)
Professora Adjunta do Departamento de Bioquímica do Instituto de Biologia Roberto Alcântara
Gomes da UERJ
PhD em Genética pela Universidade de Leeds (Inglaterra)
Juliana Sayuri Kuribayashi (Cap. 12)
Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU)
Mestre em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo
(USP)
Lia Jascone da Veiga (Cap. 13) Licenciada em Ciências Biológicas pela UERJ Especialista
em Química Ambiental pela UERJ
Luciane Faria de Souza Pontes (Cap. 15)
Doutora em Ciências Biomédicas
Professora do Curso de Especialização em Histocompatibilidade da UERJ
Maria das Graças Fernandes Sales (Cap. 16)
Doutora em Ciências Morfológicas pela UFRJ
Professora Assistente da Escola de Medicina Souza Marques
Maria Inês Corrêa do Nascimento (Índice)
Tradutora
Bacharel em Tradução Bilíngüe – PUC/RJ
Newton da Cruz Rocha (Cap. 9)
Professor de Fisiologia da UFF
Doutor em Ciências Biológicas pela Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ)
Tatiana Ferreira Robaina (Caps. 2, 3)
Odontóloga pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL) Mestre em Patologia pela UFF
Prefácio
Em seu prefácio à primeira edição de Genética Médica, publicado há 40 anos, James e
Margaret Thompson escreveram:
A genética é fundamental para as ciências básicas da educação médica pré-clínica e tem
importantes aplicações na clínica médica, na saúde pública e nas pesquisas médicas. A
identificação do papel da genética médica tem dificultado a conquista de um lugar para a
disciplina no currículo da graduação, e isto tem sido apenas parcialmente solucionado na
maioria das escolas de medicina. Este livro foi escrito para apresentar ao aluno de
medicina os princípios da genética, como eles se aplicam à medicina, e dar a eles um
pano de fundo para a leitura de uma completa e rapidamente crescente literatura nessa
área. Se seus colegas do último ano ainda o consideraremútil, ficaremos duplamente
satisfeitos.
O que era verdade naquela época continua sendo hoje, ainda mais agora que nosso
conhecimento da genética e do genoma humano está se tornando rapidamente uma parte integral da
saúde pública e da prática da medicina. Esta nova edição de Genética Médica, a 7a, pretende
preencher os objetivos da 6a, oferecendo uma exposição precisa dos princípios fundamentais das
genéticas humana e médica. A partir de desenhos ilustrativos da medicina, continuamos a enfatizar
os genes e os mecanismos moleculares atuando nas doenças humanas.
Muito mudou, contudo, desde a última edição deste livro. A conclusão do Projeto do Genoma
Humano nos forneceu um catálogo de todos os genes humanos, sua seqüência e um extenso, e ainda
incompleto, banco de dados da variação humana. As informações do genoma estimularam a criação
de poderosas ferramentas que estão alterando a pesquisa sobre a genética humana e a prática da
genética médica. Nós, então, ampliamos o escopo do livro para incorporar os conceitos de
“Medicina Personalizada” a genética médica, a partir de mais exemplos de como a genômica está
sendo usada para identificar as contribuições feitas pela variação genética das suscetibilidades às
doenças e aos resultados dos tratamentos.
O livro não pretende ser um compêndio das doenças genéticas, nem uma pesquisa
enciclopédica sobre a genética humana e a genômica em geral. Em vez disso, os autores esperam
que a 7a edição de Genética Médica proporcione aos estudantes uma base para compreender a área
da genética médica, o que lhes garantirá meios para estabelecer um programa de educação
continuada nesse campo. Os casos clínicos — introduzidos pela primeira vez na última edição para
demonstrar e reforçar os princípios gerais das doenças hereditárias, a patogênese, o diagnóstico, o
tratamento e o aconselhamento — continuam a ser uma importante característica deste livro.
Expandimos a seção de casos, para acrescentar os distúrbios mais comuns e complexos e englobar
principalmente mais informações com a herança de mendel. Para ampliar o valor dos Casos
Clínicos, acrescentamos uma característica à 7a edição: em pontos específicos ao longo do texto,
fornecemos um número de caso (com destaque em azul) para levar os leitores à seção de Estudo de
Casos Clínicos relevante aos conceitos que estão sendo discutidos naquele trecho do texto.
Qualquer orientador em medicina ou genética, estudante do ciclo avançado, estudante graduado
em genética, residente em qualquer área da medicina clínica, médico que clinica ou qualquer outro
profissional da área da saúde, como enfermeiras e fisioterapeutas, podem achar esse livro extenso,
mas não cansativo, sobre os fundamentos da genética e da genômica humanas aplicada à saúde e à
doença.
Robert L. Nussbaum, MD, Roderick R. McInnes, MD, PhD, Huntington F. Willard, PhD
Agradecimentos
Os autores querem expressar sua estima e agradecimento aos muitos colegas que — através de
suas idéias, sugestões e críticas — ajudaram a melhorar a 7a edição de Genética Médica. Em
particular, somos gratos a Leslie Biesecker por compartilhar seu conhecimento e experiência sobre
dismorfologia molecular e genética ao escrever o Capítulo 14, Genética do Desenvolvimento e
Defeitos Congênitos.
Também queremos agraceder a Win Arias of the National Institutes of Health; Peter Byers e
George Stamatoyannopoulos da University of Washington; a Diane Cox da University of Alberta; a
Gary Cutting e David Valle da Johns Hopkins School of Medicine; a Robert Desnick da Monte Sinai
School of Medicine; a Curt Harris do National Cancer Institute; a Douglas R. Higgs do Weatherall
Institute of Molecular Medicine; a Katherine High do Children’s Hospital of Philadelphia; a Jennifer
Jennings do Institute of Genetics of the Canadian Institutes of Health Research; a Mark Kay da
Stanford University; a Muin Khoury do Centers for Disease Control; a Joe Clarke, a Don Mahuran, a
Chris Pearson, a Peter Ray e a Steve Scherer do Hospital for Sick Children, em Toronto; a Joseph
Nevins e Hutton Kearney da Duke University; a John Philips III da Venderbilt University School of
Medicine; a Jennifer Puck e Mel Grumbach da University of California, São Francisco; a Eric
Shoubridge da McGill University; a Richard Spielman da University of Pennsylvania; a Peter St.
George-Hyslop da University of Toronto; a Lyuba Varticovski do Nacional Cancer Institute; a Paula
Waters da University of British Columbia; a Huda Zoghbi e Arthur Beaudet do Bayllor College of
Medicine e a David Ledbetter e Christa Lees Martin da Emory University.
Agradecemos aos muitos alunos do Johns Hopkins/ NIH Genetic Counseling Training Program
por suas críticas construtivas sobre a edição anterior durante a preparação desta edição.
Expressamos mais uma vez nossa mais profunda admiração à Dra. Margaret Thompson por nos
possibilitar dar continuidade ao legado do livro-texto que ela criou 40 anos atrás com seu falecido
marido, James S. Thompson.
Por fim, agradecemos novamente às nossas famílias por sua paciência e compreensão pelas
muitas horas gastas criando esta 7a edição do Genética Médica.
Table of Contents
Instruções para acesso on-line
Front Matter
Copyright
Revisão Científica e Tradução
Prefácio
Agradecimentos
Capítulo 1: Introdução
Capítulo 2: O Genoma Humano e a Base Cromossômica da Hereditariedade
Capítulo 3: O Genoma Humano: Estrutura Genética e Função
Capítulo 4: Ferramentas da Genética Molecular Humana
Capítulo 5: Princípios de Citogenética Clínica
Color Plates
Capítulo 6: Citogenética Clínica: Distúrbios dos Autossomos e dos Cromossomos Sexuais
Capítulo 7: Padrões de Herança de Genes Únicos
Capítulo 8: Genética dos Distúrbios Comuns de Herança Complexa
Capítulo 9: Variação Genética em Indivíduos e Populações: Mutação e Polimorfismo
Capítulo 10: Mapeamento Genético Humano e Identificação das Doenças Genéticas
Estudos de Casos Clínicos llustrando os Princípios Genéticos
Capítulo 11: Fundamentos de Doença Molecular: Aprendendo com as Hemoglobinopatias
Capítulo 12: Bases Moleculares, Bioquímicas e Celulares das Doenças Genéticas
Capítulo 13: O Tratamento de Doenças Genéticas
Capítulo 14: Genética do Desenvolvimento e Defeitos Congênitos
Capítulo 15: Diagnóstico Pré-natal
Capítulo 16: Genômica e Genética do Câncer
Capítulo 17: Medicina Genética Personalizada
Capítulo 18: Farmacogenética e Farmacogenômica
Capítulo 19: Consulta Genética* e Avaliação de Risco
Capítulo 20: Questões Éticas na Genética Médica
Glossário
Respostas dos Problemas
Índice
Capítulo 1
 Introdução
 GENÉTICA E GENÔMICA NA MEDICINA
A genética surgiu na medicina no início do século XX, quando Garrod e outros perceberam que as
leis mendelianas de hereditariedade eram capazes de explicar a recorrência de certos transtornos nas
famílias. Durante os 100 anos seguintes, a genética médica passou de uma pequena subespecialidade
preocupada com alguns poucos transtornos hereditários raros a uma especialidade médica
reconhecida, cujos conceitos e abordagens constituem componentes importantes do diagnóstico e
tratamento de muitas doenças, tanto as comuns como as raras. Isso é ainda mais notável no começo
do século XXI, com a conclusão do Projeto Genoma Humano, um empreendimento internacional
para determinar a seqüência completa do genoma humano, definido como a soma total de
informações genéticas da nossa espécie (o sufixo -oma significa, em grego, “todo” ou “completo”).
