AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE E SEGURANÇA DO TAMOXIFENO COMO TERAPÊUTICO ADJUVANTE EM PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA EM UMA CLÍNICA AMBULATORIAL

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TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO 
CURSO DE FARMÁCIA 
REDE FTC – SALVADOR-BAHIA 
 
 
 
 
 
AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE E SEGURANÇA DO TAMOXIFENO 
COMO TERAPÊUTICO ADJUVANTE EM PACIENTES COM CÂNCER DE 
MAMA EM UMA CLÍNICA AMBULATORIAL 
 
 
 
 
Acadêmico (a): Oscar Zeferino da Silva 
Orientador (a): Robinson Magalhães Maia 
 
 
 
 
Salvador- Bahia 
2016 
 AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE E SEGURANÇA DO TAMOXIFENO 
COMO ADJUVANTE TERAPÊUTICO EM PACIENTES COM CÂNCER 
DE MAMA EM UMA CLÍNICA AMBULATORIAL 
 
 
Oscar Zeferino da Silva* e Robinson Magalhães Maia** 
 
RESUMO 
 
 
Devido as suas altas taxas de incidência e mortalidade, o câncer de mama vem sendo uma 
preocupação mundial, sendo no Brasil a primeira causa de morte por câncer na população 
feminina. Segundo o Instituto Nacional do Câncer, a estimativa de incidência de câncer para 
2016 no Brasil, chega próximo de 57.960 mil casos novos. Fatores hormonais e genéticos 
podem influenciar no câncer e o presente trabalho foi realizado em uma clínica de 
quimioterapia para avaliar a efetividade e segurança desta terapia hormonal adjuvante, com o 
medicamento tamoxifeno. O Presente estudo trata-se de um estudo retrospectivo, 
observacional de dados secundários. Teve como objetivo, avaliar a efetividade e segurança do 
tratamento adjuvante com Tamoxifeno, em pacientes diagnosticados com câncer de mama, 
estágios I, II e III. Foram analisados os prontuários eletrônicos dos pacientes e, através das 
evoluções médicas, foi avaliada a sobrevida livre de progressão e quais foram as reações 
adversas mais comuns com a hormonioterapia. Foram analisados um total de 100 prontuários, 
81% tiveram reações adversas, dentre esses, a esteatose hepática e dores nas articulações 
tiveram as maiores frequências na população estudada. 38% dos pacientes em estágio I 
tiveram média de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 6,6 anos, estágio II com 41% 
tiveram 5,9 anos de SLP e estágio III com 21% e SLP de 4,8 anos. O tamoxifeno foi eficaz 
nos 3 grupos de estágio e sua eficácia foi diminuindo com o avanço do estágio clínico. Este 
trabalho foi submetido ao Comitê de Ética Fundação Bahiana de Cardiologia. 
 
 
 
 
 
 
 
Palavras-chave: Câncer de mama. Tamoxifeno. Hormonioterapia. 
 
_____________________________________________________________________ 
*Aluno de graduação do Curso de Farmácia. Rede FTC Salvador-Ba 
E-mail: oscarzeferinodasilva@hotmail.com 
**Professor de Química farmacêutica, Toxicologia e Físico-Química do curso de farmácia. 
E-mail: robinsonmaia@yahoo.com.br 
Avenida Luís Viana Filho, 8812, Paralela. Salvador/Bahia. CEP: 41.741-590 
 
 
 
AGRADECIMENTOS 
 
 
 
