antiparasitários (capítulo traduzido do Medicinal Chemistry)

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Bases Moleculares da Ação dos Fármacos
Antiparasitários
Conjunto de apostilas de Química Farmacêutica II - UFRN
Sumário
1 Parasitas 1
2 Fármacos antiprotozoários 2
2.1 Antimaláricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2.1.1 Quinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2.1.2 Análogos da quinina . . . . . . . . . . . 2
2.1.3 Mecanismo de ação dos compostos
quinolínicos . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.1.4 Halofantrina . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.1.5 Progranil/Atovaquona . . . . . . . . . 4
2.1.6 Artemisininas . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.1.7 Associações com artemisininas . . . . 6
2.1.8 Arterolanos . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.1.9 Antimicrobianos contra a malária . . . 6
2.2 Fármacos antichagásicos . . . . . . . . . . . . . 7
2.2.1 Novos fármacos antichagásicos . . . . 7
2.2.2 Bloqueadores da cruzaína . . . . . . . 7
2.3 Fármacos anti-leishmaniose . . . . . . . . . . . 8
2.3.1 Composto de antimômio . . . . . . . . 8
2.3.2 Novos fármacos contra leishmaniose . 9
2.4 Amebicidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.4.1 Nitroimidazois . . . . . . . . . . . . . . 9
2.4.2 Diloxanida . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.5 Giardíase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.6 Tricomoníase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.7 Criptosporidíase . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.7.1 Nitazoxanida . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.8 Toxoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.8.1 Pirimetamina com sulfapirimidinas . . 12
2.8.2 Espiramicina . . . . . . . . . . . . . . . 12
3 Helmintoses 12
3.1 Ascaríase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.2 Teníase humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.3 Tricuríase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.4 Filariose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.5 Esquistossomose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
3.6 Larva migrans cutânea . . . . . . . . . . . . . . 14
3.7 Toxocaríase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
3.8 Ancilostomíase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
3.9 Enterobíase, oxiuríase ou oxiurose . . . . . . . 14
3.10 Estrongiloidíase . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
3.11 Himenolepíase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.12 Oncocercose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4 Anti-helmínticos 15
4.1 Piperazina e Dietilcarbamazina . . . . . . . . . 15
4.2 Agonistas nicotínicos . . . . . . . . . . . . . . . 16
4.3 Niclosamida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
4.4 Benzimidazois . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
4.5 Nitazoxanida contra helmintos . . . . . . . . . 17
4.6 Oxamniquina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
4.7 Praziquantel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.8 Ivermectina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
5 Ectoparasitoses 20
5.1 Pediculose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.2 Pediculicidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.2.1 Piretroides . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.2.2 Organofosforados . . . . . . . . . . . . 21
5.2.3 Lindano . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
5.2.4 Espinosade . . . . . . . . . . . . . . . . 21
5.2.5 Ivermectina . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.3 Escabiose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.4 Escabicidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.4.1 Enxofre tópico . . . . . . . . . . . . . . 22
5.4.2 Benzoato de benzila . . . . . . . . . . . 22
5.4.3 Crotamiton . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.5 Tungíase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
6 Referências 23
1 Parasitas
Um parasita é um organismo que vive sobre ou dentro
de organismo hospedeiro e obtém seu alimento às custas
deste hospedeiro. Existem três classes principais de para-
sitas que podem causar doenças em humanos: protozoá-
rios, helmintos e ectoparasitas.
Os protozoários são organismos microscópicos, unicelu-
lares que podem ter vida livre ou parasitar. Os protozoários
são capazes de se multiplicar em humanos, o que contribui
para a sua sobrevivência e também permite o desenvolvi-
mento de infecções graves.
Os helmintos são grandes organismos multicelulares
que são geralmente visíveis a olho nu no estágio adulto.
Assim como os protozoários, os helmintos podem ser de
vida livre ou parasitar. Existem três grupos principais de
helmintos que são parasitas humanas: os platelmintos, os
acantocéfalos e os nematoides.
O último grupo são os ectoparasitas. Os ectoparasita
podem incluir amplamente os insetos hematófagos como
os mosquitos (Porque eles são dependentes de um humano
e se alimentam de sangue para sobreviver), este termo é
mais restrito aos organismos tais como piolhos, ácaros e
1
carrapatos que se anexam e/ou escavam a pele e perma-
necem lá por relativamente longos períodos de tempo (se-
manas ou meses).
2 Fármacos antiprotozoários
2.1 Antimaláricos
Devido ao seu caráter endêmico, a malária foi responsável
por tantas mortes quanto foram as próprias guerras em vá-
rios períodos da história. Calcula-se que a cada ano cerca
de 100 a 150 milhões de pessoas adquirem a doença e que
aproximadamente um milhão de mortes ocorrem, princi-
palmente em crianças nas regiões tropicais da África, Ásia
e Américas. É, portanto, considerada uma doença tropical,
cujo maior foco é o Continente Africano, com a mais alta
morbidade e mortalidade, principalmente em crianças. A
espécie predominante do agente infeccioso é o Plasmodium
falciparum, na maioria dos países. No Brasil, a malária é
a mais expressiva das endemias, presente principalmente
na Amazônia devido às suas condições climáticas, com hi-
drografia abundante, chuvas frequentes e enchentes, que
favorecem aos criadouros dos vetores. A malária é trans-
mitida ao homem através de picada de mosquitos do gê-
nero Anopheles, que são os vetores da doença. Somente
as fêmeas são hematófagas e transmitem o agente infecci-
oso, normalmente ao crepúsculo e à noite. É preciso que
o vetor tenha adquirido previamente a infecção após picar
outro enfermo. A transmissão também pode ser acidental,
através de transfusão de sangue contaminado ou pelo uso
de agulhas e seringas infectadas.
Existem quatro formas de malária humana, identifica-
das através de exames de laboratório, conforme os seguin-
tes agentes infecciosos encontrados no sangue do paciente:
Plasmodium falciparum, causador da forma mais grave da
doença, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmo-
dium ovale. Estes três últimos normalmente não provocam
morte. Os sintomas da malária são: calafrios fortes e tem-
peratura alta, acompanhados de dor de cabeça, náusea e
sudorese profunda. Estes sintomas se repetem em ciclos to-
dos os dias, em dias alternados ou a cada três dias e podem
durar de uma semana a um mês ou mais.
Após a picada do mosquito transmissor, o protozoário
permanece incubado no corpo do indivíduo infectado por
pelo menos uma semana. A seguir, surge um quadro clínico
variável, que inclui calafrios, febre alta (no início, contí-
nua, e depois com frequência de três em três dias), sudo-
rese e dor de cabeça. Podem ocorrer também dor mus-
cular, taquicardia, aumento do baço e, por vezes, delírios.
No caso de infecção por P. falciparum, também existe uma
chance em dez de se desenvolver o que se chama de malá-
ria cerebral, responsável por cerca de 80% dos casos letais
da doença. Na malária cerebral, além da febre, pode apa-
recer dor de cabeça, ligeira rigidez na nuca, perturbações
sensoriais, desorientação, sonolência ou excitação, convul-
sões, vômitos, podendo o paciente chegar ao coma.
Se o agente causador da malária for da espécie P. vivax
os sintomas incluem mal-estar, calafrios, febre inicialmente
diária (com o tempo, a febre apresenta um padrão de in-
tervalo a cada dois dias), seguida de suor intenso e pros-
tração. O quadro clínico da infecção por P. malariae é bem
semelhante, mas geralmente comfebre mais baixa que se
repete a cada três dias.
As 4 classes de fármacos usados atualmente para tratar
a malária incluem compostos análogos a Quinina, os An-
tifolatos, derivados da Artemisinina e Antimicrobianos.
Nem um destes fármacos isoladamente pode eliminar to-
das as formas do ciclo de vida do parasita. Portanto, um
ou mais classes são dadas em sinergia para combater a in-
fecção da malária. Esquemas de tratamento são depen-
dentes da localização geográfica da infecção, as espécies
de Plasmodium prováveis e a gravidade de apresentação
da doença.
2.1.1 Quinina
Missionários jesuítas espanhóis nas américas aprenderam
com tribos indígenas que uma casca medicinal era usada
para o tratamento de febres. Com esta casca, a Condessa
de Chinchón, a esposa do vice-rei do Peru, foi curada de sua
febre. A casca da árvore era então chamada casca peruana
e a árvore foi nomeada Cinchona devido a Condessa. O
princípio ativo da casca agora conhecida como o quinina
foi largamente usado contra a malária (Figura 1).
Figura 1: Estrutura da quinina.
A quinina tem um baixo índice terapêutico, e efeitos ad-
versos com seu uso são substanciais. Os efeitos colaterais
comumente vistos em concentrações terapêuticas são re-
feridos como cinchonismo, as formas leves são: zumbido,
ligeira diminuição da audição, dor de cabeça e náuseas.
As manifestações mais graves incluem vertigem, vômitos,
dor abdominal, diarréia, perda auditiva marcada e sinto-
mas visuais, incluindo perda de visão. Administração in-
tramuscular é dolorosa e pode causar abcessos estéreis. A
hipoglicemia é ainda um outro efeito colateral comum par-
ticularmente em mulheres grávidas.
2.1.2 Análogos da quinina
A química orgânica sintética foi submetida a uma revolu-
ção no final do século XIX, em parte em resposta à neces-
sidade de novos antimaláricos. Em 1856, William Henry
Perkins (Figura 2), um químico inglês, (na época com 18
anos), tentou sintetizar a quinina, mas falhou. Na verdade,
a síntese da quinina não foi realizada até 1944 e, até hoje,
não foi alcançada em uma escala comercial económica. No
entanto, Perkins conseguiu sintetizar a "malva", um dos pri-
meiros corantes têxteis sintéticos que não sai na água. Esse
avanço gerou o desenvolvimento de uma indústria alemão
corante sintético de propoções gigantescas.
2
Figura 2: William Henry Perkins e Paul Ehrlich.
A nova indústria da tintura ajudou a promover o avanço
da química farmacêutica. Quando os patógenos microbi-
anos foram primeiramente identificados, eram difíceis de
ver sob o microscópio. Os corantes recentemente sinteti-
zadas foram então usados por microbiologistas para me-
lhorar a visualização e classificação. Paul Ehrlich (Figura
2), cientista alemão, notou que o azul de metileno (Figura
3) foi particularmente eficaz na coloração de parasitas da
malária. Ele assumiu que como o parasita incorporava avi-
damente o corante, ele seria susceptível ao corante in vivo.