Podemos atualmente estudar o genoma humano como uma entidade, em vez de estudarmos um só gene
de cada vez. A genética médica se tornou parte de um campo mais amplo, a genômica médica, que
busca aplicar uma análise em grande escala do genoma humano, incluindo o controle da expressão
gênica, a variação gênica humana e interações entre os genes e o ambiente, de modo a aprimorar os
tratamentos médicos.
A genética médica não aborda apenas o paciente, e sim a família como um todo. Uma história
familiar abrangente é uma etapa inicial importante na análise de qualquer doença, seja estasabidamente genética ou não. Como ressaltado por Childs, “não colher adequadamente uma boa
história familiar denota má prática médica”. A história familiar é importante porque pode ser crucial
no diagnóstico, pode demonstrar que um determinado transtorno é hereditário, fornecer informações
sobre a história natural de uma doença e variações em sua expressão, e pode esclarecer o padrão de
herança. Além disso, a descoberta de um componente familiar em um transtorno médico permite
estimar o risco em outros membros da família de modo que o tratamento apropriado, prevenção e
consulta genética * seja oferecida ao paciente e à família.
Nos últimos anos, o Projeto Genoma Humano forneceu a seqüência completa do DNA humano,
o que torna possível a identificação de todos os seus genes, a determinação do grau de variação
desses genes em diferentes populações e, por fim, a identificação do processo através do qual essa
variação contribui para a saúde e as doenças. Juntamente com as demais disciplinas da biologia
moderna, o Projeto Genoma Humano revolucionou a genética humana e médica, por fornecer uma
nova compreensão do funcionamento de muitas doenças e promover o desenvolvimento de melhores
ferramentas de diagnóstico, medidas preventivas e métodos terapêuticos baseados em uma visão
abrangente do genoma.
A genética está se tornando rapidamente um principio organizador central da prática médica. A
seguir são apresentados alguns exemplos das inúmeras aplicações da genética e da genômica na
medicina atualmente:
Uma criança que tenha múltiplas malformações congênitas e uma análise cromossômica de rotina
normal é submetida a um exame genômico de alta resolução em busca de deleções ou duplicações
cromossômicas submicroscópicas.
Uma mulher jovem com história familiar de câncer de mama recebe educação, interpretação de
exames e apoio de um especialista em câncer de mama hereditário.
Um obstetra envia uma amostra de vilosidades coriônicas colhida de uma mulher grávida, de 38 anos
de idade, a um laboratório de citogenética, para pesquisar anormalidades no número ou estrutura dos
cromossomos fetais.
Um hematologista combina a história familiar e clínica a um exame genético de um adulto jovem com
trombose venosa profunda, para avaliar os benefícios e riscos de se iniciar e manter uma terapia
anticoagulante.
O uso de microarrays de DNA para a análise da expressão gênica em amostras tumorais pode
determinar o prognóstico e guiar a tomada de decisões terapêuticas.
Uma oncologista realiza exames nos seus pacientes para investigar variações genéticas capazes de
prever uma resposta adequada ou uma reação adversa a um quimioterápico.
Um patologista forense utiliza bancos de dados de polimorfismos genéticos para a análise de amostras
de DNA obtidas a partir de objetos pessoais de vítimas e de seus genitores sobreviventes,
possibilitando a identificação dos restos mortais no atentado de 11 de setembro de 2001 no World
Trade Center, Estados Unidos.
A descoberta de uma via de sinalização oncogênica reativada de maneira inadequada por uma
mutação somática em um tipo de tumor leva ao desenvolvimento de um inibidor potente e específico
dessa mesma via, o que permite o tratamento bem-sucedido do câncer.
Os princípios e as abordagens genéticos não se restringem a nenhuma especialidade ou
subespecialidade médica; ao contrário, permeiam muitas áreas da medicina. Para que os pacientes e
suas famílias possam se beneficiar plenamente da expansão do conhecimento genético, todos os
médicos e seus colegas nas profissões da saúde precisam entender os princípios subjacentes da
genética humana. Esses princípios incluem a existência de formas alternativas de um mesmo gene
(alelos) na população; a ocorrência de fenótipos semelhantes surgidos a partir de mutações e
variações em diferentes loci; a noção de que os transtornos familiares podem surgir a partir de
variantes genéticas que causam suscetibilidade a doenças em meio às interações gene-gene e gene-
ambiente; o papel das mutações somáticas no câncer e no envelhecimento; a possibilidade de se
realizarem diagnósticos pré-natais, exames pré-sintomáticos e triagens populacionais; e, por fim, a
promessa de poderosas terapias baseadas nos genes. Esses conceitos influenciam atualmente em toda
a prática médica e se tornarão cada vez mais importantes.
Classificação dos Transtornos Genéticos
Na prática clínica, o principal significado da genética está na elucidação do papel das variações e
mutações genéticas na predisposição às doenças, na modificação do curso das doenças ou em suas
próprias causas. Praticamente todas as doenças resultam na ação combinada dos genes e do
ambiente, mas o papel relativo do componente genético pode ser maior ou menor. Entre as doenças
causadas inteiramente ou em parte por fatores genéticos, três tipos principais podem ser
reconhecidos: os transtornos cromossômicos, os transtornos de um único gene e os transtornos
multifatoriais.
Nos transtornos cromossômicos, o defeito não se deve a um único erro na seqüência genética,
e sim a um excesso ou a uma deficiência dos genes contidos em cromossomos inteiros ou em seus
segmentos. Por exemplo, a presença de uma cópia extra do cromossomo 21 provoca uma doença
específica: a síndrome de Down, embora nenhum dos genes do cromossomo seja anormal. Como um
todo, os transtornos cromossômicos são comuns, afetando cerca de sete entre 1.000 nascidos vivos e
sendo responsáveis por cerca da metade dos abortos espontâneos no primeiro trimestre. Esses
transtornos serão discutidos no Capítulo 6.
O s transtornos de um único gene são causados por genes mutantes individuais. A mutação
pode estar presente em apenas um dos cromossomos do par (pareado a um alelo normal do
cromossomo homólogo) ou em ambos os cromossomos. Em alguns casos, a mutação se encontra no
genoma mitocondrial, e não no nuclear. De qualquer maneira, a causa é um erro crítico na informacão
genética transportada por um único gene. Transtornos de um único gene, como a fibrose cística, a
anemia falciforme e a síndrome de Marfan, geralmente apresentam padrões de heredograma
evidentes e característicos. A maioria desses transtornos é rara, com uma freqüência que pode chegar
a um em 500 a 1.000 indivíduos, embora seja, em geral, muito menor. Ainda que sejam raros
individualmente, os transtornos de único gene são responsáveis, como um todo, por uma proporção
significativa das doenças e mortes. Tomando-se a população como um todo, os transtornos de um
único gene afetam 2% da população em algum momento da vida. Num estudo populacional realizado
em mais de um milhão de nascimentos vivos, estimou-se que a incidência de transtornos de um único
gene na população pediátrica era de 0,36%; entre crianças internadas, 6% a 8% provavelmente
possuem transtornos de único gene. Essas doenças serão discutidas no Capítulo 7.
A herança multifatorial é responsável pela maior parte das doenças, todas as quais têm um
componente genético, conforme demonstrado por um maior risco de recorrência em parentes de
pessoas afetadas ou pela maior freqüência em gêmeos idênticos, e ainda assim apresentam padrões
familiares de herança que não se enquadram nos padrões característicos observados nos transtornos
de único gene. As doenças multifatoriais incluem transtornos do desenvolvimento pré-natal,
resultando em malformações congênitas, como a doença de Hirschsprung, a fenda labial e palatina ou
defeitos cardíacos congênitos, assim como muitos transtornos comuns da vida adulta, como a doença
de Alzheimer, o diabetes e a hipertensão. Em muitos desses transtornos, não parece haver um erro na
informação genética. Em vez disso, a doença resulta de um, dois ou mais genes diferentes que, juntos,
geram ou predispõem a um defeito grave, freqüentemente combinado com fatores ambientais. As
estimativas do impacto das doenças multifatoriais variam de 5% na população pediátrica a mais de
60% na população geral. Essas doenças serão abordadas no Capítulo 8.
 RUMO AO FUTURO
Durante os 50 anos da vida profissional dos alunosde pós-graduação e profissionais, é provável que
mudanças significativas ocorram na descoberta, desenvolvimento e utilização do conhecimento e
ferramentas genéticas e genômicas na medicina. É difícil imaginar que alguma outra época pudesse
conter mudanças maiores que aquelas observadas nos últimos 50 anos, durante os quais essa
disciplina passou do reconhecimento inicial da identidade do DNA como agente ativo da
hereditariedade à descoberta da estrutura molecular do DNA e dos cromossomos e à determinação
do código completo do genoma humano. Ainda assim, a julgar pela aceleração do passo das
descobertas apenas na última década, é praticamente certo que estejamos à beira do início de uma
revolução na integração do conhecimento sobre a genética e o genoma à saúde pública e à prática
médica. Uma introdução à linguagem e aos conceitos da genética humana e médica e uma apreciação
da perspectiva genética e genômica na saúde e nas doenças formarão as bases para um aprendizado
que durará por toda a vida, tornando-se parte da carreira de todo profissional da saúde.