 Primeiramente а Deus que permitiu que tudo isso acontecesse, ao longo 
de minha vida, е não somente nestes anos como universitário, mas que em todos 
os momentos e é o maior mestre que alguém pode conhecer. 
 A esta universidade, seu corpo docente e o setor de Comitê de Ética. 
 A Fundação Bahiana de Cardiologia por ter aceitado avaliar o projeto 
de pesquisa e submissão ao seu Comitê de Ética com respeito e compromisso. 
 Aos professores, em especial ao professor orientador Robinson Maia, 
professor Mauro Bittencourt e professora Isis Fernandes. 
 Aos meus pais e irmãos pelo amor e incentivo aos meus estudos 
 A clínica NOB por ter me oferecido a oportunidade de estagiar nesta 
magnífica clínica e contribuir pela minha evolução profissional, em especial ao 
farmacêutico Felipe Feistauer Gomes por te me dado o apoio na confecção do 
projeto de pesquisa, ideias e incentivo. Ao setor de pesquisa clínica, em especial 
a Drª. Samira pela avalição do projeto e correções bem como indicação do 
projeto para avaliação pelo Comitê de Ética e a Claudinéa pelo apoio com os 
documentos necessários e envio do projeto à Plataforma Brasil 
 Ao setor de farmácia do NOB pela oportunidade de aprendizado e a 
disponibilização das informações para a pesquisa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
Dentre os tipos de câncer no mundo, o câncer de mama é o segundo mais frequente, 
acometendo mais as mulheres. Segundo o Instituto Nacional do Câncer INCA (2015)
33
, a 
estimativa de incidência de câncer no Brasil para 2016, chega próximo de 57.960 mil casos 
novos. Em 2013, pelas populações mundial e brasileira de 2010, por 100.000 homens e 
mulheres, as taxas de mortalidades por câncer de mama, foram 14.388 de câncer de mama 
para ambos os sexos, sendo 14.206 (98,7 %), para o sexo feminino, tendo a faixa etária de 40 
até 79 anos os maiores índices de mortalidade e para o sexo masculino, foram 181 óbitos 
(1,3%), tendo a faixa etária de 50 até 80 ou mais, com os maiores índices (INCA, 2015)
34
. 
Excluindo-se a neoplasia de pele não melanoma, dos 189.150 novos casos de câncer entre as 
mulheres em 2012/2013, uma faixa de 27,9 % foram de câncer de mama (FRANCIOLI; 
YAMAGUCHI; CORTEZ, 2013)
18
. Devido as suas altas taxas de incidência e mortalidade, o 
câncer de mama vem sendo uma preocupação mundial, sendo no Brasil a primeira causa de 
morte por câncer na população feminina, ameaçando principalmente as mulheres após os 35 
anos de idade, afetando tanto a sexualidade quanto a vida social das mulheres acometidas e 
fatores hormonais e genéticos são alguns dos fatores de riscos associados ao câncer de mama 
(BRITO, 2011)
3
. 
O bom prognóstico depende das características histopatológicas e moleculares, além do 
tratamento realizado no início da doença, porém no Brasil, os diagnósticos em sua maioria, 
são da doença em estágios avançados, aumentando as taxas de mortalidades devido a estes 
fatores (BRITO, 2011)
3
. Um dos tratamentos utilizados após o tratamento cirúrgico 
(tratamento adjuvante) eficaz no câncer de mama é a Hormonioterapia em pacientes que 
expressam os chamados receptores hormonais de estrógeno e progesterona (ER/PR+), tendo, 
portanto, o tumor responsivo a estes hormônios. Esta terapia tem diminuído a sua recorrência 
assim como a mortalidade. A hormonioterapia medicamentosa consiste em diminuir os níveis 
séricos de estradiol, precursor do estrogênio ou competindo ligando-se aos receptores do 
estrogênio, sendo as supressivas os análogos de GnRH e inibidores de aromatase e as 
competitivas com o uso do Tamoxifeno (FRANCIOLI; YAMAGUCHI; CORTEZ, 2013)
18
. 
Uma das formas que o organismo tem de controle do metabolismo é a utilização dos 
hormônios e o bom funcionamento destas vias resulta na normalidade das funções celulares, 
os hormônios depois de sintetizados pelo sistema endócrino são lançados na corrente 
sanguínea e ligam-se aos receptores específicos para cada hormônio, sendo a sua 
concentração muito regulada (KUHN et al., 2006)
26
. Qualquer irregularidade da secreção 
hormonal acarreta alterações celulares sérias, podendo ocasionar certos tipos de câncer, uma 
vez que, a carcinogênese pode ser induzida por muitos fatores, inclusive os hormônios que 
estimulam a multiplicação celular (SILVA; SERAKIDES; CASSALI, 2014)
37
. Fatores 
ambientais podem induzir a carcinogênese através de ações diretamente nos genes, causando 
mutações genéticas, sendo a característica das mutações herdadas ou adquiridas, alguns 
agentes químicos, radioativos, virais e hormonais, são chamados de carcinógenos, pois 
induzem essas mutações (COTRAN et al., 2000)
12
. Contempla quatro estádios, o início 