Em 1891, Ehrlich curou dois pacientes de malária usando
azul de metileno, foi esta a primeira vez que um fármaco
sintético já foi usado em humanos!
Figura 3: Estrutura do azul de metileno.
Durante a segunda guerra mundial, a oferta mundial de
quinina foi cortada pelos japoneses quando controlaram a
ilha de Java. Como parte do esforço de guerra, cientistas
americanos, britânicos e australianos colaboraram em uma
tentativa em larga escala para desenvolver novos antimalá-
ricos sintéticos. Dezesseis mil compostos foram sintetiza-
dos e testados. Esforços de cientistas alemães ajudaram
a descobrir um substituto para a quinina em 1934 a de
resochina e sontochina (Figura 4). Estes compostos per-
tenciam a uma nova classe de antimaláricos, os 4-amino-
quinolonas. Durante a segunda guerra mundial, soldados
franceses se apoderaram da sontochina alemã em Tunis e a
entregou aos americanos. Pesquisadores americanos fize-
ram pequenos ajustes ao fármaco para aumentar sua eficá-
cia. A nova formulação foi chamada cloroquina. Só depois
de comparar a cloroquina como o composto Resochina, eles
percebem que os dois compostos químicos eram idênticos.
O reconhecimento da cloroquina como um poderos anti-
malárico é uma das histórias mais fascinantes no que tange
o desenvolvimento de fármacos sintéticos. Na época foram
desenvolvidadas, além da cloroquina, a mepacrina, que fo-
ram fabricadas e amplamente utilizados por ambos os la-
dos na II Gerra Mundial.
N
HN
N
Cl
Cl N
HN
N
Sontochina Cloroquina
Figura 4: Estrutura da sontochina e cloroquina.
O desenvolvimento da mefloquina (Figura 5) foi uma
realização colaborativa do comando de desenvolvimento
do Army Medical Research, WHO/TDR e da Hoffmann-La
Roche. Foi demostrado em 1974 que a mefloquina era efi-
caz na prevenção da malária por P. falciparum quando to-
mados regularmente e seu potencial como agente de tra-
tamento mostrou-se bem-sucedido. Logo após a guerra, a
primaquina (Figura 5) foi introduzida e provou ser um fár-
maco padrão para P. vivax. 50 anos mais tarde, descobriu-
se mais uma 8-aminoquinolina promissora, a tafenoquina
(Figura 5).
CF3
N CF3
OH
H
N
Mefloquina
O
HN
NH2
N
Primaquina
CF3
O
O
HN
NH2
N O
Tafenoquina
Figura 5: Estrutura da primaquina, tafenoquina e meflo-
quina.
A amodiaquina foi introduzida como uma alternativa à
cloroquina pois apresentou atividade contra P. falciparum
resistente à cloroquina, mas foi removida da lista de medi-
camentos essenciais devido a efeitos adversos raros graves
como hepatite e agranulocitose associado com seu longo
prazo. A toxicidade do fármaco pode estar relacionada à
formação de um metabólito eletrofílico, quinoneimina, que
pode se ligar a macromoléculas e dar início a reações de
hipersensibilidade. Com a mudança de posicionamento da
hidroxila criou-se a Isoquina que não forma metabólito tó-
xico por metabolismo de citocromo P450.
A piperaquina (Figura 7) é um antimalárico bisquino-
lina que foi sintetizado na década de 1960. É amplamente
utilizado na China e na Indochina para profilaxia e tra-
3
Figura 6: Toxicidade da amodiaquina e a isoquina não tó-
xica.
tamento. Este fármaco mostrou ser eficaz e melhor tole-
rado do que a cloroquina contra P falciparum e P. vivax.
As propriedades farmacocinéticas de piperaquina mostram
que é um fármaco altamente solúvel em lipídios, com um
grande volume de distribuição e longa meia-vida de elimi-
nação (maior em crianças do que em adultos). A tolera-
bilidade, eficácia, perfil farmacocinético e baixo custo de
piperaquina são suas grandes vantagens.
Figura 7: Estrutura da piperaquina.
Em 1994 foi desenvolvida pela Biot e a Universidade de
Lille a Ferroquina (Figura 8). A ferroquina é eficaz contra
P. falciparum resistente a cloroquina sem efeitos imunotó-
xicos observáveis em ratos. As propriedades antimalári-
cas interessantes de ferroquina estimularam o desenvolvi-
mento extensivo de seus análogos com a esperança de me-
nos efeitos colaterais, maior eficácia e maior capacidade
de superar a resistência por parasitas da malária. Atual-
mente, várias classes de derivados ferroquina, mas apenas
a ferroquina se encontra na fase de estudos clínicos.
2.1.3 Mecanismo de ação dos compostos quinolínicos
Há numerosas explicações sobre o mecanismo de ação com
compostos quinolínicos. A hipótese comumente aceita é
os fármacos contendo quinolina agem principalmente na
eliminação do heme, um processo pelo qual os parasitas
Figura 8: Estrutura da ferroquina.
da malária se desintoxicam na fase intraeritrocitária no va-
cúolo digestivo do parasita.
2.1.4 Halofantrina
A halofantrina (Figura 9), é um membro da classe de
fármacos 9-fenantrenemetanois. Fora identificado como
um potencial agente contra a malária durante a segunda
guerra mundial. Na década de 1960, quando se tornou
claro que a cloroquina começara a não ser tão eficaz, o
desenvolvimentocomercial de halofantrina começou. En-
saios clínicos confirmaram sua eficácia em ambas infecções
com P. falciparum e P. vivax.
N
HO
Cl
Cl
F
F
F
Figura 9: Estrutura da halofantrina.
A halofantrina é eficaz contra a malária com P. falcipa-
rum resistente à cloroquina, embora ele compartilha algu-
mas características estruturais com a quinina e mefloquina,
o mecanismo de ação pode ser diferente e único para este
fármaco. A halofantrina tem algumas desvantagens claras.
É pouco solúvel em água, o que pode explicar a grande va-
riabilidade na biodisponibilidade vista em ensaios clínicos
e de campo. Absorção é lenta, mas pode ser reforçada pela
ingestão de alimentos.
2.1.5 Progranil/Atovaquona
Com o início da segunda guerra mundial, era de altíssima
prioridade desenvolver novos fármacos antimaláricos. Isto
resultou em uma colaboração harmoniosa entre 20 líderes
4
acadêmicos e um número semelhante de químicos indus-
triais, envolvendo a síntese 1700 compostos, um terço exi-
biu a atividade antimalárica contra infecções experimen-
tais. Uma das companhias participantes foi ICI, onde Fran-
cis Rose seguiu as evidências que as sulfadimidinas tinham
fraca atividade contra a malária. A presença do anel piri-
midina poderia ser o causador desta atividade, assim ele e
seus colegas sintetizado uma gama de pirimidinas incorpo-
rando recursos presentes na mepacrina.
Um composto que continha uma cadeia lateral básica e
um clorofenil, era ativo em frangos infectados com Plasmo-
dium gallinaceum. O mais eficaz dos seus análogos foram
as biguanidas onde o anel pirimidina estava aberto. Cerca
de 200 biguanidas foram sintetizadas e testadas antes que
o Proguanil (Figura 10 ) emergiu como sendo superior a
mepacrina. O proguanil é um pró-fármaco que é metabo-
licamente ciclizado a cicloguanil. O cicloguanil, um me-
tabólito primário de proguanil, atua como um inibidor da
dihidrofolato redutase do parasita.
Figura 10: Estrutura do proguanil e conversão para a forma
ativa cicloguanil.
A atividade antimalárica da atovaquona (Figura 11) foi
identificada durante um estudo projetado especificamente
para explorar as diferenças de entre o transporte de elé-
trons ligados a cadeia respiratória e o hospedeiro humano e
do Plasmodium. A atovaquona inibe seletivamente o trans-
porte de elétrons mitocondrial parasitário. O reforço do
efeito atovaquona, no entanto, é um resultado da sinergia
com proguanil, e embora este mecanismo não é bem com-
preendido, não parece estar relacionado com a inibição da
diidrofolato redutase.
HO O
O
Cl
Figura 11: Estrutura da atovaquona.
2.1.6 Artemisininas
Do outro lado do mundo, na China, da mesma forma que
a cinchona no Peru e Bolívia, eram utilizadas as folhas de
Qinghao (Artemisia annua) para o mesmo efeito. Durante
séculos, a quinina tem sido utilizado para tratar a malá-
ria com sucesso, especialmente após a introdução dos seus
derivados sintéticos no final da segunda guerra mundial.
Como o declínio a eficácia de análogos da quinina contra
a malária, o instituto de pesquisas do exército americano
(Walter Reed) lançou um programa para encontrar fárma-
cos para substituir a mefloquina e halofantrina, enquanto
os vietnamitas recorreram a China para obter ajuda. Diz-
se que Mao Tsé-Tung respondeu esta chamada e lançou o
programa que não só levou à descoberta de artemisinina
(Figura 12), mas também novos derivados de quinoleína
que são agora usadas em sinergia com a artemisininia.
Figura 12: Estrutura da artemisininia.
Mais estudos levam ao desenvolvimento de derivados
mais estáveis da artemisinina, um análogo de éter metil,
o artemeter, uso oral, e outro um mais solúvel em água,
o artesunato, uso injetável, foram descobertos nessa cam-
panha. O processo de síntese desses dois derivados preci-
sava de um intermediário, a dihidro-artemisinina (DHA)
que foi anteriormente considerado instável. Foi descoberto
que tanto artemeter e o artesunato eram pró-fármacos que
tinham que ser metabolizados em DHA para se tornarem
ativos in vivo. O DHA foi então reconhecido como um me-
tabólito ativo de todos os derivados de artemisinina conhe-
cidos.
Figura 13: Estrutura dos fármacos artemeter e artesunato.
As artemisininas estão entre os agentes antimaláricos
mais potentes e eficazes contra quase todos os estágios do
parasita. Estes compostos podem matar parasitas da ma-
lária em poucos minutos resultando em respostas clínicas
rápidas. Atualmente, as artemisininas e os derivados da
quinina são as duas classes de fármacos usados para tra-
tar a malária severa. A disponibilidade de formulações de
supositório de artemisininas oferece vantagens adicionais
para facilitar a administração, quando a terapêutica oral de
pacientes de malária é impedida por causa dos sintomas
5
como vômitos, prostração e debilitada consciência, espe-
cialmente para malária severa. As formulações de supo-
sitório são particularmente adequadas para comunidades
rurais remotas.