Gu
Pe
Wi
 REFERÊNCIAS GERAIS
ttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine—a primer. N Engl J Med. 2002;347:1512-1520.
ltonen L, McKusick VA. Genomics and medicine. Dissecting human disease in the postgenomic era.
Science. 2001;291:1224-1229.
llard HF, Angrist M, Ginsburg GS. Genomic medicine: genetic variation and its impact on the future
of health care. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005;360:1543-1550.
* N. R. C.: Como não se deve dar conselhos e sim informações, nesta obra usaremos consulta,
consultor e consulente.
Capítulo 2
 O Genoma Humano e a Base
Cromossômica da Hereditariedade
A avaliação da importância da genética para a medicina exige uma compreensão da natureza do
material hereditário, como ele é acondicionado no genoma humano e como ele é transmitido de uma
célula para a outra durante a divisão celular e de geração em geração durante a reprodução. O
genoma humano consiste em uma quantidade grande de ácido desoxirribonucléico (DNA) que contém
na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da
embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução —
essencialmente todos os aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional. Cada célula
nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém, de acordo com
estimativas atuais, cerca de 25.000 genes. Os genes, que neste momento definimos simplesmente
como unidades de informação genética, são codificados no DNA do genoma, organizados em várias
organelas em forma de bastão denominadas cromossomos no núcleo de cada célula. A influência dos
genes e da genética no estado de saúde e doença é profunda e suas raízes são encontradas nas
informações codificadas no DNA que compõe o genoma humano. Nosso conhecimento sobre a
natureza e identidade dos genes e a composição do genoma humano aumentou exponencialmente
durante as últimas várias décadas, culminando na determinação, praticamente, da seqüência de DNA
do genoma humano inteiro em 2003.
Cada espécie possui um complemento cromossômico característico (cariótipo) em relação ao
número e à morfologia dos cromossomos que compõem seu genoma. Os genes estão em ordem linear
ao longo dos cromossomos e cada gene possui uma posição precisa ou locus. O mapa gênico é o
mapa da localização cromossômica dos genes e é característico de cada espécie e individual dentro
da espécie.
O estudo dos cromossomos, da sua estrutura e da sua hereditariedade é denominado
citogenética. A ciência da citogenética humana moderna data de 1956, quando foi primeiramente
estabelecido que o número normal de cromossomos humanos é 46. Desde então, muito tem sido
estudado em relação aos cromossomos humanos, sua estrutura normal, sua composição molecular, a
localização dos genes que eles contêm e suas numerosas e variadas anormalidades.
A análise dos cromossomos e do genoma tornou-se um procedimento diagnóstico importante na
medicina clínica. Como descrito de forma mais completa em capítulos subseqüentes, algumas dessas
aplicações incluem as seguintes:
Diagnóstico Clínico Vários distúrbios médicos, incluindo alguns que são comuns, como a
síndrome de Down, estão associados a alterações microscópicas visíveis no número de
cromossomos ou na sua estrutura e requerem uma análise cromossômica ou genômica para
diagnóstico e consulta genética (Caps. 5 e Caps. 6).
Mapeamento Genético e Identificação A meta principal da genética médica, hoje em dia, é o
mapeamento de genes específicos dos cromossomos e o esclarecimento sobre seus papéis na saúde e
na doença. Esse assunto é apresentado repetidamente, mas é discutido mais detalhadamente no
Capítulo 10.
Citogenética do Câncer As alterações genômicas e cromossômicas em células somáticas estão
envolvidas no início e na progressão de muitos tipos de câncer (Cap. 16).
Diagnóstico Pré-natal A análise do genoma e dos cromossomos é um procedimento essencial
no diagnóstico pré-natal (Caps. 15).
A capacidade de interpretar uma descrição dos cromossomos e algum conhecimento da
metodologia, alcance e limitações dos estudos cromossômicos são habilidades essenciais para
clínicos e outros profissionais que atendem pacientes com defeitos congênitos, retardo mental,
distúrbios do desenvolvimento sexual e muitos tipos de câncer.
 O GENOMA HUMANO E SEUS CROMOSSOMOS
Com a exceção das células que desenvolvem os gametas (germinativas), todas as células do corpo
são chamadas de células somáticas (soma, corpo). O genoma contido no núcleo das células
somáticas humanas consiste em 46 cromossomos, arranjados em 23 pares (Fig. 2-1). Destes 23 pares,
22 são semelhantes em homens e mulheres e são denominados autossomos, numerados do maior para
o menor. O par restante compreende os cromossomos sexuais: dois cromossomos X nas mulheres, e
um cromossomo X e um cromossomo Y nos homens. Cada cromossomo carrega um subconjunto de
genes que são arranjados linearmente ao longo do DNA. Os membros de um par de cromossomos
(referidos como cromossomos homólogos ou homólogos) carregam informações genéticas
equivalentes; isto é, elas possuem os mesmos genes na mesma seqüência. Em qualquer locus
específico, no entanto, elas podem ter formas idênticas ou levemente diferentes do mesmo gene,
chamados de alelos. Um membro de cada par dos cromossomos é herdado do pai e o outro da mãe.
Normalmente, os membros de um par de autossomos são microscopicamente indistinguíveis um do
outro. Nas mulheres, os cromossomos sexuais, os dois cromossomos X, são igualmente
indistinguíveis. Nos homens, no entanto, os cromossomos sexuais são diferentes. Um deles é um
cromossomo X, idêntico ao X das mulheres, herdado por um homem a partir da sua mãe e transmitido
às filhas dele; o outro, o cromossomo Y, é herdado do seu pai e transmitido aos seus filhos. No
Capítulo 6, nós veremos algumas exceções à simples e quase universal regra de que as mulheres
humanas são XX e os homens são XY.
Figura 2-1 O genoma humano, codificado tanto nos cromossomos nucleares quanto nos
cromossomos mitocondriais.
(Modificado a partir de Brown TA; Genomes, 2nd ed. New York, Wiley-Liss, 2002.)
Além do genoma nuclear, uma pequena, mas importante, parte do genoma humano reside nas
mitocôndrias, no citoplasma (Fig. 2-1). O cromossomo mitocondrial, descrito posteriormente neste
capítulo, possui várias características incomuns que o diferencia do resto do genoma humano.
Estrutura do DNA: Uma Breve Revisão
Antes da organização do genoma humano e seus cromossomos serem considerados em detalhes, é
necessário revisar a natureza do DNA que compõe o genoma. O DNA é uma macromolécula de ácido
nucléico polimérica composta de três tipos de unidades: um açúcar com cinco carbonos, a
desoxirribose; uma base contendo nitrogênio; e um grupo fosfato (Fig. 2-2). As bases são de dois
tipos, purinas e pirimidinas. No DNA existem duas bases do tipo purinas, adenina (A) e guanina
(G), e duas pirimidinas, timina (T) e citosina (C). Os nucleotídeos,cada um composto de uma base,
um fosfato e uma fração açúcar, polimerizam-se em longas cadeias de polinucleotídeos por meio de
ligações 5’-3’ fosfodiéster formadas entre as unidades de desoxirribose adjacentes (Fig. 2-3). No
genoma humano, essas cadeias de polinucleotídeos (sob a forma de uma hélice dupla; Fig. 2-4) são
centenas de milhões de nucleotídeos, estendendo-se de aproximadamente 50 milhões de pares de
bases (para o menor cromossomo, cromossomo 21) a 250 milhões de pares de base (para o maior
cromossomo, cromossomo 1).
Figura 2-2 As quatro bases do DNA e a estrutura geral de um nucleotídeo no DNA. Cada uma
das quatro bases liga-se à desoxirribose (por meio do nitrogênio mostrado em destaque) e um grupo
fosfato para formar o nucleotídeo correspondente.
Figura 2-3 Uma porção das cadeias de polinucleotídeos do DNA, mostrando as ligações 3’-5’
fosfodiéster que ligam os nucleotídeos adjacentes.
A estrutura anatômica do DNA carrega a informação química que permite a transmissão exata
da informação genética de uma célula para suas células-filhas e de uma geração para a próxima. Ao
mesmo tempo, a estrutura primária do DNA especifica as seqüências de aminoácidos das cadeias de
polipeptídeos das proteínas, conforme descrito no próximo capítulo. O DNA possui características
especiais que originam essas propriedades. O estado natural do DNA, como descrito por James
Watson e Francis Crick, em 1953, é uma hélice dupla (Fig. 2-4). A estrutura helicoidal assemelha-se
a uma escadaria em espiral com giro para a direita, na qual suas duas cadeias de polinucleotídeos
seguem em direções opostas, mas ligadas por pontes de hidrogênio entre as pares de bases: A de uma
cadeia combinada com T da outra e G com C. A natureza específica das informações genéticas
codificadas no genoma humano encontra-se na seqüência de C’s, A’s, G’s e T’s dos seus dois
filamentos da hélice dupla ao longo de cada um dos cromossomos, tanto do núcleo como da
mitocôndria (Fig. 2-1). Devido à natureza complementar dos dois filamentos do DNA, o
conhecimento da seqüência de bases de nucleotídeos de uma das fitas automaticamente permite
determinar a seqüência de bases na outra fita. A estrutura em dupla-fita das moléculas de DNA
permite que elas se repliquem precisamente pela separação das duas fitas, seguida da síntese de dois
filamentos complementares novos, de acordo com a seqüência da fita molde original (Fig. 2-5). De
forma semelhante, quando necessário, a complementaridade das bases permite um reparo eficiente e
correto de danos às moléculas de DNA.