através das ações dos carcinógenos em células expostas ao mesmo e ocorrendo mutações com 
divisão anormais de células mutantes, podendo ser interrompida esta fase pelo simples fato da 
parada da exposição aos agentescarcinógenos. No terceiro e quarto estágio as células se 
transforma em malignas e progridem tornando-se invasivas e proliferativas (SILVA; 
SERAKIDES; CASSALI, 2014)
37
. 
As neoplasias de ovário, mama, útero (endométrio e musculatura lisa), testículo, próstata, 
tireoide e o osteossarcoma são alguns dos tipos que utilizam a via hormonal, apesar de 
submeter-se ao mesmo tipo de via metabólica através dos hormônios, utilizam hormônios 
diferentes e específicos em sua carcinogênese (SILVA; SERAKIDES; CASSALI, 2014)
37
. 
Através do gene CYP19 uma enzima chamada aromatase é produzida, tendo como função a 
ligação do esteroide androgênico ao seu substrato, podendo esta enzima, exercer a sua função 
em outros tecidos distantes do local do tumor quanto nos tecidos próximos, ou no tecido 
tumoral, a produção de estrogênio nos tecidos distantes como fígado e tecido adiposo chega 
até o tumor através da circulação sanguínea e exerce seu papel catalisando reações como a 
formação do anel fenólico dos estrogênios e ligação aos seus substratos no local do tumor 
mamário, porém, os efeitos de maior importância sobre a proliferação tumoral é a produção 
no local estimulando o crescimento do tecido tumoral (OLIVEIRA; MENEZES; 
GONÇALVES, 2012)
29
. 
Através da ligação com os receptores, o estrógeno exerce o seu efeito, localizado no núcleo de 
células tumorais os receptores com isoforma α e β em sua forma inativada e após a ligação do 
hormônio ocorre uma mudança em sua conformação e interação com o DNA, regulando a 
transcrição de genes (NASCIMENTO, 2005)
27
. As drogas utilizadas para a hormonioterapia 
podem ser classificadas em: Moduladores seletivos dos receptores de estrógeno, do qual inclui 
o tamoxifeno (Nolvadex
®
), raloxifeno (Evista
®
) e o toremifeno (Fareston
®
); Supressor do 
receptor de estrogênio, com o medicamento fulvestranto (Faslodex
®
); Os inibidores da 
aromatase com os medicamentos anastrozol (Arimidex
®
), letrozol (Femara
®
) e exemestano 
(Aromasin
®
) e, por ultimo, o grupo dos análogos LHRH ou GnRH com os medicamentos 
gosserrelina (Zoladex
®
), leuprolide (lupron®) e a triptorelina. Os moduladores seletivos dos 
receptores de estrógeno agem ligando-se ao receptor de estrogênio como antagonistas puros 
ligando-se no receptor β ou agonistas parciais no receptor α, fulvestranto é um antiestrogênico 
que leva à supressão dos receptores de estrogênio (RE) exerce seus efeitos farmacológicos 
pela ligação de alta afinidade ao receptor de estrogênio alfa (RE-alfa) e induz uma rápida 
perda de proteína do RE-alfa das células de câncer de mama. Os inibidores da aromatase, 
suprimem a enzima aromatase impedindo a síntese do estrogênio e os análogos LHRH ou 
GnRH causam inibição da secreção do hormônio luteinizante (LH) pela pituitária, diminuindo 
o estradiol circulante (NASCIMENTO, 2005)
27
. 
O tamoxifeno foi, originalmente, selecionado para o uso terapêutico devido à sua eficácia e 
baixa incidência de efeitos colaterais, em relação a outros antiestrogênicos não esteroides. O 
tamoxifeno foi inicialmente empregado com finalidade contraceptiva e, posteriormente, como 
indutor da ovulação (KARCK; KOMMOSS. 2000)
22
. O primeiro relato da utilização do 
tamoxifeno no tratamento do câncer de mama foi o de Cole, Jones e Todd. (1971)
13
. Em 1973, 
o “Committee on the Safety of Medicines”, no Reino Unido, aprovou o tamoxifeno como 
tratamento adjuvante do câncer de mama e, somente em 30 de dezembro de 1977, foi 
aprovado pela “FDA – Food and Drug Administration”, para o mesmo fim (BARAKAT. 
1996)
7
. 
O Sistema TNM classifica os tumores malignos em estadiamentos, admitindo a clínica 
(TNM) e a patológica (pTNM), sendo T (de tumor), N (de node, linfonodo) e M (de 
metástase), além disso, classifica também, o estágio tumoral de 0 a IV, sendo estágio 0 - 
carcinoma in situ; estádio I - invasão local inicial; Estágio II - tumor primário limitado ou 
invasão linfática regional mínima; Estágio III - tumor local extenso ou invasão linfática 
regional extensa e o estágio IV – tumor localmente avançado ou, presença de metástases à 
distância (GADELHA; COSTA; ALMEIDA, 2005)
19
. 
O presente trabalho tem como objetivo avaliar a efetividade desta terapia hormonal e quais as 
principais reações adversas proporcionadas pelo tamoxifeno, através de um estudo 
observacional e retrospectivo, em pacientes com câncer de mama em uma clínica de 
quimioterapia em Salvador, Bahia. 
 