Apesar de serem os fármacos mais rápidos para todas
as fases eritrocíticas dos parasitas da malária, as artemi-
sininas também têm uma meia-vida de eliminação muito
curta ( 1 h), isto impede a sua utilização para a profilaxia
da malária. Em humanos, os derivados de artemisinina são
rapidamente biotransformados em seus metabólitos bioati-
vos DHA, que posteriormente é eliminada por conjugação
(Figura 14). O artesunato é convertido em DHA em poucos
minutos, enquanto a conversão de artemeter é mais lenta.
Figura 14: Conversão da arteminisina em DHA (forma
ativa) e eliminação via conjugação.
Estrutura das artemisininas é diferente de qualquer ou-
tro antimalárico conhecido e, portanto, é provável que te-
nha um mecanismo de ação diferente. A primeira pista
para seu mecanismo veio de químicos sintéticos que de-
monstraram que a parte endoperóxido era necessária para
atividade antimalárica. Sabe-se que os peróxidos são uma
fonte conhecida de espécies reativas de oxigênio, como os
radicais hidroxila e superóxido, esta observação sugeriram
que os radicais livres podem estar envolvidos no meca-
nismo de ação.
2.1.7 Associações com artemisininas
A combinação de artemeter e lumefantrina (antigo ben-
flumetol, Figura 15) é mais eficaz mesmo contra malária
multirresistente com P. falciparum. Como dito o artemeter
tem meia-vida terminal de cerca de 1 hora. A associação
do artemeter com lumefantrina é bastante vantajosa, pois
é eliminado mais lentamente (meia-vida de 3 a 6 dias). O
artemeter dá conta da maioria da infecção, e as concentra-
ções de lumefantrina que permanecem no final do curso
de tratamento de 3 a 5 dias são responsáveis por eliminar
os parasitas residuais. Associações similares existem entre
artesunato e mefloquina, artemisinina e naftoquina e
dihidro-artemisinina e piperaquina dentre outras.
Cl
Cl
OH
N
Cl
Figura 15: Estrutura da lumefantrina.
2.1.8 Arterolanos
Com um financiamento suíço sem fins lucrativos, a inicia-
tiva Medicines for Malaria Venture (MMV), que tinha como
objetivo descobrir um novo fármaco que poderia superar as
limitações da artemisinina e ser um medicamento antima-
lárico amplamente utilizado, levou a descobrerta do Arte-
rolano em 2004. O arterolano apresenta maior duração
de ação e pode eliminar cerca de 90% da carga parasitária
em até um dia.
Figura 16: Estrutura do fármaco arterolano.
O OZ439 (Figura 17) é a segunda geração derivada do
arterolano. O OZ439 está agora em estudos de fase II. As
modificações do artereolano, aparentemente discretas, tem
consequências drásticas na duração de ação do fármaco.
A estabilidade da ligação O–O frente ao Fe aumentou em
50 vezes, presumivelmente por causa de impedimentos es-
téricos. Isto por sua vez se traduz em uma grande meia-
vida em ratos. O perfil farmacocinético melhorado faz com
que o protótipo OZ439 seja capaz de curar completamente
ratos da malária emuma única dose de 20 mg/kg, uma
façanha que derivados de artemisinina não podem alcan-
çar sem a adição de um segundo fármaco. Além disso,
OZ439 tem atividade profilática significativa, e uma dose
oral única de 30 mg/kg de OZ439 administrado 48 h antes
da inoculação do parasita se mostrou protetora.
2.1.9 Antimicrobianos contra a malária
A doxiciclina e a tetraciclina são eficazes contra a malá-
ria, mas tem ação lenta. O mecanismo de ação perma-
nece incerto. A clindamicina juntamente com a quinina
é uma combinação não baseada em artemisinina recomen-
dada pela OMS para o tratemento da parasitose. A clinda-
6
Figura 17: Estrutura do protótipo OZ439.
micina é eficaz contra P. falciparum, mesmo na monotera-
pia, mas é também um fármaco de ação lenta. Doxiciclina,
tetraciclina e a clindamicina podem vir associadas com ou-
tros antimaláricos.
2.2 Fármacos antichagásicos
A Doença de Chagas, também conhecida como tripanosso-
míase americana, é causada por infecção com o protozoário
parasita Trypanosoma cruzi. O organismo T. cruzi e a infec-
ção nos seres humanos foram primeiramente descritos em
1909 pelo médico brasileiro Carlos Chagas. O T cruzi é
encontrado principalmente em insetos hematófagos (bar-
beiro) e pequenos mamíferos em um ciclo de silvestres. A
infecção de T. cruzi em humanos ocorre em uma distribui-
ção irregular em toda a gama no ciclo de silvestres.
Os parasitas são transmitidos através do contato pele
ferida, mucosas ou os conjuntivas. Transmissão também
pode ocorrer congenitamente, através de transfusão de
sangue e transplantação de órgãos e pela ingestão de ali-
mentos e bebidas contaminados com fezes de insetos infec-
tados.
A infecção com T. cruzi ocorre por toda a vida. Uma
minoria de pessoas cronicamente infectados desenvolvem
graves problemas cardíacos e gastrointestinais que carac-
terizam a doença de Chagas crônica sintomática.
O tratamento atual da doença de Chagas está centrado
em dois fármacos: o Nifurtimox e o Benzonidazol (Figura
18). Os objetivos do uso dos dois fármacos é erradicar a
infecção, para evitar o desenvolvimento ou progressão das
manifestações clínicas e para reduzir a morbidade.
O
S
O
N N
O N
+
O-
O
O
N+-O
N
N
O
HN
Nifurtimox
Benzonidazol
Figura 18: Estruturas do Nifurtimox e Benzonidazol.
Evidências indicam que o nifurtimox e benzonidazol
atuam através da formação de radicais livres e ou metabó-
litos eletrofílicos (Figura 19). O grupo nitro (−NO2) pre-
sente nestas moléculas é reduzido ao grupo amino (−NH2)
pela ação de enzimas do tipo nitroredutases, que atuam
especificamente em sistemas moleculares do tipo R−NO2.
Este processo, iniciado pela reação catalisada pela NADPH
citocromo P450 redutase, leva à formação de um interme-
diário nitro radicalar (R−NO2•−) com subsequente forma-
ção de hidroxilamina (R−NHOH). No caso de 3, o radical
reduz o oxigênio molecular (O2) formando o íon superó-
xido (O2 • −) e regenerando o grupo −NO2 num processo
conhecido como ciclo redox. O íon superóxido formado
é captado pela enzima superóxido dismutase gerando pe-
róxido de hidrogênio (H2O2) que, através da reação de
Haber-Weiss na presença de íons FeIII, forma o radical hi-
droxila (•OH). A esta espécie tem sido atribuído o efeito
tripanocida por mecanismos complexos que envolvem li-
gação a lipídeos, proteínas e ao DNA do T. cruzi. Por ou-
tro lado, o benzonidazol não atua através do ciclo redox e
não depende diretamente de espécies reativas de oxigênio
(ROS - reactive oxigen species). O radical nitro formado no
benzonidazol estaria envolvido com seu efeito tripanocida
através da formação de ligações covalentes com macromo-
léculas do T. cruzi (e.g., DNA e citocromo P450). É descrito
ainda que benzonidazol aumenta a fagocitose e lisa o T.
cruzi através de um mecanismo dependente de interferon-
gama, e inibe o crescimento do T. cruzi através da enzima
NADH-fumarato redutase.
2.2.1 Novos fármacos antichagásicos
Há atualmente grande interesse na descoberta de fármacos
para a doença de Chagas. Infelizmente, muitos desses es-
forços são mal organizados, desconectados e lamentavel-
mente subfinanciados. Descoberta de fármacos é muitas
vezes divorciada da biologia do parasita e dos parâmetros
farmacológicos da infecção, as pistas promissoras não são
vigorosamente perseguidas, e os candidatos clínicos não
são rigorosamente testados utilizando os melhores siste-
mas de modelo possível. Como resultado o pipeline para o
descobrimento de novos candidatos a fármacos está quase
vazio. Praticamente nada é conhecido sobre o modo de
ação dos fármacos atuais, e os esforços para otimizar es-
tratégias de dosagens para terapias de combinação e mo-
noterapias são quase inexistentes. Isto está acontecendo
apesar de modelos animais incrivelmente bons para tes-
tes, incluindo muitas espécies de primatas não-humanos
com infecções naturalmente adquiridas. Infecção do T.
cruzi pode ser tratada e curada em qualquer estágio da in-
fecção/doença. É imperdoável que mais pessoas não se-
jam tratadas e que tratamentos mais eficazes não venham
sendo efetivamente pesquisados.
2.2.2 Bloqueadores da cruzaína
A cruzaina é uma protease similar a catepsina-L da família
da papaína, a qual pode ser importante para a replicação
intracelular e diferenciação do parasita T. cruzi. Um dos
primeiros inibidores de cruzaina a ser identificado e tal-
7
Figura 19: Mecanismo de ação proposto dos fármacos nifurtimox e benzonidazol.
vez o melhor é o K777 (Figura 20). Este inibidor irreversí-
vel demonstrou eficácia em modelos animais de doença de
Chagas e continua em avaliação pré-clínica.
Figura 20: Estrutura do candidato a fármaco K777.
2.3 Fármacos anti-leishmaniose
As leishmanioses são doenças causadas por protozoários do
gênero Leishmania, transmitidas por meio de vetores flebo-
tomíneos infectados. Essas doenças possuem um espectro
grande de manifestações clínicas, e essas diferenças estão
relacionadas à espécie de Leishmania envolvida. A Leish-
maniose Visceral é uma doença crônica e sistêmica e que
quando não tratada, pode evoluir para o óbito em mais de
90% dos casos.
A Leishmaniose Tegumentar Americana é uma zoonose
que acomete tanto o homem como várias espécies de ani-
mais silvestres e domésticos. Esta doença infecciosa e não
contagiosa apresenta manifestação polimórfica de pele e
mucosas causada por diversas espécies de protozoários do
gênero Leishmania, sendo as mais comuns no Brasil Leish-
mania (Viannia) guyanensis, L. (Viannia) braziliensis, e L.