Figura 2-4 A estrutura do DNA. À esquerda, Uma representação bidimensional das duas fitas
complementares do DNA, mostrando os pares de bases AT e GC. Observe que a orientação das
duas fitas tem polaridade inversa. À direita, O modelo de dupla-hélice do DNA, como proposto
por Watson e Crick. Os “degraus” horizontais representam os pares de bases. Diz-se que a hélice é
“voltada para a direita” porque o filamento que segue da esquerda inferior para a direita superior
cruza sobre o filamento oposto.
(Baseado em Watson JD, Crick FHC: Molecular structure of nucleic acids — a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature
171:737-738, 1953.)
Figura 2-5 A replicação da hélice dupla do DNA, resultando em duas moléculas filhas
idênticas, cada uma é composta de uma fita dos pais (cinza) e uma nova fita sintetizada (azul).
Organização dos Cromossomos Humanos
A composição dos genes no genoma humano, bem como os determinantes da sua expressão, é
especificada no DNA dos 46 cromossomos humanos no núcleo juntamente com o cromossomo
mitocondrial. Cada cromossomo humano consiste em uma dupla hélice de DNA contínua e única;
isto é, cada cromossomo no núcleo é uma molécula de DNA de fita dupla linear e longa, e o genoma
nuclear consiste, além disso, em 46 moléculas de DNA, totalizando mais de 6 bilhões de
nucleotídeos (Fig. 2-1).
No entanto, os cromossomos não são dupla-hélices de DNA desprotegidas. Dentro de cada
célula, o genoma é armazenado como cromatina, na qual o DNA genômico está conjugado com
várias classes de proteína cromossômicas. Exceto durante a divisão celular, a cromatina está
distribuída por todo o núcleo e é relativamente homogênea em sua aparência microscópica. Quando a
célula se divide, no entanto, seu genoma condensa-se e aparece microscopicamente como
cromossomos visíveis. Os cromossomos estão, então, visíveis como estruturas discretas somente nas
células em divisão, embora eles mantenham a integridade entre as divisões celulares.
A molécula de DNA de um cromossomo existe na cromatina como um complexo com uma
família de proteínas cromossômicas básicas denominadas histonas e com um grupo heterogêneo de
proteínas não-histonas que são muito menos bem caracterizadas, mas que parecem ser críticas para o
estabelecimento de um ambiente adequado para assegurar o comportamento cromossômico normal e
a expressão apropriada do gene.
Cinco tipos principais de histonas desempenham um papel crítico no acondicionamento
adequado da cromatina. Duas cópias de cada uma das quatro histonas H2A, H2B, H3 e H4
constituem um octâmero, ao redor do qual um segmento da hélice dupla de DNA se enrola, como uma
linha ao redor do carretel (Fig. 2-6). Aproximadamente 140 pares de bases de DNA estão associados
a cada cerne de histona, formando quase duas voltas ao redor do octâmero. Após um curto (20 a 60
pares de bases) “espaçamento” no segmento de DNA, forma-se o próximo núcleo de complexo de
DNA, e assim por diante, fornecendo à cromatina a aparência de “colar de contas”. Cada complexo
de DNA com histonas centrais é chamado de nucleossomo, que é a unidade estrutural básica da
cromatina, e cada um dos 46 cromossomos humanos contém várias centenas de milhares até mais de
um milhão de nucleossomos. A quinta histona, H1, parece se ligar ao DNA na extremidade de cada
nucleossomo, na região de espaçamento internucleossômico. A quantidade de DNA associada ao
nucleossomo central, juntamente com a região de espaçamento, é de cerca de 200 pares de bases.
Figura 2-6 Níveis hierárquicos do acondicionamento da cromatina no cromossomo humano.
Além dos tipos principais de histonas, várias histonas especializadas podem substituir a H3 e
H2A e conferir características específicas ao DNA genômico naquela localização. As histonas H3 e
H4 podem também ser modificadas por alterações químicas para as proteínas codificadas. Essas
modificações, chamadas de pós-tradução (Caps. 3), podem alterar as propriedades dos
nucleossomos que as contém. O padrão dos principais e especializados tipos de histonas e suas
modificações são freqüentemente chamados de código histona, que pode variar de um tipo celular
para outro e acredita-se especificar como o DNA é acondicionado e quão acessível ele é para as
moléculas regulatórias que determinam a expressão do gene ou outras funções do genoma.
Durante o ciclo celular, como será abordado posteriormente neste capítulo, os cromossomos
passam direto por um estágio ordenado de condensação e descondensação. No entanto, quando os
cromossomos estão no seu estado mais descondensado, em um estágio do ciclo celular chamado de
intérfase, o DNA acondicionado na cromatina está substancialmente mais condensado do que estaria
como uma hélice dupla natural, livre de proteínas. Além disso, os longos cordões de nucleossomos
são, por si mesmos, compactados em uma estrutura de cromatina helicoidal secundária, que aparece à
microscopia eletrônica como uma fibra grossa de 30 nm de diâmetro (cerca de três vezes mais grossa
que a fibra nucleossômica; Fig. 2-6). Essa fibra “solenóide” cilíndrica (do grego solenoeides,
“forma de cilindro”) parece ser a unidade fundamental da organização da cromatina. Os solenóides
são, por sua vez, acondicionados em alças ou domínios fixados em intervalos de cerca de 100.000
pares de bases (100 paressão equivalentes a uma quilobase, ou 100 kb, sendo 1 kb = 1.000 pares de
bases) de uma proteína arcabouço (scaffold protein) ou matriz dentro do núcleo. Especulase que
essas alçassejam, de fato, unidades funcionais da replicação do DNA ou transcrição gênica, ou
ambas, e que os pontos de inserção de cada alça são fixados ao longo do DNA cromossômico. Então,
o primeiro nível de controle da expressão gênica pode depender de como o DNA e os genes são
acondicionados nos cromossomos e da sua associação às proteínas da cromatina no processo de
acondicionamento.
A quantidade enorme de DNA genômico armazenada em um cromossomo pode ser estimada
quando os cromossomos são estimulados a liberar o DNA da proteína arcabouço subjacente (Fig. 2-
7). Quando o DNA é liberado dessa maneira, alças longas de DNA podem ser visualizadas, e o
arcabouço residual pode servir para reproduzir a estrutura de um cromossomo típico.
Figura 2-7 Micrografia eletrônica de um cromossomo humano em metáfase com a depleção de
uma proteína humana, mostrando o arcabouço cromossômico residual e as alças de DNA. As fibras
individuais de DNA podem ser vistas nas extremidades das alças do DNA. Barra = 2 μm.
(De Paulson JR, Laemmli UK: The structure of histone-depleted methaphase chromossomes. Cell 12:817-828,1977.
Reproduzido com permissão dos autores e da Cell Press.)
O Cromossomo Mitocondrial
Como mencionado anteriormente, um pequeno, mas importante, subconjunto de genes codificados no
genoma humano reside no citoplasma, na mitocôndria (Fig. 2-1). Os genes mitocondriais exibem
hereditariedade exclusivamente materna (Caps. 7). As células humanas podem ter centenas a
milhares de mitocôndrias, cada uma contendo várias cópias de uma molécula circular pequena, o
cromossomo mitocondrial. A molécula de DNA mitocondrial possui somente 16 kb de comprimento
(menos que 0,03% do comprimento do menor cromossomo nuclear!) e codifica somente 37 genes. Os
produtos desses genes atuam na mitocôndria, embora a maioria das proteínas dentro desta, sejam, de
fato, produtos dos genes nucleares. As mutações nos genes mitocondriais têm sido demonstradas em
várias heranças maternas como doenças esporádicas (Caso 28) (Caps. 7 e Caps. 12).
Organização do Genoma Humano
Regiões do genoma com características ou organização, replicação e expressão semelhantes não são
arranjados aleatoriamente, mas tendem a ser alocadas juntas. Essa organização funcional do genoma
correlaciona-se notavelmente bem com sua organização estrutural, como revelado por métodos
laboratoriais de análise cromossômica (introduzida posteriormente neste capítulo e discutida em
detalhe no Capítulo 5). A significância geral dessa organização funcional é que esses cromossomos
não são uma coleção aleatória de tipos diferentes de genes e outras seqüências de DNA. Algumas
regiões cromossômicas, ou o conjunto de cromossomos, são grandes em conteúdo genético (“ricos
em genes”), enquanto outras são menores (“pobres em genes”) (Fig. 2-8). Certos tipos de seqüências
são características de aspectos estruturais diferentes de cromossomos humanos. As conseqüências
clínicas das anormalidades estruturais do genoma refletem a natureza específica dos genes e das
seqüências envolvidas. Dessa forma, as anormalidades dos cromossomos ou regiões cromossômicas
ricas em genes tendem a ser muito mais graves clinicamente do que os defeitos de dimensões
semelhantes que envolvem partes do genoma pobres em genes.