 
2. MATERIAL E MÉTODOS 
 
2.1. Desenho de estudo 
Trata-se de um estudo retrospectivo, observacional, de dados secundários na clínica 
ambulatorial Núcleo de Oncologia da Bahia – NOB, Salvador - Bahia. Foram analisados os 
prontuários eletrônicos, a partir de uma listagem de pacientes potencialmente elegíveis, os 
quais foram subdivididos em grupos de estadiamento TNM AJCC, 2010. Após o agrupamento 
em estágios I, II, III, foram analisados, em cada grupo, o tempo livre de progressão da doença 
e as reações adversas, bem como o perfil epidemiológico, de acordo com as evoluções 
médicas através do sistema TECHSALLUS® (Sistema de informação voltado para a gestão 
de instituições que atuam na área de saúde). 
 
2.2. População e área 
Foram incluídos 100 prontuários de pacientes e como critério de escolha teria que constar no 
prontuário eletrônico o diagnóstico de câncer de mama, estágio tumoral, prescrição de 
tamoxifeno, data entre 01/01/2005 até o máximo de 31/12/2010 de início do tratamento com 
tamoxifeno, sexo, idade e evoluções médicas frequentes. Pacientes de ambos os sexos, com 
diagnóstico de câncer de mama, nos estágios I - invasão local inicial; Estágio II - tumor 
primário limitado ou invasão linfática regional mínima e Estágio III - tumor local extenso ou 
invasão linfática regional extensa; que iniciaram o tratamento hormonal adjuvante com o 
medicamento tamoxifeno e que a dispensação deste medicamento tenha sido realizada pela 
farmácia de dispensação do NOB, cujo início do tratamento tenha ocorrido no período de 
01/01/2005 até 31/12/2010. 
 
2.3. Instrumentos de investigação 
O instrumento de investigação foi a consulta nos prontuários eletrônicos dos pacientes via 
sistema TECHSALLUS
®
 com busca ativa das evoluções médicas e histórico de prescrições 
referentes ao tamoxifeno para o câncer de mama. Foi utilizado o programa Microsoft Excel
®
 e 
Microsoft Word 2010
®
 para formatação e digitação dos dados, confecção das tabelas e 
gráficos. 
 
2.4. Logística 
 
 A primeira fase deste estudo foi a listagem dos pacientes que iniciaram a hormonioterapia, 
no período estipulado, através do histórico de dispensação ou prescrição do medicamento 
tamoxifeno pela farmácia da clínica, observando a data da primeira prescrição. 
 A segunda fase consistiu na busca ativa direta no prontuário eletrônico do paciente via 
sistema TECHSALLUS
®
 para observar os dados de interesse. 
 
2.5. Definições das variáveis 
 
 Foi considerado ‘progressão’ o paciente que teve evolução médica constando tal 
informação. 
 Foram contabilizadas as reações descritas na evolução médica que foram inerentes ao 
tamoxifeno descritas em evoluções médicas. 
 
2.6. Análises de dados 
 
Após a coleta dos dados no sistema da clínica, os resultados foram computados e 
analisados por meio do software Microsoft Office Excel
®
. Foram extraídas as frequências 
das variáveis e construídos gráficos e tabelas. 
 
2.7. Aspectos éticos 
 
O presente trabalho foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Bahiana 
de Cardiologia em Salvador e foi aprovado no dia 21 de Junho de 2016, tendo o número 
do parecer consubstanciado 1.601.174. Osresultados dessa pesquisa podem ser 
apresentados em reuniões, eventos, congressos ou publicações. Contudo, os dados serão 
tratados de forma sigilosa. 
 