(Leishmania) amazonensis. Apresentam ciclo de transmis-
são mediado por vetores insetos hematófagos da subfamília
Phlebotominae.
Segundo a OMS (dados de 2013) a incidência da doença
está aumentando com 1,3 milhões de novos casos e 20 000
– 30 000 mortes registradas anualmente. Com o aumento
de viagens internacionais, a leishmaniose é inserida em no-
vas áreas e as infecções oportunistas, particularmente em
pacientes com AIDS, esta sendo comumente relatada.
Os principais fármacos usados para leishmaniose visce-
ral são os compostos pentavalentes de antimônio tal como
o estibogluconato de sódio e a pentamidina. A anfoteri-
cina também é utilizada após o tratamento iniciado com os
fármacos mencionados. A miltefosina, um agente antitu-
moral, também é empregado, assim como o antimoniato
de meglumina.
2.3.1 Composto de antimômio
Os dois principais antimoniais, sob uso clínico atual, são
complexos de Sb(V) com N-metil-D-glucamina (Antimoni-
ato de meglumina) e o estibogluconato de sódio (Figura
21). Embora a estrutura exata destes complexos permane-
ceu desconhecida por décadas, principalmente por causa
do estado amorfo destes compostos, a utilização de abor-
dagens de espectrometria de massa e técnicas de NMR per-
mitiu progressos significativos nesta área. O mecanismo de
ação do antimoniais pentavalentes usados contra leishma-niose continua a ser mal compreendido. Não está claro se
a forma ativa final é o Sb(V) ou Sb(III).
No primeiro modelo de mecanismo de ação (Figura 22),
os complexos de antimônio (Sb(V)) se comporta como um
pró-fármaco, que sofre redução biológica a forma triva-
lente muito mais tóxicos de antimônio (Sb(III)) que apre-
senta atividade antileishmanial. A redução do Sb(V) em
Sb(III) requer uma participação ativa de compostos tiol de
origem parasita e hospedeiro mamífero. Os tióis dos ma-
míferos, que tem papel importante nesse processo, incluem
a glutationa (GSH), cisteína (Cys) e cisteinil-glicina (Cys-
Gly) e o tiol do parasita, a tripanotiona (T (SH)2. A tripa-
notiona redutase (TR) e proteína do dedo do zinco são os
potenciais alvos moleculares do Sb(III).
De acordo com o segundo modelo, Sb(V) apresentaria
atividade anti-leishmaniótica intrínseca. Estibogluconato
de sódio, e não o Sb(III), tem a capacidade de inibir DNA
topoisomerase tipo I de Leishmania donovani e estabilizar
a complexos covalentes DNA e topoisomerase.
8
Figura 21: Complexos de antimônio para o tratamento da
leishmanioses.
2.3.2 Novos fármacos contra leishmaniose
Em esquemas mais recentes de tratamento da leishmaniose
temos o uso de paromomicina, miltefosina, anfotericina
B lipossomal (Figura 23) e várias combinações de fárma-
cos, melhoraram substancialmente opções para pacientes
afetados.
O fexinidazole é um novo candidato nitroimidazólico
que tem potencial como uma terapia via oral, segura e efi-
caz para o tratamento da leishmaniose visceral. Até à data,
nitroheterociclos não tinham sido utilizados no tratamento
da leishmaniose, e relativamente pouco se sabe sobre seu
mecanismo de ação. O fármaco é ativado pelo nitroredu-
tases em Leishmania donovani.
2.4 Amebicidas
A amebíase é a segunda causa de morte entre as doenças
parasitárias no mundo. Seu agente etiológico é o protozoá-
rio Entamoeba histolytica, que através da secreção de pro-
teinases são capazes de destruir o tecido hospedeiro, ma-
tando as células-alvo por contato e fagocitando eritrócitos.
Os trofozoítos invadem a mucosa intestinal, provocando a
colite amebiana. Em alguns casos atravessam a mucosa e,
através da circulação porta, chegam ao fígado, onde cau-
sam necrose. Essa invasão está diretamente relacionada
com a capacidade de síntese e a secreção de moléculas res-
ponsáveis pela virulência dos trofozoítos, como os ameba-
poros, as lectinas e as cisteína proteinases. O diagnóstico
da infecção causada pelo patógeno é rotineiramente reali-
zado através da microscopia óptica de amostras frescas ou
espécimes fixados. Entretanto, essa metodologia apresenta
limitações, sendo incapaz de distinguir as espécies perten-
centes ao complexo E. histolytica/E. dispar. A pesquisa de
coproantígenos e a reação em cadeia da polimerase (PCR)
têm sido utilizadas para diferenciação desses protozoários
Figura 22: Hipótese do pró-fármaco para o mecanismo de
ação dos compostos de antimônio usados contra as leish-
manioses.
em amostras fecais. No entanto, estudos mais aprofunda-
dos são necessários para maior compreensão sobre a re-
lação parasita/hospedeiro, a proteômica e a genômica do
protozoário, o desenvolvimento de vacinas e a real preva-
lência dessa infecção no Brasil e no mundo.
O uso de fármacos para tratar esta condição depende em
grande parte pelo local e o tipo de infecção. Os fármacos
de escolha para as diferentes formas de amebíase são:
• Metronidazol (ou Tinidazol) seguida de Diloxanida
para amebíase intestinal invasiva aguda que resulta
em disenteria amebiana severa aguda;
• Diloxanida para amebíase intestinal crôncia;
• Metronidazol seguido de diloxanida para amebíase
hepática;
• Diloxanida para estado de carreador assintomático.
2.4.1 Nitroimidazois
Após a descoberta de que azomicina (Figura 25) tinha ativi-
dade antiprotozoal, pesquisadores nos laboratórios Rhône-
Poulenc em Paris sintetizaram uma variedade dos nitroimi-
dazois. Um desses exibiram atividade antiprotozoal forte
e tinha um nível baixo de toxicidade. Posteriormente rece-
beu o nome aprovado de Metronidazol.
O metronidazol (Figura 25) mata os trofozoítos de E. his-
tolytica, mas não tem efeito sobre os cistos. É o fármaco de
escolha para amebíase intestinal invasiva ou hepática, mas
é menos eficaz contra organismos no lúmen do intestino.
O metronidazol é ativado por organismos anaeróbicos para
um composto que danifica o DNA, levando à apoptose de
parasita (Figura 26).
O metronidazol é ativo contra uma variedade de bacté-
rias e protozoários anaeróbios. Ele entra na célula como
9
Figura 23: Outros fármacos empregados para o tratamento
da leishmaniose.
Figura 24: Candidato a fármaco fexinidazol.
um pró-fármaco por difusão passiva e é ativado no cito-
plasma das bactérias ou organelas específicas no caso dos
protozoários. As células resistentes são as que não ativam
o metronidazol. A molécula de metronidazol é convertida
em um radical livre de curta duração nitroso por redução,
nesta reação ocorre a transferência de um elétron ao grupo
nitro do fármaco (Figura 26). Esta forma do fármaco é ci-
totóxica e pode reagir com a molécula de DNA. O real me-
canismo de ação ainda não foi totalmente elucidado, mas
inclui a inibição da síntese de DNA e danos por oxidação,
causando quebras que levam à morte celular.
Os efeitos indesejados são leves. O fármaco tem um sa-
bor metálico, amargo na boca mas causas poucos efeitos
indesejados, em doses terapêuticas. Distúrbios gastroin-
testinais menores já foram relatados, assim como sintomas
no SNC (vertigem, dor de cabeça, neuropatia sensorial).
O Metronidazol causa uma reação como a do dissulfiram
quando há ingesta de álcool, a qual deve ser estritamente
evitada. O metronidazol não deve ser usado na gravidez.
O Tinidazole (Figura 25) apresentar taxas significativa-
mente maiores de cura da amebíase intestinal sintomática
que metronidazol apresentando menos efeitos adversos. O
secnidazol e o ornidazol (Figura 27) são nitroimidazois
análogos que tem maior tempo de meia vida.
No Brasil ainda está disponível o Benzoilmetronidazol
(Figura 28), pró-fármaco do metronidazol. A hidrólise do
benzoilmetronidazol é realizada progressivamente durante
Figura 25: Estrutura do metronidazol.
N
N OH
N+
-O O
N
N OH
N O
Figura 26: Conversão do metronidação no ânion radical
capaz de danificar o DNA.
a sua passagem pelo tudo digestivo. A absorção do ben-
zoilmetronidazol é 30% inferior a do metronidazol. Em
posologias iguais o metronidazol e o benzoilmetronidazol
não apresentam resultados terapêuticos significativamente
diferentes.
2.4.2 Diloxanida
A Boots Company de Nottingham, Inglaterra descobriu a
Diloxanida (Figura 29) ou, mais comumente, seu éster in-
solúvel, furoato de diloxanida (Figura 29). A diloxanida
(ou seu pró-fármaco) é o fármaco de escolha para o paci-
ente assintomático infectado. Estes fármacos dão segui-
mento ao tratamento há a eliminação da doença aguda
com o uso do metronidazol. Tanto a diloxanida ou seu es-
ter furoato têm uma ação direta amebicida, afetando os
parasitas antes encistamento. O furoato de diloxanida é
administrado por via oral e age sem ser absorvido. Efeitos
gastrointestinais ou outros indesejados podem ser vistos,
mas ele tem um perfil de segurança excelente. O meca-
nismo de ação é desconhecido.
2.5 Giardíase
A infecção por Giardia lamblia é endêmica em várias partes
do mundo. Mesmo em países industrializados, como os Es-
tados Unidos, é considerada como a enteroparasitose mais
frequente na infância. Nas áreas endêmicas, ocorre prin-
cipalmente nos primeiros anos de vida. É possível que um
menor percentual entre adolescentes e adultos decorra da
imunidade adquirida após exposições precoces e sucessi-
vas, resultando em infecções assintomáticas. A baixa dose
infectante contribui para a rápida disseminação da infec-10
N
N OH
N+
-O
O
Orinidazol
N
N OH
N+
-O O
Secnidazol Cl
Figura 27: Estruturas dos fármacos secnidazol ornidazol.
Figura 28: Estrutura do Benzoilmetronidazol, um pró-
fármaco.
ção nos países pobres, e durante surtos epidêmicos, nos
países desenvolvidos. O cisto viável ingerido é a forma in-
fectante sendo capaz de sobreviver em ambiente externo
adequado por longos períodos. Os trofozoítos, formas que
causam a doença, apenas aderem ao epitélio do enteró-
cito, não apresentando capacidade invasora ou destrutiva
direta. A giardíse é também é tratada com nitroimidazois
como o metronidazol.