Figura 2-8 Tamanho e conteúdo genético de 24 cromossomos humanos. A, Tamanho de cada
cromossomo humano, em milhões de pares de bases (1 milhão de pares de bases = 1Mb). Os
cromossomos estão ordenados por tamanho da esquerda para a direita. B, O número de genes
identificados em cada cromossomo humano. Os cromossomos estão ordenados por conteúdo
genético da esquerda para a direita.
(Baseado em dados de www.ensembl.org, v36.)
Como resultado do conhecimento adquirido a partir do Projeto Genoma Humano, está claro que
a organização do DNA no genoma humano é muito mais variada do que se pensava. Dos 3 bilhões de
pares de bases do DNA no genoma, menos de 1,5%, na verdade, codifica proteínas e somente 5%
são considerados como contendo elementos regulatórios que influenciam ou determinam padrões de
expressão gênica durante o desenvolvimento ou em diferentes tecidos. Somente cerca da metade do
comprimento total linear do genoma consiste nas chamadas cópias únicas ou DNA único, isto é,
http://www.ensembl.org
DNA cuja seqüência de nucleotídeos é representada somente uma vez (ou no máximo umas poucas
vezes). O resto do genoma consiste em várias classes de DNA repetitivo e inclui o DNA cuja
seqüência de nucleotídeos é repetida, seja perfeitamente ou com alguma variação, centenas de
milhões de vezes no genoma. Enquanto a maioria dos 25.000 genes estimados no genoma é
representada em DNA de cópia única, as seqüências da fração de DNA repetitivo contribuem para
manter a estrutura do cromossomo e são uma fonte importante de variação entre indivíduos
diferentes; algumas dessas variações podem predispor a eventos patológicos no genoma, que serão
vistos no Capítulo 6.
Seqüências de DNA de Cópia Única
Embora o DNA de cópia única componha mais da metade do DNA no genoma, muito da sua função
ainda permanece um mistério porque, como mencionado, as seqüências que verdadeiramente
codificam proteínas (i. e., a porção codificadora dos genes) constituem somente uma pequena
proporção de todo o DNA de cópia única. A maioria do DNA de cópia única é encontrada em
extensões curtas (vários pares de quilobases ou menos), entremeadas com vários membros de
diversas famílias de DNA repetitivo. A organização dos genes em DNA de cópia única é descrita
mais profundamente no Capítulo 3.
Seqüências de DNA Repetitivo
Várias categorias diferentes de DNA repetitivo são reconhecidas. Uma característica útil de
distinção é se as seqüências repetidas (“repetições”) estão ou não agrupadas em um ou poucos
locais, ou se elas estão intercaladas, por todo o genoma, com seqüências de cópia única ao longo do
cromossomo. Seqüências repetidas agrupadas constituem 10% a 15% do genoma e consistem em
séries de várias repetições curtas organizadas aleatoriamente em um padrão “cabeça-para-cauda”.
Os tipos diferentes de tais repetições em tandem são coletivamente chamados de DNAs satélites, e
são assim denominados porque muitas famílias de repetições em tandem originais podem ser
separadas por métodos bioquímicos a partir do tamanho do genoma como frações (“satélites”)
diferentes do DNA.
As famílias de repetições em tandem variam em relação à sua localização no genoma, ao
comprimento total da série em tandem e ao comprimento das unidades repetidas que compõem a
série. Em geral, algumas séries podem se esticar por vários milhões de pares de bases ou mais e
constituir grande porcentagem do conteúdo de DNA de um cromossomo humano individual. Muitas
seqüências de repetições em tandem são importantes como ferramentas moleculares que
revolucionaram a análise citogenética clínica por causa da sua relativa facilidade de detecção (Caps.
5). Algumas repetições em tandem humanas são baseadas em repetições (com alguma variação) de
seqüências curtas como um pentanucleotídeo. Séries longas dessas repetições são encontradas em
grandes regiões geneticamente inertes nos cromossomos 1, 9 e 16 e compõem mais da metade do
cromossomo Y (Caps. 5). Outras famílias de repetições em tandem são baseadas em repetições mais
longas. Por exemplo, a família satélite α de DNA é composta de séries em tandem de cópias
diferentes de uma unidade de aproximadamente 171 pares de bases, encontradas no centrômero de
cada cromossomo humano, que é essencial para a fixação dos cromossomos aos microtúbulos do
aparelho do fuso durante a divisão celular. Acredita-se que essa família de repetições desempenha
um papel na função do centrômero por assegurar a separação correta do cromossomo na mitose e na
meiose, como descrito posteriormente neste capítulo.
Além do DNA de repetição em tandem, outra classe principal de DNA repetitivo no genoma
consiste em seqüências relacionadas que estão dispersas por todo o genoma em vez de estarem
localizadas. Embora muitas pequenas famílias de DNAsatisfaçam essa descrição geral, duas em
particular receberão uma discussão mais detalhada porque juntas compõem uma proporção
significativa do genoma e porque foram implicadas em doenças genéticas. Entre os elementos
dispersos mais bem estudados estão aqueles pertencentes à chamada família Alu. Os membros dessa
família possuem cerca de 300 pares de bases em comprimento e são reconhecidamente relacionados
uns com os outros embora não possuam uma seqüência de DNA idêntica. No total, existem mais de
um milhão de membros da família Alu no genoma, compondo no mínimo 10% do DNA humano. Em
algumas regiões do genoma, no entanto, eles compõem um percentual muito maior do DNA. A
segunda principal família de DNA repetitivo mais dispersa é chamada de família do elemento
nuclear intercalado comprido (LINE, algumas vezes L1). Os LINEs possuem um comprimento de 6
Kb e são encontrados em cerca de 850.000 cópias do genoma, compondo cerca de 20% do genoma.
Eles também são abundantes em algumas regiões do genoma, mas relativamente escassos em outras.
DNA Repetitivo e Doenças As famílias de repetições dispersas por todo o genoma são
claramente de importância médica. Tanto as seqüências Alu como a LINE têm sido implicadas como
causa de mutações em doenças hereditárias. Pelo menos umas poucas cópias da família LINE e Alu
geram cópias de si mesmas que podem se integrar no genoma, ocasionalmente causando inativação
por inserção de genes importantes do ponto de vista médico. A freqüência de tais eventos causando
doenças genéticas em humanos é atualmente desconhecida, mas elas podem contribuir com até uma
em 500 mutações. Além disso, eventos de recombinação aberrantes entre repetições LINE e Alu
diferentes podem também ser causa de mutação em algumas doenças genéticas (Caps. 9).
Uma classe adicional importante de DNA repetitivo inclui seqüências que são duplicadas,
muitas vezes com uma conservação de seqüências extraordinariamente alta, em localizações
diferentes pelo genoma. As duplicações envolvendo segmentos substanciais de um cromossomo,
chamadas de duplicações segmentadas, podem medir centenas de quilobases e corresponder a pelo
menos 5% do genoma. Quando as regiões duplicadas contêm genes, rearranjos genômicos
envolvendo as seqüências duplicadas podem resultar em deleção da região (e dos genes) entre as
cópias e então originar doenças (Caps. 6). Além disso, rearranjos entre segmentos do genoma são
uma fonte de variação significativa entre indivíduos no número de cópias dessas seqüências de
DNA, como discutido no Capítulo 9.
 DIVISÃO CELULAR
Existem dois tipos de divisão celular, a mitose e a meiose. A mitose regula a divisão das células
somáticas, que regulam o crescimento do corpo, a diferenciação e os efeitos de regeneração tecidual.
A divisão mitótica normalmente resulta em duas células-filhas, cada uma com cromossomos e genes
idênticos aos da célula-mãe. Pode haver dúzias ou mesmo centenas de mitoses sucessivas em uma
linhagem de células somáticas. Ao contrário, a meiose ocorre somente nas células da linhagem
germinativa. A meiose resulta na formação de células reprodutoras (gametas), e cada uma delas
possui somente 23 cromossomos — um de cada tipo de autossomo e outro X ou Y. Desta forma,
enquanto as células somáticas possuem um conteúdo diplóide (diploos, duplo) ou complemento
cromossômico 2n (i. e., 46 cromossomos), os gametas possuem conteúdo haplóide (haploos, único)
ou complemento n (i. e., 23 cromossomos). As anormalidades do número ou das estruturas dos
cromossomos, os quais possuem significância clínica, podem se originar tanto das células somáticas
quanto das células germinativas por erros na divisão celular.
O Ciclo Celular
O ser humano inicia sua vida como um ovócito fertilizado (zigoto), uma célula diplóide a partir da
qual as células do corpo (em um número estimado de cerca de 100 trilhões) são derivadas por séries
de dezenas e até centenas de mitoses. A mitose, obviamente, é crucial para o crescimento e a
diferenciação, mas ela constitui apenas uma parte do ciclo de vida de uma célula. O período entre
duas mitoses sucessivas é chamado de intérfase, estado no qual a célula passa a maior parte da vida.
Imediatamente após a mitose, a célula entra em uma fase chamada de G1, em que não existe
síntese de DNA (Fig. 2-9). Algumas células passam por esse estágio em horas; outras despendem um
tempo longo, dias ou anos, em G1. De fato, alguns tipos celulares, como os neurônios e as células
vermelhas sangüíneas, não se dividem uma vez que estão totalmente diferenciados; em vez disso, eles
permanecem aprisionados durante a fase G1 em uma fase diferente, não divisória, conhecida como G0
(“G zero”). Outras células, como as células hepáticas, podem entrar em G0 mas após uma lesão no
órgão, conseqüentemente retornam à G1 e continuam por todo o ciclo celular.