 
3. RESULTADOS 
 
3.1. Perfil epidemiológico dos pacientes 
 
 Foram analisados um total de 100 prontuários de pacientes com uma média de estudo 
retrospectivo de 6 anos, variando de menos de 1 ano de evoluções médicas até 11 anos, a 
posologia do citrato de tamoxifeno era um comprimido de 20 mg uma vez por dia, os 
pacientes retornavam a clínica todo mês ou a cada três meses para consulta médica e 
farmacêutica, sendo 99 pacientes do sexo feminino e 1 paciente masculino com faixa 
etária na média de 62 anos, variando de 31 até 101 anos como mostra a figura 1. 
 
 
Figura 1. Distribuição da Faixa Etária. 
 
 
 
 
 
 O perfil do estadiamento clínico dos pacientes foi dividido no início do tratamento com 
tamoxifeno em 3 estágios clínicos dos pacientes (I,II e III) e, até a ultima evolução 
médica, com os mesmos estágios, incluindo – se, o estágio IV. Tendo os subtipos do 
estágio I – A e B (IA, IB), estágio II – A e B (IIA, IIB) e para o estágio III – A, B e C 
(IIIA, IIIB, IIIC). No início do tratamento hormonal foram 38% dos pacientes com estágio 
I, 41% dos pacientes com estágio II e 21% dos pacientes com estágio III. Ao final da 
pesquisa foram 38% com estágio I, 40% com estágio II, 20% com estágio III e 2% com 
estágio IV. A divisão dos subtipos e sua distribuição no início e no final da pesquisa 
podem ser vistas na tabela 1. 
 
 
 
 
 
12% 
24% 
46% 
18% 18 - 30
31 - 45
46 - 55
56 - 75
 
Tabela 1. Divisão dos subtipos e sua distribuição no início e no final 
 Início Fim 
Estágios Pacientes (%) 
 
IA 37 36 
IB 1 2 
IIA 26 25 
IIB 15 15 
IIIA 11 10 
IIIB 10 10 
IIIC 0 0 
IV - 2 
Total 100 100 
 
 
 
 Os marcadores imuno-histoquímicos avaliados no perfil da população foram: c-erbB-2 ou 
Her-2, p53, receptores hormonais RH (receptores de estrogênio - RE e receptores de 
progesterona - RP) e Ki67. Nem todos os pacientes tinham evoluções médicas informando 
se eram positivos ou negativos para esses marcadores e foram considerados como 
desconhecidos, a relação da distribuição desses marcadores pode ser observada na tabela 
2. 
 
 
Tabela 2. Distribuição percentual dos marcadores na população 
Marcadores Positivos Negativos Desconhecido Total (%) 
HER 2 18 36 46 100 
p53 6 11 83 100 
RP 56 2 42 100 
Ki67 14 1 85 100 
RE 63 0 37 100 
 
 
 
 Além dos marcadores tumorais, estadiamento clínico e distribuição da faixa etária da 
população, foram analisados também os pacientes que fizeram ou estavam fazendo 
quimioterapia. Dos 100 pacientes avaliados, 72% dos pacientes fizeram quimioterapia e 
28% não chegaram a fazer qual quer tipo de quimioterapia. 
 
 Dentre os protocolos quimioterápicos mais utilizados destacam-se o AC-T 
(ciclofosfamida, doxorrubicina e paclitaxel ou docetaxel) com 32% dos pacientes que 
fizeram quimioterapia, FAC (ciclofosfamida, doxorrubicina e 5-fluorouracila) com 21%, 
FEC (5-fluorouracila, epirrubicina e ciclofosfamida) com 8%, os pacientes com 
poliquimioterapia, ou seja, com mais de um protocolo ficou com 10% e outros protocolos 
quimioterápicos com 29%. A distribuição mais detalhada pode ser vista na figura 2. 
 
 
Figura 2. Distribuição percentual dos protocolos utilizados. 
 
 
 
 
 Além do citrato de tamoxifeno com uma média de 3,8 anos de uso, 27% dos pacientes 
fizeram uso de outros medicamentos hormonais para o câncer de mama. Dos 27%, apenas 
8% fizeram uso de fulvestranto (6%) ou gosserrelina (2%). Além disso, 24 desses 27 
pacientes que usaram outros hormônios trocaram o tamoxifeno por inibidores da 
aromatase (exemestano, anastrozol e letrozol), após uso do tamoxifeno, como mostra a 
figura 3. 
 