2.6 Tricomoníase
A tricomoníase é uma protozoose causada pelo Trichomo-
nas vaginalis, que desencadeia uma ampla variedade de
manifestações clínicas, podendo estar associada à trans-
missão do vírus da imunodeficiência humana, câncer cer-
vical, infertilidade, entre outros. No Brasil, a incidência
varia entre 20 e 40%. A via primária de transmissão é pelo
contato sexual e o diagnóstico laboratorial pode ser reali-
zado através da Reação de Polimerase em Cadeia (PCR),
isolamento em meios de cultura e exame do conteúdo va-
ginal à fresco e/ou corados pelos métodos de Giemsa e Pa-
panicolau. Esse último possui limitações na detecção de
patologias consideradas DST, a exemplo da tricomoníase.
O metronidazol continua a ser o tratamento de escolha
para a tricomoníase. Em casos em que o agente de pri-
meira linha é ineficaz, outros nitroimidazois ou altas doses
de metronidazol podem ser usados. O metronidazol tópico
e outros agentes antimicrobianos não são eficazes e não de-
vem ser usados para tratar a tricomoníase.
2.7 Criptosporidíase
Criptosporidíase é uma infecção parasitária, cujo agente
etiológico, o protozoário do filo Apicomplexa, gênero Cryp-
tosporidium, é geralmente associado a diarréias em indi-
víduos jovens e a gastrenterites graves e prolongadas em
pessoas imunodeficientes. A multiplicação do parasita no
O
O
N
O
Cl
Cl
O
HO
N
O
Cl
Cl
Diloxanida
Furoato de diloxanida
Figura 29: Estruturas da Diloxanida e do furoato de dilo-
xanida.
interior das células do intestino causa má absorção e di-
gestão. Como consequência ocorre diarréia por alterações
das células epiteliais, atrofia de vilosidades e perda de en-
zimas digestivas. Os oocistos eliminados com as fezes são
a principal fonte direta de infecção, a qual é adquirida por
ingestão de oocistos que estejam contaminando água potá-
vel, alimentos, água de piscina, rios e lagos.
Em crianças mal nutridas e pessoas com a imunidade
comprometida, como os portadores da Síndrome da Imu-
nodeficiência Adquirida, AIDS, a infecção conduz a uma
diarréia severa e prolongada que é acompanhada por náu-
seas, vômitos, cólica, perda de peso e febre, podendo levar
a óbito.
2.7.1 Nitazoxanida
A nitazoxanida (Figura 30 Annita R©) foi originalmente
descoberto na década de 1980 por Jean François Rossig-
nol no Instituto Pasteur. Os estudos iniciais demonstraram
atividade contra diversos parasitas. Em estudos in vitro fi-
cou demonstrada essa atividade muito ampla. Rossignol
co-fundou os laboratórios Romark, com o objetivo de tra-
zer nitazoxanide ao mercado como um antiparasitário. Os
estudos clínicos mostraram ser eficaz para o tratamento
da criptosporidíase. A nitazoxanida é eficaz para o tra-
tamento da giardíase,e se mostrou foi superior ao placebo
e comparável ao metronidazol. A nitazoxanida também foi
bem sucedida para tratar amebíase além de ter atividade
anti-helmíntico (seção 4.5).
O
HN
N
S N+ O
-
O
O
O
Figura 30: Estruturas da nitazoxanida.
A atividade antiprotozoal da nitazoxanida deve-se pro-
vavelmente à interferência na reação de transferência de
elétron dependente da enzima do piruvato: ferredoxina
11
oxidoredutase que é essencial para o metabolismo ener-
gético anaeróbico. Estudos têm demonstrado que a en-
zima da Giardia lamblia reduz diretamente nitazoxanida
por transferência de elétrons na ausência de ferredoxina.
A sequência primária da proteína do Cryptosporidium par-
vum parece ser similar da Giardia lamblia. Interferência
com a reação de transferência de elétrons enzima pode não
ser o único caminho pelo qual nitazoxanida tem atividade
antiprotozoário.
2.8 Toxoplasmose
A toxoplasmose é uma doença causada pelo protozoário To-
xoplasma gondii. Em seres humanos, pode causar cegueira
ou retardo mental, nos casos de transmissão congênita, e
pode ser letal em indivíduos imunocomprometidos. O gato
é um importante elo na cadeia epidemiológica da doença,
porém o principal mecanismo de transmissão para o ho-
mem é o hábito de comer carne crua ou mal passada, além
da ingestão de legumes, frutas, leite e água contaminados.
A primoinfecção pelo T. gondii durante a gestação, geral-
mente assintomática na mãe, pode resultar em infecção fe-
tal e ocasionar diversos danos que comprometerão toda a
vida da criança.
Os fármacos atualmente recomendados no tratamento
da toxoplasmose agem principalmente contra a forma ta-
quizoíta de T. gondii; assim, eles não erradicam a forma en-
cistada (bradizoíto). A Pirimetamina é o agente mais efi-
caz e está incluída na maioria dos regimes de tratamento.
O ácido fólico deve ser administrada concomitantemente
para evitar a supressão da medula óssea. A menos que cir-
cunstâncias impeçam o uso de mais de um fármaco, po-
dem ser adicionados, por exemplo, sulfadiazina, Clinda-
micina.
2.8.1 Pirimetamina com sulfapirimidinas
A pirimetamina (Figura 31) inibe dihidrofolato redutase
em concentrações muito menores do que as necessárias
para inibir a enzima de mamíferos. A inibição priva o pro-
tozoário do tetrahidrofolato, um co-fator necessário para
biossíntese de novo de purinas e pirimidinas e nas inter-
conversões de certos aminoácidos. A pirimetamina sozinha
é ineficaz. A combinação terapêutica mais eficaz disponí-
vel é pirimetamina com sulfadiazina (Figura 31) ou outras
sulfas (por exemplo, sulfamerazina, sulfametazina e sul-
fapirazina). Esses agentes são ativos contra taquizoíta e
sinérgicos quando usados em combinação.
2.8.2 Espiramicina
A pirimetamina é teratogênica, devendo ser evitada no pri-
meiro trimestre de gestação. A associação de pirimeta-
mina, sulfadiazina e ácido folínico é indicada somente a
partir da décima oitava semana de gestação. A espirami-
cina (SPM, Figura 32, consiste de três compostos espirami-
cina I, II e III) é indicada no primeiro trimestre de gesta-
ção por não atravessar a barreira placentária e não oferecer
risco ao feto.
A espiramicina é um antimicrobiano isolado do Strep-
tomyces ambofaciens. Apesar da sua ação antimicrobiano
Cl
N
N
NH2
H2N
H2N S
O
O
NH
N
N
Pirimetamina
Sulfadiazina
Figura 31: Estruturas da pirimetamina e sulfadiazina.
Figura 32: Estruturas das Espiramicinas.
similar à de outros macrolideos, o seu uso principal é para
o tratamento (da mãe) da Toxoplasmose durante a gravi-
dez. O mecanismo de ação da espiramicina não definido,
mas acredita-se que iniba a síntese de proteínas por se li-
gar a porçao 50S dos ribossoma. A espiramicina é útil para
evitar, mas não tratar, a infecção fetal. Uma vez que a in-
fecção se estabelece o tratamento é feito com pirimetamina
com sufadiazina.
3 Helmintoses
Os helmintos são uma ampla gama de organismos e em sua
maioria parasitas intestinais. As pessoas infectadas excre-
tam ovos de helmintos em suas fezes, que então contami-
nam o solo em áreas com saneamento inadequado. Assim,
outras pessoas podem ser infectadas pela ingestão de ovos
ou larvas em alimentos contaminados, ou através de pene-
tração da pele por larvas infectantes no solo.
A infestação pode causar morbidade e às vezes morte,
comprometendo o estado nutricional, que afetam os pro-
cessos cognitivos, induzindo reações teciduais, tais como
12
granuloma, e provocandoobstrução intestinal ou prolapso
retal. O controle das helmintoses baseia-se em tratamento
medicamentoso, saneamento básico e educação em saúde.
Mais de 1,5 bilhões de pessoas, ou 24% da população
mundial, está com helmintoses em todo o mundo. As infec-
ções são amplamente distribuídas em áreas tropicais e sub-
tropicais, com o maior número ocorrendo na África Subsa-
riana, Américas, China e sudeste asiático. Mais 270 mi-
lhões crianças de idade pré-escolar e crianças em idade es-
colar vivem em áreas onde estes parasitas são transmitidos
de forma intensiva e necessitam de intervenção de trata-
mento e prevenção.
3.1 Ascaríase
A ascaridíase é a helmintíase de maior prevalência no
mundo causada pelo nematóide Ascaris lumbricoides. A
maioria das infecções por A. lumbricoides envolve pequeno
número de parasitas adultos e é assintomática. O diag-
nostico é feito em exames coproparasitológicos ou através
da eliminação de parasitas nas fezes. A manifestação dos
sintomas da ascaridíase depende do número de parasitas
adultos albergados pelo indivíduo. Infecções maciças po-
dem resultar em bloqueio mecânico do intestino delgado,
principalmente em crianças
Ascaridíase pode se manifestar como retardo no cresci-
mento, pneumonite, obstrução intestinal e lesão pancreá-
tica ou hepatobiliar. Esta pode existir como uma infecção
zoonótica em porcos e uso de estrume de porco, mas na
maioria das áreas endêmicas, é provavelmente transmitida
de pessoa para pessoa.
3.2 Teníase humana
O complexo teníase/cisticercose constitui-se de duas enti-
dades mórbidas distintas, causadas pela mesma espécie de
verme, em fases diferentes do seu ciclo de vida. A teníase é
provocada pela presença da forma adulta da Taenia solium
ou daTaenia saginata, no intestino delgado do homem. A
cisticercose é causada pela larva da Taenia solium nos teci-
dos, ou seja, é uma enfermidade somática.
Taenia solium é a tênia da carne de porco e a Taenia sa-
ginata é a da carne bovina. Esses dois cestódeos causam
doença intestinal (teníase) e os ovos da T. solium desenvol-
vem infecções somáticas (cisticercose).