Figura 2-9 Um ciclo celular mitótico típico, descrito no texto. Os telômeros, o centrômero e as
cromátides irmãs estão indicados.
Embora os mecanismos moleculares que controlam a progressão do ciclo celular não estejam
completamente esclarecidos, o ciclo celular é governado por uma série de pontos de controle que
determinam o tempo despendido em cada etapa na mitose. Além disso, os pontos de controle
monitoram e controlam a precisão da síntese do DNA, bem como a montagem e fixação de uma rede
elaborada de microtúbulos que facilita o movimento do cromossomo. Se uma lesão no genoma é
detectada, esse ponto de controle mitótico interrompe a progressão do ciclo celular até que o reparo
seja realizado ou, se o dano for excessivo, até que a célula seja instruída a morrer por uma morte
celular programada (um processo chamado de apoptose).
Durante G1, cada célula contém uma cópia diplóide do genoma. G1 é seguida pela fase S, o
estágio de síntese do DNA. Durante esse estágio, cada cromossomo, que em G1 era uma molécula
única de DNA, replicase e se torna um cromossomo bipartido consistindo em duas cromátides irmãs
(Fig. 2-9), cada uma delas contém uma cópia idêntica da dupla-hélice do DNA linear original. As
extremidades de cada cromossomo (ou cromátides) são marcadas por telômeros, que consistem em
seqüências especializadas repetitivas de DNA que garantem a integridade do cromossomo durante a
divisão celular. A manutenção correta das extremidades dos cromossomos necessita de uma enzima
especial chamada de telomerase, que assegura que a síntese do DNA inclua as extremidades de cada
cromossomo. Na ausência da telomerase, as extremidades cromossômicas tornamse cada vez mais
curtas, conseqüentemente levando à morte celular. As duas cromátides irmãs estão unidas fisicamente
pelo centrômero, uma região do DNA que se associa a um número específico de proteínas para
formar o cinetócoro. Essa estrutura complexa serve para unir cada cromossomo aos microtúbulos do
fuso mitótico e governar o movimento dos cromossomos durante a mitose. A síntese do DNA durante
a fase S não é sincrônica em todos os cromossomos e nem em um cromossomo único; em vez disso,
inicia-se em centenas de milhares de locais, ao longo de cada cromossomo, originando a replicação
do DNA. Os segmentos de um cromossomo individual possuem um tempo característico de
replicação de 6 a 8 horas durante a fase S.
No final da fase S, o conteúdo de DNA da célula está duplicado e cada nova célula contém duas
cópias do genoma diplóide. Após a fase S, a célula entra em um estágio breve chamado de G2. Por
todo o ciclo celular, ácidos ribonucléicos e proteínas são produzidos e a célula gradualmente
aumenta conseqüentemente, há duplicação da sua massa total antes da próxima mitose. A fase G2 é
finalizada com a mitose, que se inicia quando os cromossomos individuais tornam-se condensados e
visíveis sob a microscopia como filamentos finos estendidos, um processo que é discutido
detalhadamente na seção seguinte.
As fases G1, S e G2 constituem juntas a intérfase. Em células humanas dividindo-se
normalmente, as três fases levam um total de 16 a 24 horas, enquanto a mitose dura apenas 1 ou 2
horas (Fig. 2-9). Existeuma grande variação, no entanto, na duração do ciclo celular, que se estende
de poucas horas em células que se dividem rapidamente, como aquelas da derme da pele ou mucosa
intestinal, até meses em outros tipos celulares.
Mitose
Durante a fase mitótica do ciclo celular, um aparelho elaborado é produzido para assegurar que cada
uma das duas células-filhas receba um conjunto completo de informações genéticas. Esse resultado é
alcançado por um mecanismo que distribui uma cromátide de cada cromossomo para cada célula-
filha (Fig. 2-10). O processo de distribuir uma cópia de cada cromossomo para cada célula-filha é
chamado de segregação cromossômica. A importância desse processo para o crescimento celular
normal é ilustrada pela observação de que muitos tumores são invariavelmente caracterizados por um
estado de desequilíbrio genético resultante de erros mitóticos na distribuição dos cromossomos para
as células-filhas.
Figura 2-10 Mitose. Somente dois pares de cromossomos são mostrados. Veja mais detalhes no
texto.
O processo de mitose é contínuo, mas cinco estágios são distinguidos: prófase, prometáfase,
metáfase, anáfase e telófase.
Prófase Esse estágio inicia a mitose e é caracterizado pela condensação gradual dos
cromossomos e o início da formação do fuso mitótico. Um par de centros de organização de
microtúbulos, também chamados de centrossomos, forma focos dos quais irradiam os microtúbulos.
Os centrossomos gradualmente se movimentam para tomar as posições nos pólos da célula.
Prometáfase A célula entra em prometáfase quando a membrana nuclear se rompe, permitindo
que os cromossomos se dispersem dentro da célula e se fixem, pelos seus cinetócoros, aos
microtúbulos do fuso mitótico. Os cromossomos então iniciam o movimento em direção ao ponto
médio entre os pólos do fuso, um processo chamado de congressão. Os cromossomos continuam a se
condensar por todo esse estágio.
Metáfase Na metáfase, os cromossomos atingem a condensação máxima. Eles se organizam no
plano equatorial da célula, equilibrado por forças iguais exercidas no cinetócoro de cada
cromossomo pelos microtúbulos, emanadas a partir dos dois pólos do fuso. Os cromossomos de uma
célula humana em divisão são mais facilmente analisados no estágio de metáfase ou prometáfase da
mitose (ver discussão posterior no Capítulo 5).
Anáfase A anáfase começa abruptamente quando os cromossomos se separam do centrômero.
As cromátides irmãs de cada cromossomo agora se tornam cromossomos-filhos independentes, que
se dirigem para os pólos opostos da célula (Fig. 2-10).
Telófase Na telófase, os cromossomos começam a se descondensar do seu estado altamente
contraído, uma membrana nuclear começa a se reformar ao redor de cada um dos núcleos-filhos, e
cada núcleo recupera gradualmente sua aparência da intérfase.
Para completar o processo da divisão celular, o citoplasma é clivado por um processo
conhecido como citocinese, que inicia à medida que os cromossomos se aproximam dos pólos do
fuso. Conseqüentemente existem duas células-filhas completas, cada uma com um núcleo contendo
toda a informação genética da célula original.
Existe uma diferença importante entre a célula que está entrando na mitose e uma que completou
o processo. Cada um dos cromossomos da célula-mãe em G2 possui um par de cromátides, mas os
cromossomos da célula-filha consistem, cada um, em somente uma cópia do material genético. Essa
cópia não será duplicada até que a célula-filha, por sua vez, atinja a fase S do próximo ciclo celular
(Fig. 2-9). O processo total da mitose, dessa forma, assegura a duplicação e distribuição ordenada
do genoma por sucessivas divisões celulares.
O Cariótipo Humano
Os cromossomos condensados de uma célula humana em divisão são mais facilmente analisados no
estágio da metáfase ou prometáfase. Nesses estágios, os cromossomos são visíveis ao microscópio
como uma dispersão cromossômica; cada cromossomo consiste em suas cromátides irmãs, apesar
de, na maioria das preparações cromossômicas, as duas cromátides estarem unidas tão firmemente
que raramente são visíveis como entidades separadas.
A maioria dos cromossomos pode ser distinguida não somente pelo seu tamanho, mas também
pela localização do seu centrômero. O centrômero é evidente como uma constrição primária, um
estreitamento das cromátides irmãs devido à formação do cinetócoro. Esse é um ponto de referência
citogenético reconhecido, que divide o cromossomo em dois braços, um braço mais curto designado
p (de petit) e um braço longo designado q. Todos os 24 tipos de cromossomos (22 autossomos, X e
Y) podem ser identificados individualmente por uma variedade de técnicas citogenéticas e
moleculares agora de uso comum.
A Figura 2-11 mostra uma célula em prometáfase, na qual os cromossomos foram corados pelo
método de bandeamento de Giemsa (G-banding ou bandeamento G), a técnica mais amplamente
empregada em laboratórios de citogenética clínica. Os cromossomos são primeiramente tratados com
tripsina para desnaturar as proteínas cromossômicas e, então, corados com Giemsa. Cada par de
cromossomos cora-se em um padrão característico de bandas claras e escuras alternadas (bandas G)
que se correlaciona de maneira imperfeita com características da seqüência do DNA subjacente, tais
como a composição básica (ou seja, a porcentagem de pares de bases que são GC ou AT) e a
distribuição dos elementos repetitivos do DNA. Com o bandeamento G e outras técnicas de
bandeamento, todos os cromossomos podem ser distinguidos individualmente. Além disso, a natureza
de quaisquer anormalidades estruturais ou numéricas poderá ser facilmente determinada, como nós
examinamos em detalhe nos Capítulos 5 e 6.
Figura 2-11 Uma dispersão cromossômica preparada a partir de uma cultura de linfócitos que
foi corada pela técnica de bandeamento de Giemsa (bandeamento G). O núcleo corado mais escuro
adjacente aos cromossomos é de uma célula diferente em intérfase, quando o material
cromossômico está difuso por todo o núcleo.