A teníase é uma parasitose intestinal que pode causar do-
res abdominais, náuseas, debilidade, perda de peso, flatu-
lência, diarreia ou constipação. Quando o parasita perma-
nece na luz intestinal, o parasitismo pode ser considerado
benigno e só, excepcionalmente, requer intervenção cirúr-
gica quando há penetração no apêndice, colédoco ou ducto
pancreático, devido ao crescimento exagerado do parasita.
A infestação pode ser percebida pela eliminação espontâ-
nea nas fezes de proglotes do verme. Em alguns casos, po-
dem causar retardo no crescimento e no desenvolvimento
das crianças, e baixa produtividade no adulto.
As manifestações clínicas da cisticercose (larvas da Tae-
nia solium) dependem da localização, tipo morfológico, nú-
mero de larvas que infectaram o indivíduo, da fase de de-
senvolvimento dos cisticercos e da resposta imunológica do
hospedeiro. As formas graves estão localizadas no sistema
nervoso central e apresentam sintomas neuro-psiquiátricos
(convulsões, distúrbio de comportamento, hipertensão in-
tracraneana) e oftálmicos. O tratamento da cisticercose
não será abordado neste capítulo.
3.3 Tricuríase
A tricuríase é uma parasitose muito comum em países sub-
desenvolvidos, onde as condições de saneamento básico
são precárias. O Trichuris trichiura é um parasito que não
se adapta bem a locais áridos ou muito frios, por isso, as
regiões tropicais, onde o clima é úmido e quente, são as
que apresentam maior número de casos desta verminose.
Em todo mundo, estima-se que mais de 1 bilhão de pessoas
estejam infectadas com esse parasita.
A imensa maioria dos pacientes contaminados com o Tri-
churis trichiura não apresenta sintomas. Em geral, somente
os indivíduos com os intestinos infestados com centenas de
parasitas é que desenvolvem sintomas de tricuríase. Nes-
tes casos, o quadro clínico mais comum é de diarreia crô-
nica, que pode ou não vir acompanhada de muco ou sangue
misturado às fezes. Distensão abdominal, enjoos, perda de
peso, flatulência e anemia são outros sinais e sintomas pos-
síveis. Um sinal físico comum é o baqueteamento digital,
que é um alargamento da ponta dos dedos e da unha.
Um sinal típico, geralmente presente em crianças com
contaminação maciça, é o prolapso retal, uma protusão de
parte do reto através do ânus. Nestes casos, é comum con-
seguirmos ver vermes aderidos à mucosa do reto que está
exteriorizada.
3.4 Filariose
A filaríase linfática causada pelaWuchereria bancrofti cons-
titui um problema de saúde pública, de magnitude signifi-
cativa, que atinge pessoas de todas as idades e de ambos
os sexos em mais de 80 países, distribuídos principalmente
nas regiões tropicais e subtropicais em todo o mundo. Essa
parasitose tem como vetores as fêmeas de mosquitos he-
matófagos, principalmente do gênero Culex, largamente di-
fundido. No Brasil, a Região Metropolitana do Recife (PE)
é considerada o principal foco ativo e em expansão de fi-
laríase linfática, sendo a área de maior transmissibilidade,
seguida por Maceió (AL).
Existem indivíduos com esta parasitose que nunca de-
senvolvem sintomas, havendo ou não detecção de microfi-
lárias no sangue periférico; outros podem apresentar febre
recorrente aguda, astenia, mialgias, fotofobia, quadros ur-
ticariformes, pericardite, cefaleia, linfadenite e linfangite
retrógrada, com ou sem microfilaremia. Os casos crôni-
cos mais graves são de indivíduos que apresentam hidro-
cele, quilúria e elefantíase de membros, mamas e órgãos
genitais. Nesses casos, em geral, a densidade de microfilá-
ria no sangue é muito pequena ou mesmo não detectável.
Descrevem-se, ainda, casos de eosinofilia pulmonar tropi-
cal, síndrome que se manifesta por crises paroxísticas de
asma, com pneumonia intersticial crônica e ligeira febre
recorrente, cujo leucograma registra importante eosinofi-
lia. Nesses casos, o exame dos tecidos mostra microfilárias
13
em processo de degeneração, não encontradas no sangue
periférico (filaríase oculta).
3.5 Esquistossomose
A esquistossomose é uma doença parasitária, transmissível,
causada por vermes trematódeos do gênero Schistossoma.
O parasita, além do homem, necessita da participação de
caramujos de água doce para completar seu ciclo vital. Es-
ses caramujos são do gênero Biomphalaria. No Brasil, so-
mente três espécies são consideradas hospedeiros interme-
diários naturais da esquistossomose: B. glabrata, B. stra-
minea e B. tenagophila. Na fase adulta, o parasita vive nos
vasos sanguíneos do intestino e do fígado do hospedeiro
definitivo, o homem. Possui baixa letalidade e as princi-
pais causas de óbito estão relacionadas às formas clínicas
graves.
Na fase aguda pode apresentar febre, dor de cabeça, ca-
lafrios, suores, fraqueza, falta de apetite, dor muscular,
tosse e diarreia. Em alguns casos o fígado e o baço podem
inflamar e aumentar de tamanho. Na forma crônica a diar-
reia se torna mais constante, alternando-se com prisão de
ventre, e pode aparecer sangue nas fezes. Além disso, o pa-
ciente pode sentir tonturas, dor de cabeça, sensação de ple-
nitude gástrica, coceira no ânus, palpitações, impotência,
emagrecimento e endurecimento do fígado, com aumento
de seu volume. Nos casos mais graves da fase crônica o es-
tado geral do paciente piora bastante, com emagrecimento
e fraqueza acentuada e aumento do volume do abdômen,
conhecido popularmente como barriga d’água.
3.6 Larva migrans cutânea
A larva migrans cutânea, popularmente conhecida como
bicho geográfico, é uma dermatozoonose causada por um
nematódeo, que ataca cães e gatos e, eventualmente, o ho-
mem. A espécie que ataca os gatos é o Ancylostoma bra-
ziliense, já a que ataca os cães é o Ancylostoma caninum.
Os humanos se contaminam ao entrarem em contato com
as fezes contaminadas desses animais, sendoque os locais
mais comuns são gramados, tanques de areias em parques,
praia, pois estes locais retêm umidade e protegem as larvas
do sol, propiciando um ambiente adequado para a sobre-
vivência destas.
Sendo assim, quando as larvas infectantes penetram ati-
vamente na pele, geram lesões caracterizadas por trajetos
inflamatórios tortuoso, semelhante a um mapa, vindo daí
o nome popular de bicho geográfico. As lesões são acom-
panhadas de coceira, sendo que os mais atingidos são pés e
nádegas. Devido ao ato de coçar, podem ocorrer infecções
secundárias.
3.7 Toxocaríase
A toxocaríase, também conhecida como Síndrome da Larva
Migrans Visceral, é causada por parasita pertencente ao gê-
nero Toxocara. Este gênero possui 21 espécies, sendo que
as que se destacam são a Toxocara canis e a Toxocara catti,
que atacam cães e gatos, respectivamente. Esta doença é
uma antropozoonose de distribuição mundial. Este para-
sita tem como hospedeiro definitivo os animais, mas pode
atacar o homem acidentalmente.
O homem pode adquirir este parasita através da inges-
tão de ovos que contenham a larva em estágio infectante.
No intestino haverá a eclosão destes ovos que irão liberar
a larva que penetrará na mucosa intestinal. Esta irá migrar
pela circulação porta até o fígado, onde pode ser encap-
sulado ou migrar para os pulmões e coração, sendo dis-
seminado pela circulação sistêmica. Pode haver lesão das
paredes dos vasos, podendo haver hemorragias, necrose e
processos inflamatórios, que podem resultar no encapsula-
mento fibroso dessas larvas no tecido acometido, perma-
necendo viáveis por muito tempo.
3.8 Ancilostomíase
Duas espécies de ancilostomídeos parasitam com frequên-
cia o homem e são responsáveis por uma doença tipica-
mente anemiante, a ancilostomíase (amarelão): o Necator
americanus e o Ancylostoma duodenale. A ancilostomose
é determinada por etiologia primária ou secundária. A
causa primária está relacionada com a migração das larvas
e a implantação dos parasitas adultos no intestino delgado
do hospedeiro. Quanto à etiologia secundária, em razão
da permanência dos parasitas no intestino delgado, vários
fenômenos fisiológicos, bioquímicos e hematológicos estão
associados. Estes fenômenos modulam a tendência da en-
fermidade em seguir, geralmente, um curso crônico.
A patogenia da enfermidade é diretamente proporcional
ao número de parasitas presentes no intestino delgado. A
anemia causada pelo intenso hematofagismo exercido pe-
los vermes adultos é o principal sinal de ancilostomose.
3.9 Enterobíase, oxiuríase ou oxiurose
O oxiúro (alguns chamam de oxiúrus), conhecido cienti-
ficamente como Enterobius vermicularis ou Oxyurus vermi-
cularis, é um verme que provoca uma verminose intestinal
denominada enterobíase, oxiuríase ou oxiurose. A maioria
dos paciente infectados pelo oxiúrius não apresenta sinto-
mas. Em geral, os sintomas surgem quando o paciente já
se reinfectou sucessivamente, a ponto de ter uma grande
quantidade de vermes no seu trato intestinal, o que pode
ocorrer somente meses depois da contaminação inicial.
Quando o verme provoca sintomas, o mais comum é a
coceira anal. Em alguns casos, a coceira é intensa e deixa
o paciente inquieto e com dificuldade de dormir. Os ver-
mes adultos podem migrar para locais além do ânus, como
a região vaginal. Nas mulheres pode haver vulvovaginite
(inflamação da vulva e da vagina), coceira e corrimento
vaginal.
3.10 Estrongiloidíase
A estrongiloidíase é uma verminose causada pelo nema-
toide Strongyloides stercoralis, muito comum nas regiões
tropicais e subtropicais, incluindo o Brasil. O Strongyloides
stercoralis costuma habitar o intestino delgado dos indiví-
14
duos infectados e, na maioria dos pacientes com sistema
imunológico sadio, não provoca sintomas relevantes.
A infecção humana ocorre quando há penetração da
pele por larvas filarioides de Strongyloides stercoralis, ge-
ralmente por contacto direto com o solo contaminado por
fezes humanas. Andar descalço é um dos fatores de risco
mais importantes para se contaminar. Além da invasão da
pele, a estrogiloidíase também pode ser adquirida pela via
oral, através da ingestão de água contaminada ou quando
o paciente ingere alimentos preparados por mãos infecta-
das, não adequadamente lavadas após uma evacuação.
A maioria do pacientes infectam pelo Strongyloides ster-
coralis não apresentam sintomas relevantes. Em alguns ca-
sos, a única pista para a verminose é um aumento do nú-
mero de eosinófilos (eosinofilia) no hemograma. Quando
há sintomas de estrongiloidíase, o quadro mais comum é
de dor abdominal, geralmente ao redor do estômago, se-
melhante a uma dor de gastrite, que pode ou não vir acom-
panhada de vômitos, enjoos, diarreia ou perda de apetite.
Lesões na pele no local da penetração das larvas tam-
bém são um achado comum. O local mais habitual são os
pés. Estas lesões são pequenas inflamações que podem co-
çar bastante. Em alguns casos, as lesões têm forma de ser-
pente, evidenciando o caminho de migração da larva sob a
pele.
Sintomas respiratórios ocorrem em cerca de 10% dos pa-
cientes durante a fase de migração das larvas pelos pul-
mões. Tosse, garganta irritada, falta de ar, febre e até ex-
pectoração sanguinolenta são alguns dos sintomas possí-
veis. Quadros semelhantes à asma ou pneumonia também
podem ocorrer.
Os quadros graves costumam ocorrer em pacientes com
sistema imunológico debilitado. O paciente com síndrome
de hiperinfecção apresenta vários dos sintomas descrito
acima e de forma mais severa. A mortalidade nestes ca-
sos é bem alta.
3.11 Himenolepíase
Himenolepíase é uma verminose causada pelo Hymenolepis
nana, que é um parasita cosmopolita, mais frequente em
regiões de clima quente. A densidade populacional e o há-
bito de viver em ambientes fechados são dois fatores muito
importantes na determinação da incidência dessa vermi-
nose. A resistência de até 10 dias dos ovos do parasita
em meio externo, os maus hábitos higiênicos, a ingestão
acidental de alimentos e bebidas contaminados são formas
bastante comuns de se contrair a himenolepíase.
A maioria dos pacientes são assintomáticos. Os prin-
cipais sintomas são cólicas abdominais, náuseas, vômi-
tos, anorexia, emagrecimento, diarréia, insônia, tonturas
e fenômenos alérgicos, como rinite e urticária. Alguns au-
tores descrevem a ocorrência de crises convulsivas tônico-
clônicas, relacionadas à helmintose.
3.12 Oncocercose
A oncocercose é uma doença parasitária crônica decorrente
da infecção produzida pelo nematódeo Onchocerca volvu-
lus, que se localiza no tecido subcutâneo das pessoas atin-
gidas. A oncocercose se dissemina de uma pessoa a outra
através da transmissão de microfilárias, que ocorre pela pi-
cada de diversos mosquitos do gênero Simulium. Decor-
rido cerca de um ano, o parasita se transforma em verme
adulto e passa a produzir um número muito grande de mi-
crofilárias, as quais se disseminam por todo o corpo e, even-
tualmente, podem causar cegueira. Além disso, é comum
a presença de lesões dermatológicas e de nódulos subcutâ-
neos.
A partir de 1993, a Fundação Nacional de Saúde (FNS)
assumiu a coordenação do Programa de Controle da Onco-
cercose e passou a executar trabalhos de campo com vistas
à caracterização epidemiológica do foco Yanomami, bem
como planejar e implementar atividades profiláticas. De-
vido a grande mobilidade dos Yanomamis, o registro indi-
vidual das comunidades é muito difícil, com isso foi criado
o conceito de pólo base, objetivando contar com um núcleo
de operações estáveis à qual se integraram um conjunto de
malocas, representando assim núcleos de populações dis-
persas.
Atualmente, a oncocercose está em fase de pré-
eliminação. Não há registros de casos novos no Brasil en-
tre o período de 2000 a 2012. Apenas uma proporção
de portadores assintomáticos de microfilárias na pele, com
baixas densidadesda parasitemia foi detectada nas áreas-
sentinela (média de 20% em 2003, 15% em 2007 e 4% em
2012).
4 Anti-helmínticos
Um anti-helmíntico é o termo usado para descrever um
fármaco usado para tratar infecções com vermes parasi-
tas. Isto inclui ambos os tremátodes, cestodes, bem como
os nematódeos. Apesar da prevalência de vermes parasi-
tas, a descoberta de medicamentos anti-helmínticos é po-
bre pela indústria farmacêutica. A simples razão é que as
nações que mais sofrem com essas doenças tropicais têm
pouco dinheiro para investir na descoberta de fármaco ou
terapias. Sem nenhuma surpresa, portanto, os fármacos
disponíveis para tratamento humano foram desenvolvidas
primeiramente como medicamentos veterinários.
Há, portanto, um pequeno repertório de agentes quimio-
terápicos disponíveis para tratamento. Em alguns aspectos,
esta situação tem sido exacerbada pelo notável sucesso de
ivermectina, que diminuiu a motivação para programas de
descoberta de novos anti-helmíntico. Isso leva a preocupa-
ção, a resistência tem sido uma grande preocupação.
Os anti-helmínticos e nematicidas são separados em clas-
ses com base na estrutura química semelhante e modo de
ação.
4.1 Piperazina e Dietilcarbamazina
A piperazina (Figura 33) pode ser usada para tratar as-
caríase e Estrongiloidíase. Este fármaco inibe reversivel-
mente a transmissão neuromuscular do parasita, provavel-
mente imitando o GABA, em canais de GABA no músculo
dos nematoides. Os vermes paralisados são expelidos vivo
por movimentos peristálticos intestinais normais. Quando
15
usado para tratar a ascaríase, a piperazina é eficaz em dose
única. Para Estrongiloidíase, deve ser usado por 7 dias em
baixa dosagem.
N
H
H
N
O
N
N
N
Piperazina Dietilcarbamazina
Figura 33: Estruturas da piperazina e dietilcarbamazina.
A Dietilcarbamazina (Figura 33) é um derivado da pi-
perazina que é ativo contra infecções com filárias causadas
por B. malayi, W. bancrofti and L. loa. A dietilcarbamazina
rapidamente absorvida e remove as microfilárias e tem um
efeito limitado sobre os vermes adultos nos vasos linfáticos.
Tem pouca ação sobre microfilárias in vitro. Ela pode atuar,
alterando o parasita tal que se torne suscetível às respostas
de imune do hospedeiro normal. Também pode interferir
com o metabolismo dos helmintos.
4.2 Agonistas nicotínicos
Os fármacos imidazotiazois (levamisol (Figura 34) e bu-
tamisol); as tetrahidropirimidinas (pirantel, morantel e
oxantel); os sais de amónio quaternatenário (befênio e tê-
nio) e a pirimidina (metiridina) são exemplos de fármacos
que agem seletivamente como agonistas em receptores ni-
cotínicos e em células musculares de nematoides . Eles
produzem contração espástica do parasita. Os efeitos ele-
trofisiológicos de levamisol, pirantel, morantel e oxantel
têm sido estudados em maior detalhe.
N S
N
Levamisol
Figura 34: Estruturas do levamisol.
Dos fármacos desta classe, o levamisol é o mais utili-
zado. Ele é eficaz em infecções com a A. lumbricoides. Os
parasitas são paralisados são então expelidos nas fezes. Os
ovos não são afetados. O fármaco é administrado por via
oral, é rapidamente absorvido e é amplamente distribuído.
Atravessa a barreira hematoencefálica. Ele é metabolizado
no fígado a metabólitos inativos, que são excretados atra-
vés do rim. Tem efeitos imunomoduladores, no passado,
foi usada para tratar vários tumores sólidos.
4.3 Niclosamida
A niclosamida (Figura 35) é amplamente utilizado para
o tratamento de infecções com tênia juntamente com pra-
ziquantel. O escólex (a cabeça do verme que atribui ao
intestino do hospedeiro) e um segmento proximal são irre-
mediavelmente destruídos pelo fármaco, tal que o verme
se separa da parede intestinal e é expulso. Para T. solium,
o fármaco é dado em dose única após uma refeição leve,
geralmente seguida de um purgante 2 horas mais tarde no
caso dos segmentos danificados a tênia liberar óvulos, que
não são afetados pelo fármaco. Para outras infecções tênia,
esta precaução não é necessária. A absorção pelo trato gas-
trointestinal é muito pequena.
Cl
N
H
O
Cl
OH
N+
O-
O
Figura 35: Estrutura da niclosamida.
4.4 Benzimidazois
Os benzimidazóis (Figura 36) é um grupo de amplo espec-
tro de medicamentos descobertos na década de 1960 com
atividade contra helmintos gastrointestinais. Vários milha-
res de benzimidazóis foram sintetizados e projetados para
atividade vermífuga, com albendazol, mebendazol e tia-
bendazol.
O
O
NH
H
N
S N
Albendazol
O
O
NH
N
H
N
O Mebendazol
H
N
N
S
N
Tiabendazol
Figura 36: Estruturas dos benzimidazóis albendazol, me-
bendazol e tiabendazol.
Albenzol (Figura 36) é ativo em dose única contra asca-
ríase, ancilostomíase, tricuríase e oxiúros. Em tratamento
de até uma semana é eficaz contra teníase, himenolepíase,
16
Larva migrans cutânea. O mebendazol (Figura 36) age lo-
calmente no intestino (95% é secretada nas fezes) e é ex-
celente para matar os parasitas que estão apenas no trato
intestinal. Por ser adsorvido no trato gastrointestinal, o
mebendazol não é recomendado para parasitoses tecidu-
ais.
Albendazol é melhor absorvido no intestino do meben-
dazol e pode atingir concentrações mais altas e mais efica-
zes no plasma. O metabólito ativo sulfóxido de albendazol
é amplamente distribuído nos tecidos e cistos. Além disso,
sulfóxido de albendazol é ativo contra os cestodes larvas.
Absorção de albendazol é muito maior (até cinco vezes),
se o medicamento é tomado com alimentos de alto teor
de gordura. O tiabendazol (Figura 36) é um fármaco efi-
caz contra Strongyloides stercoralis, Larva migrans cutânea
e Larva migrans visceral (toxocaríase).