(Cortesia de Stuart Schwartz, University Hospitals of Cleveland, Ohio.)
Embora especialistas possam freqüentemente analisar os cromossomos em metáfase diretamente
ao microscópio, um procedimento comum é cortar os cromossomos a partir de fotomicrografias e
arranjá-los em pares em uma classificação padronizada (Fig. 2-12). O quadro completo é chamado
de cariótipo. A palavra cariótipo é utilizada também para referir-se a um conjunto de cromossomos
padronizados de um indivíduo (“um cariótipo masculino normal”) ou de uma espécie (“o cariótipo
humano”) e, como um verbo, para o processo de preparação de uma figura padronizada
(“cariotipar”).
Diferentemente dos cromossomos vistos em preparações coradas ao microscópio ou em
fotografias, os cromossomos de células vivas são estruturas fluidas e dinâmicas. Durante a mitose,
por exemplo, a cromatina de cada cromossomo em intérfase condensa-se substancialmente (Fig. 2-
12). Na prófase, quando os cromossomos tornam-se visíveis sob o microscópio óptico, o
cromossomo 1 (que contém cerca de 250 milhões de pares de base de DNA) está condensado a um
tamanho total de cerca de 50 μm. Quando está em máxima condensação na metáfase, o DNA
cromossômico é de cerca de 1/10.000 em relação ao seu estado totalmente estendido. Quando os
cromossomos são preparados para revelar as bandas (Figs. 2-11 e 2-12), até 1.000 ou mais bandas
podem ser reconhecidas nas preparações coradas de todos os cromossomos. Cada banda
citogenética, portanto, contém 50 ou mais genes, embora a densidade dos genes no genoma, como
mencionado anteriormente, seja variável. Após a metáfase, como as células completam a mitose, os
cromossomos se descondensam e retornam ao seu estado de relaxamento como cromatina no núcleo
interfásico, preparando-se para iniciar o ciclo novamente (Fig. 2-13).
Figura 2-12 Um cariótipo masculino humano com bandeamento de Giemsa (bandeamento G).
Os cromossomos estão no estágio de prometáfase da mitose e estão arranjados em uma
classificação padronizada, numerados de 1 a 22 em ordem de tamanho,com os cromossomos X e Y
mostrados separadamente.
(Cortesia de Stuart Schwartz, University Hospitals of Cleveland, Ohio.)
Figura 2-13 Ciclo de condensação e descondensação de como um cromossomo procede pelo
ciclo celular.
Meiose
A meiose, processo pelo qual células diplóides originam gametas haplóides, envolve um tipo de
divisão celular que é único para células germinativas. A meiose consiste em uma etapa de síntese de
DNA seguida por duas etapas de segregação cromossômica e divisão celular (Fig. 2-12). As células
da linhagem germinativa que sofrem meiose, espermatócitos primários ou oócitos primários, são
derivadas do zigoto por uma longa série de mitoses antes do início da meiose.
Gametas femininos e masculinos possuem histórias diferentes; embora a seqüência de eventos
seja a mesma, o tempo é muito diferente. Existem duas divisões meióticas sucessivas denominadas
meiose I e meiose II. A meiose I também é conhecida como divisão reducional porque ela é uma
divisão na qual o número de cromossomos é reduzido à metade por meio do pareamento dos
homólogos na prófase e pela sua segregação em células diferentes na anáfase da meiose I. Os
cromossomos X e Y não são homólogos em um sentido exato, mas possuem segmentos homólogos nas
terminações dos braços curtos e longos (Caps. 6), e eles se pareiam em ambas as regiões durante a
meiose I.
A meiose I é também notável por causa de seu estágio de recombinação genética (também
chamado de crossing over meiótico). Nesse processo, segmentos homólogos do DNA são trocados
entre as cromátides não-irmãs de um par de cromossomos homólogos, assegurando, então, que
nenhum dos gametas produzidos pela meiose seja idêntico ao outro. O conceito da recombinação é
fundamental para o processo de mapeamento dos genes responsáveis por distúrbios hereditários,
como discutiremos detalhadamente no Capítulo 10. Como a recombinação envolve o entrelaçamento
de dois homólogos em um determinado ponto durante a meiose I, ela é essencial também para
assegurar a segregação cromossômica característica durante a meiose. A falha em recombinar-se
corretamente leva a segregação errada durante a meiose I e é uma causa freqüente de anormalidades
cromossômicas, como a síndrome de Down (Caps. 5 e Caps. 6).
A meiose II segue à meiose I sem uma etapa intercalada de replicação do DNA. Como na mitose
habitual, as cromátides separam-se e uma cromátide de cada cromossomo passa para cada célula-
filha (Fig. 2-14).
Figura 2-14 Uma representação simplificada de uma etapa essencial na meiose, consistindo em
uma rodada de replicação de DNA seguida de duas rodadas de segregação cromossômica, meiose I
e meiose II.
A Primeira Divisão Meiótica (Meiose I)
Prófase I A prófase da meiose I é um processo complicado que difere da prófase mitótica de várias
formas, com conseqüências genéticas importantes. Vários estágios estão definidos. Ao longo de
todos os estágios, os cromossomos se condensam continuamente e se tornam mais curtos e espessos
(Fig. 2-15).
Figura 2-15 A meiose e suas conseqüências. Um par de cromátides únicas e um crossing over
único são mostrados, levando à formação de quatro gametas diferentes. Os cromossomos replicam-
se durante a interfase e começam a se condensar, e entram na prófase da meiose I. Na meiose I, os
cromossomos fazem sinapse e recombinam-se. Os quiasmas são visíveis como homólogos alinhados
na metáfase I, com os centrômeros orientados em direção aos pólos opostos. Na anáfase I, a troca
de DNA entre os homólogos é aparente, pois os cromossomos estão tracionados para pólos opostos.
Após completar a meiose I e a citocinese, a meiose II inicia com uma divisão semelhante à da
mitose. Os cinetócoros irmãos separam-se e movimentam-se para pólos opostos na anáfase II,
revelando quatro produtos haplóides.
Leptóteno Os cromossomos, que já se replicaram durante a fase S precedente, tornam-se
visíveis como filamentos delgados que estão começando a se condensar. Nesse estágio inicial, as
duas cromátides irmãs de cada cromossomo estão estreitamente alinhadas de forma que elas não
podem ser distinguidas.
Zigóteno Nesse estágio, os cromossomos homólogos começam a se alinhar ao longo de toda sua
extensão. O processo de pareamento ou sinapse é normalmente preciso, colocando as seqüências de
DNA correspondentes em alinhamento ao longo da extensão do cromossomo inteiro.
Embora a base molecular da sinapse não seja completamente conhecida, a microscopia
eletrônica revela que os cromossomos são unidos por um complexo sinaptonêmico, uma estrutura
que contém uma proteína semelhante a uma fita (Fig. 2-16). O complexo sinaptonêmico é essencial
para o processo de recombinação.
Figura 2-16 Micrografia eletrônica de um espermatócito humano primário em meiose,
mostrando os 22 complexos sinaptonêmicos autossômicos e o par XY (seta). O DNA de cada
bivalente não é visível, mas estende-se lateralmente de cada lado do complexo sinaptonêmico.
(Cortesia de A. C. Chandley Western General Hospital, Edimburgo, Escócia.)
Paquíteno Durante esse estágio, os cromossomos tornam-se muito mais estreitamente
espiralados. A sinapse está completa, e cada par de homólogos aparece como um bivalente (algumas
vezes chamada de tétrade porque contém quatro cromátides). O paquíteno é o estágio no qual o
crossing over meiótico acontece (Fig. 2-15).
Diplóteno Após a recombinação, o complexo sinaptonêmico é desmontado, e dois componentes
de cada bivalente agora se separam um do outro. Conseqüentemente, os dois homólogos de cada
bivalente mantêm-se unidos somente por pontos chamados de quiasmas (cruzes), que, acredita-se,
marcam os locais de crossings. O número médio de quiasmas vistos nos espermatócitos humanos é
de cerca de 50, isto é, vários por bivalente.
Diacinese Nesse estágio, os cromossomos atingem a condensação máxima.
Metáfase I A metáfase I inicia-se, assim como na mitose, quando a membrana nuclear
desaparece. Um fuso se forma e os cromossomos pareados se alinham no plano equatorial com seus
centrômeros orientados em direção aos pólos diferentes.
Anáfase I Os dois membros de cada bivalente se separam e seus respectivos centrômeros com
as cromátides irmãs fixadas são puxadas para os pólos opostos da célula, um processo chamado de
disjunção (Fig. 2-15). Assim, o número de cromossomos é dividido em partes iguais e cada produto
celular da meiose I possui um número haplóide de cromossomos. Os bivalentes diferentes agrupam-
se independentemente um do outro, e, dessa forma, os conjuntos originais de cromossomos paterno e
materno são separados em combinações aleatórias. O número possível de combinações dos 23 pares
de cromossomos que pode estar presente nos gametas é de 223 (mais de 8 milhões). De fato, a
variação no material genético que é transmitida de pais para filho é, verdadeiramente, muito maior
que isto por causa do processo de crossing over. Como resultado desse processo, cada cromátide
caracteristicamente contém segmentos derivados de cada um dos membros do par de cromossomos
genitores; por exemplo, até esse estágio, 1 cromossomo típico é composto de três a cinco segmentos,
de origem paterna e materna alternadamente. (Ver discussão adicional no Capítulo 10.)
Muitos erros podem ocorrer na divisão celular. Alguns resultam em interrupção meiótica e
morte da célula, enquanto outros levam à segregação errada dos cromossomos na anáfase. Por
exemplo, ambos os homólogos de um par de cromossomos movimentam-se para o mesmo pólo, em
vez do pólo oposto, durante a anáfase I. Esse processo patogênico é denominado nãodisjunção.
Algumas das conseqüências das irregularidades meióticas são discutidas nos Capítulos 5 e 6.
Telófase I Na telófase, dois conjuntos de cromossomos haplóides estão normalmente agrupados
nos pólos opostos das células.
Citocinese
Após a telófase I, a célula divide-se em duas células-filhas haplóides e entra em intérfase meiótica.
Na espermatogênese, o citoplasma é mais ou menos igual entre as duas células-filhas (Fig. 2-17);
mas na ovocitogênese, um produto (o ovócito secundário) recebe quasetodo o citoplasma, e o
produto recíproco tornase o primeiro glóbulo polar (Fig. 2-18). Ao contrário da mitose, a intérfase é
breve e a meiose II se inicia. O ponto notável que distingue a intérfase meiótica da mitótica é que não
existe fase S (i. e., não há síntese de DNA) entre a primeira e a segunda divisão meiótica.
Figura 2-17 Espermatogênese humana em relação a duas divisões meióticas. A seqüência de
eventos se inicia na puberdade e leva cerca de 64 dias para ser completada. O número de
cromossomos (46 ou 23) e a constituição dos cromos-somos sexuais (X ou Y) de cada célula é
mostrada.
(Modificado a partir de Moore KL, Persaud TVN: The Developing Human: Clinically Oriented Embriology, 6th ed.
Philadelphia, WB Saunders, 1998.)
Figura 2-18 Ovocitogênese humana e fertilização em relação a duas divisões meióticas. Os
ovócitos primários são formados pré-natalmente e permanecem em suspensão na prófase da meiose
I por anos até o início da puberdade. Um ovócito completa a meiose I com os folículos maduros,
resultando em um ovócito secundário e o primeiro glóbulo polar. Após a ovulação, cada ovócito
continua para a metáfase da meiose II. A meiose II é completada somente se a fertilização ocorrer,
resultando em um óvulo fertilizado maduro e o segundo glóbulo polar.
A Segunda Divisão Meiótica (Meiose II)
A segunda divisão meiótica é semelhante à mitose normal, exceto que o número de cromossomos da
célula que entra em meiose II é haplóide. O resultado final é que as duas células-filhas resultantes da
meiose I dividem-se para formar quatro células haplóides, cada uma contendo 23 cromossomos (Fig.
2-15). Como mencionado anteriormente, por causa do crossing over da meiose I, os cromossomos
dos gametas resultantes não são idênticos. Assim como cada cromossomo materno e paterno em um
par homólogo separa-se aleatoriamente em células-filhas na meiose I, a segregação de alelos
paternos e maternos diferentes de cada gene também ocorre durante a meiose. No entanto, se os
alelos se segregam durante a primeira ou a segunda divisão meiótica (ver Quadro) depende se eles
estavam envolvidos no evento de cross over na meiose I.
 GAMETOGÊNESE HUMANA E FERTILIZAÇÃO
As células germinativas primordiais humanas são reconhecíveis na quarta semana de
desenvolvimento fora do embrião propriamente, no endoderma do saco vitelino. Daí, elas migram
durante a sexta semana para as cristas genitais e se associam às células somáticas para formar as
gônadas primitivas, que logo se diferenciam em testículos ou ovários, dependendo da constituição
cromossômica (XY ou XX), como examinaremos com mais detalhes no Capítulo 6. Tanto a
espermatogênese como a ovocitogênese exigem a meiose, mas possuem diferenças importantes nos
detalhes e no tempo despendido, o que pode ter conseqüências clínicas e genéticas para a progênie.
A meiose feminina é iniciada antes, durante a vida fetal, em um número limitado de células. Ao
contrário, a meiose masculina é iniciada continuamente em muitas células a partir da população
celular em divisão por toda a vida adulta do homem.
 Conseqüências Genéticas da Meiose
• Redução do número de cromossomos de diplóide para haplóide, a etapa essencial na formação dos
gametas.
• Segregação dos alelos, tanto na meiose I como na meiose II, de acordo com a Primeira Lei de
Mendel.
• Embaralhamento do material genético por separação aleatória dos homólogos, de acordo com a
Segunda Lei de Mendel.
• Embaralhamento adicional do material genético pelo crossing over, que não só está envolvido
como um mecanismo para aumentar substancialmente a variação genética, mas é, além disso,
essencial para assegurar a disjunção normal dos cromossomos.
É difícil estudar a meiose humana diretamente. No sexo feminino estágios sucessivos da meiose
ocorrem no ovário fetal, no ovócito perto do período de ovulação e após a fertilização. Embora os
estágios pós-fertiliza-ção possam ser estudados in vitro, o acesso aos estágios iniciais é limitado. O
material testicular para o estudo da meiose masculina é de obtenção menos difícil, pois uma biópsia
testicular é incluída na avaliação de muitos homens que procuram atendimento em clínicas de
infertilidade. Há muito o que ser aprendido em relação a citogenética, bioquímica e mecanismo
moleculares envolvidos na meiose normal e em relação às causas e conseqüências das
irregularidades meióticas.
Espermatogênese
Os estágios da espermatogênese são mostrados na Figura 2-17. Os espermatozóides são formados
nos túbulos seminíferos dos testículos após a maturação sexual ser atingida. Os túbulos são
revestidos com espermatogônias, que estão em diferentes estágios de diferenciação. Essas células
desenvolvem-se a partir das células germinativas primordiais por uma longa série de mitoses. O
último tipo celular na seqüência do desenvolvimento é o espermatócito primário, que sofre meiose I
para formar dois espermatócitos secundários haplóides. Os espermatócitos secundários
rapidamente sofrem meiose II, cada um formando duas espermátides, que se diferenciam sem uma
outra divisão nos espermatozóides. Em humanos, o processo total ocorre em 64 dias. O enorme
número de espermatozóides produzidos (geralmente cerca de 200 milhões por ejaculação, e há uma
estimativa de 1012 durante toda a vida) exige várias centenas de mitoses.
Ovocitogênese
Ao contrário da espermatogênese, que é iniciada na puberdade e continua por toda a vida adulta, a
ovocitogênese inicia-se durante o desenvolvimento pré-natal (Fig. 2-18). Os ovócitos se
desenvolvem a partir das ovogônias, células no córtex ovariano que descendem das células
germinativas primordiais por uma série de cerca de 20 mitoses. Cada ovogônia é uma célula central
em um folículo em desenvolvimento. Por volta do terceiro mês de desenvolvimento pré-natal, as
ovogônias do embrião começam a se transformar em ovócitos primários, dos quais alguns entram na
prófase da meiose I. O processo de ovocitogênese não é sincronizado, e tanto o estágio inicial como
estágios posteriores coexistem no ovário fetal. Existem vários milhões de ovócitos ao nascimento,
mas a maioria deles se degenera e somente cerca de 400, por fim, amadurecem e ovulam. Os
ovócitos primários completam toda a prófase I até o momento do nascimento, e aqueles que não se
degeneram permanecem nesse estágio por anos, até a ovulação como parte do ciclo menstrual da
mulher.
Depois que a mulher atingiu a maturidade sexual, os folículos individuais começam a crescer e
amadurecem, e poucos (em média um por mês) são ovulados. Agora antes da ovulação, o ovócito
rapidamente completa a meiose I, dividindo-se de forma que uma célula tornase o ovócito secundário
(um ovo ou um óvulo), contendo a maioria do citoplasma com suas organelas, e o outro se torna o
primeiro glóbulo polar (Fig. 2-18). A meiose II começa prontamente e prossegue para o estágio de
metáfase durante a ovulação, onde ela pára, e é somente completada se a fertilização ocorrer.
Fertilização
A fertilização do ovócito geralmente ocorre nas tubas de Falópio dentro de mais ou menos um dia de
ovulação. Embora múltiplos espermatozóides possam estar presentes, a penetração de um único
espermatozóide no ovócito desencadeia uma série de eventos bioquímicos que ajudam a impedir a
entrada de outro espermatozóide.
A fertilização é seguida pela conclusão da meiose II, com a formação de um segundo glóbulo
polar (Fig. 2-18). Os cromossomos do ovócito fertilizado e do espermatozóide tornam-se
pronúcleos, cada um circundado por uma membrana nuclear. Os cromossomos do zigoto diplóide
replicam-se logo após a fertilização, e o zigoto divide-se por mitose para formar duas célulasfilhas
diplóides. Essa mitose é a primeira de uma série de divisões por clivagem que inicia o processo do
desenvolvimento embrionário (Caps. 14).
Embora o desenvolvimento se inicie com a formação do zigoto (concepção), na medicina
clínica, o estágio e a duração da gravidez são geralmente medidos como a “idade menstrual”,
datando-se a partir do início do último período menstrual da mãe, cerca