Benzimidazois como o sulfóxido de albendazol, o me-
tabólito primário de albendazol e mebendazol se liga a
β-tubulina em nematóides suscetíveis e inibe a montagem
de microtúbulos, levando a ruptura dos microtúbulos e ini-
bição da absorção de glicose seletiva e irreversível (Figura
37). Isso resulta em depleção de glicogênio armazena, re-
duzida formação de trifosfato de adenosina, rompimento
de vias metabólicas e morte do parasita. A concentração
de glicose sérica não é afetadas no hospedeiro humano.
Figura 37: Mecanismo de ação dos benzimidazois.
4.5 Nitazoxanida contra helmintos
Além do sucesso para o tratamento da giardíase e amebíase
com nitazoxanida (seção 2.7.1), há relatos também vários
ensaios controlados para o tratamento da infecção intesti-
nais com helmintos. A nitazoxanida é eficaz contra Ascaris,
Trichuris e Himenolepis. No entanto, alguns pacientes re-
querem dosagem repetida. Dado o seu amplo espectro an-
tiparasitário, é tentador usar nitazoxanida empiricamente.
Contudo a nitazoxanida é menos eficaz com mais efeitos
adversos que o albendazol (dose única) a ponto de não
justificar seu uso massivo como profilático (Salud Publica
Mex. 2004 Jul-Aug;46(4):333-40) em áreas endêmicas de
parasitoses.
4.6 Oxamniquina
O desenvolvimento do Oxamniquina (Figura 38) da Pfizer
é um bom exemplo de como estratégias tradicionais pode
ser usadas no desenvolvimento de um fármaco onde o alvo
molecular é desconhecido. Ele também demonstra que as
estratégias podem ser usadas em qualquer ordem e podem
ser usadas mais de uma vez.
N
H
HO
H
NN+
-O
O
Figura 38: Estrutura da Oxamniquina.
Na década de 1960, os únicos fármacos disponíveis para
a esquistossomose eram a lucantona (Figura 39) e o es-
tibocaptato. No entanto, tanto o estibocaptate e o lu-
canthone tinham graves inconvenientes na terapêutica. A
lucantona tinha que ser administrada 3 a 5 vezes por dia e
podia causar náuseas, vômitos e resultar em graves efeitos
tóxicos sobre o coração e o sistema nervoso central.
N
HNO
S
Figura 39: Estrutura da lucantona.
A lucantona foi escolhida como o composto protótipo
para o desenvolvimentoda oximinaquina. A estratégia foi
tentar simplificar a estrutura para ver se o sistema tricíclico
era realmente necessário. Vários compostos foram feitos, e
a estrutura mais interessante foi um onde os dois anéis que
estava para à esquerda tinham sido removidos (Figura 40).
Assim surgiu o composto mirasan, que manteve o anel aro-
mático da direita contendo a cadeia lateral. E pela variação
de substituintes−Cl, posicionado onde o átomo de enxofre
estava, favoreceu a atividade. O mirasan era ativo contra
o parasita, mas não em seres humanos.
N
HN
Cl
Figura 40: Estrutura do mirasan.
17
O mirasan pode assumir diversas conformações, por-
tanto, foi decidido para restringir o número de conforma-
ções possíveis incorporando a cadeia lateral um anel (Res-
trição conformacional). Isso aumentaria as chances da mo-
lécula adotar a conformação correta quando se aproximava
o seu sítio alvo. Chegou-se então ao composto apontado na
figura 41 que manteve atividade desejável.
N
HN
Cl
Figura 41: Estrutura mais rígida derivada do mirosan.
Substituindo o cloro com substituintes mais eletronega-
tivos, com o grupo nitro, melhorou a atividade sendo o me-
lhor substituinte. Portanto, um anel aromático deficientes
de elétrons é benéfico para a atividade. Uma possível ex-
plicação para isso poderia ser o efeito do anel aromático
vizinho sobre a basicidade do átomo nitrogênio cíclico. As
melhores atividades foram encontradas se o grupo amino
da cadeia lateral fosse secundário ao invés de primário ou
terciário. Ao ramificar a cadeia ligada a esse grupo amino
secundário a atividade aumentou. Uma possível explicação
é que a ramificação aumenta as interações de van der Wa-
als para uma região hidrofóbica do sítio de ligação (Figura
43). O resultados destas duas constatações foi a estrutura
mostrada na Figura 42.
H
N
HN
Cl
Figura 42: Portótipo otimizado.
Novos estudos sobre o metabolismo de compostos mos-
trado na Figura 42 revelou, então, que o grupo metil aro-
mático é oxidado a um grupo de hidroximetileno e que
os metabolitos resultantes eram os compostos mais ativos.
Isto sugeriu que a estrutura estava agindo como um pró-
fármaco. Portanto, o grupo de metila foi substituído por
um grupo de hidroximetileno resultou no composto final
a Oxamniquina. A oximinaquina é mostrada na figura 43
relizando todas as interações planejadas para um sítio re-
ceptor hipotético.
Figura 43: Estrutura da Oxamniquina otimizada para inte-
ração com sítio alvo.
O mecanismo de ação da oxamniquina pode envolver a
ativação prévia do fármaco por uma enzima de sulfotrans-
ferase que está presente em células parasitárias, mas não
em células de mamíferos. Uma vez oxamniquina está li-
gada ao sítio ativo da enzima, o grupo hidroxila é conver-
tido em um éster sulfato (Figura 44). O éster é um grupo
abandonador muito melhor que a molécula original e então
a molécula está agora adequada para dissociar. Há o auxí-
lio do nitrogênio substituído em para que pode alimentar
no anel aromático com seu par de elétrons livres. A estru-
tura que é formada é um agente alquilante que reage com
o DNA do parasita e impede a replicação. Esta explicação
se encaixa bem com o processo de otimização do protó-
tipo onde se enfatiza a importância do grupo hidroxila, a
amina aromática e o anel aromático deficientes de elétron.
Isso também explica porque o agente é seletivamente tó-
xico para o parasita, ao invés de células de mamíferos. Por-
tanto, oxamniquina está atuando como um pró-fármaco,
que é ativado pela enzima sulfotransferase parasitárias.
A oxamniquina é eficaz em uma única dose oral para
tratar infecções de S. mansoni. Os efeitos colaterais são re-
lativamente suaves em comparação com os de lucantona, o
mais frequentes, sendo a dor de cabeça, sonolência e tontu-
ras, que pode durar algumas horas após a administração.
Embora o fármaco não ser contra todas as três cepas do
parasita, este provou ser altamente bem-sucedido para o
tratamento da esquistossomose.
O praziquantel é agora o tratamento recomendado para
esquistossomose, uma vez que é ativo contra todas as cepas
parasitárias, ao contrário da Oxamniquina. Infelizmente, é
mais caro que a Oxamniquina, que limita o seu uso em na-
ções menos ricas. Novos agentes seriam desejáveis, mas as
esquistossomoses não são economicamente atraente para
a indústria farmacêutica.
18
Figura 44: Mecanismo de ação proposto para a oxamniquina.
4.7 Praziquantel
A descoberta do praziquantel (Figura 45) representa o de-
senvolvimento mais importante nas últimas décadas no tra-
tamento da esquistossomose. O praziquantel é eficaz para
todas as cinco espécies e para os dois tipos principais de
morbidade associada com esquistossomose (lesões uriná-
rias por S. haematobium e lesões hepáticas para as outras
espécies).
Figura 45: Estrutura do praziquantel.
O caso do desenvolvimento do praziquantel demonstra
que as empresas farmacêuticas orientadas para a Pesquisa
e Desenvolvimento (P&D) podem desempenhar um papel
crítico na descoberta de novas entidades químicas que con-
ferem melhorias significativas sobre as terapias existentes.
A colaboração entre empresas Merck e Bayer foi necessária
reconhecer as propriedades anti-helmínticas do praziquan-
tel. Na década de 1970, a busca por tranquilizantes efica-
zes com poucos efeitos colaterais por cientistas E. Merck
levou a testar as pirazinoisoquinolinas, mas doses rela-
tivamente altas da substância tinham que ser usado para
atingir um efeito comparável de tranquilizantes já estabe-
lecidas. Como resultado, de acordo com um acordo entre
as duas empresas, os compostos deste grupo foram passa-
dos a Bayer para triagem veterinária. O praziquantel foi
escolhido entre cerca de 400 compostos e encontrou um
eficiente anti-helmínticos com um amplo espectro contra
parasitas.
O praziquantel é rapidamente absorvido pelo parasita,
mas seu exato mecanismo de ação não é conhecido. Estu-
dos comHymenolepis diminuta indicam que praziquantel li-
bera Ca2+ das locais de armazenamento endógenos, resul-
tando em contração e a subsequente expulsão do do verme
do trato GI. Nos schistosomas, o praziquantel danifica o
tegumento, causando intensa vacuolização, exposição de
antígenos esquistossomóticos sequestrados e aumento da
permeabilidade ao Ca2+, causando paralisia por contração.
Os schistosomas adultos então são varridas através da cir-
culação, onde eles são destruídos por fagócitos.
4.8 Ivermectina
No final da década de 1970, a ivermectina (Figura 46),
um derivado de avermectina, se tornou um fármaco ver-
dadeiramente revolucionário, sem precedentes em muitos
aspectos. Foi um dos primeiros endectocidas de primeiro
do mundo, precursor de uma classe totalmente nova de
agentes antiparasitários, potente ativos contra uma ampla
gama de nematódeos e artrópodes internos e externos.
Figura 46: Estrutura da Ivermectina. R = Me ou Et.
19
Pesquisadores do Instituto Shibasaburo isolaram de or-
ganismos a partir de amostras de solo e realizada avaliação
in vitro preliminar de sua bioatividade. As amostras bioati-
vas promissoras foram então enviadas para os laboratórios
MSD para mais testes in vivo. Na ocasião, um composto
potente foi encontrado, posteriormente identificado como
sendo a ’Avermectina’. Apesar de décadas de pesquisa ao
redor do mundo, o microrganismo japones continua a ser a
única fonte de Avermectina. A substância derivada da aver-
mectina muito mais seguro e mais eficaz, a ivermectina,
foi inicialmente introduzido como um produto comercial
de saúde animal em 1981.
A ivermectina provou para ser extremamente útil para
a saúde saúde humana. Gerando bem-estar de bilhões de
pessoas em todo o mundo desde que foi usado primeira-
mente para tratar a oncocercose em humanos em 1988.
Revelou-se ser altamente eficaz e de amplo espectro de pa-
rasitas, sendo seguro, bem tolerado e usado em