 
 
 
32% 
4% 
21% 
1% 1% 
1% 
4% 
8% 
3% 
3% 
10% 
1% 
1% 
4% 
1% 
1% 1% 
AC-T CMF
FAC XELODA
TC TAC
ACT-H FEC
DC Herceptim
Poliqui... FAC-H
FA-T FAC-T
FAC-TH Taxotere
FAC-H
Figura 3. Trocas de medicamentos hormonais 
 
 
 
3.2. Principais reações adversas causadas pela administração do tamoxifeno 
 
 As reações adversas ao tamoxifeno foram computadas de acordo com as evoluções 
médicas. Só foram computadas as reações descritas na literatura ou na bula do 
medicamento. Dos 100 pacientes, 81% tiveram reações adversas e de acordo com a 
pesquisa, as reações adversas mais frequentes foram tontura, sangramento vaginal, 
fogachos, alterações endometriais, esteatose hepática, dor epigástrica/gastrite, perda de 
peso, cefaleia, dores nas articulações e fadiga. Dentre esses, a esteatose hepática e dores 
nas articulações tiveram as maiores frequências na população estudada. A distribuição 
dessa frequência pode ser vista na figura 4. 
 
Figura 4. Distribuição das frequências de reações adversas 
 
29% 
54% 
17% EXEMESTANO
ANASTROZOL
LETROZOL
2 
22 
0
10
20
30
Reação adversa Conduta clínica
Motivo da troca do medicamento 
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
frequência
3.3. Eficácia do tamoxifeno nos grupos de pacientes 
 
A população estudada foi divida em 3 grupos de acordo com os estadiamentos clínicos no 
início da pesquisa para verificar se houve progressão de doença durante e após o uso do 
tamoxifeno, os grupos foram: grupo de estágio I, grupo de estágio II e o grupo de estágio III. 
A contagem de tempo livre de progressão de doença foi feita com a data do início do uso do 
tamoxifeno até a data de progressão (caso existe-se progressão) ou ultima evolução médica 
até o limite da data da pesquisa. 
 
 Grupo de estadiamento I. Neste grupo, com 38% dos pacientes, foi observado que a 
média de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 6,6 anos. Dos 38 pacientes, nenhum 
teve progressão de doença, 3% com regressão e 97% dos pacientes com doença estável. A 
distribuição pode ser vista na figura 5. 
 
 
Figura 5. SLP de pacientes com estágio I por anos e efetividade do tratamento 
 
 
 
 Grupo de estadiamento II. Neste grupo, com 41% dos pacientes, foi observado que a 
média de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 5,9 anos. Dos 41 pacientes, 7% 
tiveram progressão de doença, 3% com regressão e 90% com doença estável. A 
distribuição pode ser vista na figura 6. 
 
 
0 0 
4 
2 
4 
7 
0 
3 
10 
5 
3 
0 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Total de 38 pacientes
0% 3% 
97% 
Progressão Regressão Estável
Figura 6. SLP de pacientes com estágio II por anos e efetividade do tratamento 
 
 
 
 Grupo de estadiamento III. Neste grupo, com 21% dos pacientes, foi observado que a 
média de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 4,8 anos. Dos 21 pacientes, 33% 
tiveram progressão de doença, 5% com regressão e 62% com doença estável. A 
distribuição pode ser vista na figura 7. 
 
Figura 7. SLP de pacientes com estágio III por anos e efetividade do tratamento 
 
 
 
 O tempo de sobrevida livre de progressão geral. Levando em conta os 100 pacientes 
estudados a média de SLP foi de 5,7 anos e com um tempo de uso do tamoxifeno por 3,8 
anos. Comparando-se as médias entre os grupos, observa-se uma tendência de queda da 
sobrevida livre de progressão com estágios mais avançados da doença como mostra a 
figura 8. 
 
 
 
0 
4 
5 
4 
0 
6 
5 
2 
4 
6 
4 
1 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Total de 41 pacientes
7% 3% 
90% 
Progressão Regressão Estável
1 
0 
3 
5 
2 24 
0 
2 
1 1 
0 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Total de 21 pacientes
33% 
5% 
62% 
Progressão Regressão Estável
Figura 8. Médias de SLP dos estágios 
 
 
 
4. DISCUSSÃO 
 
 
4.1. Sexo e Faixa etária 
 
 
O câncer de mama no sexo masculino é muito raro e de acordo com a pesquisa, apenas 1 
paciente era do sexo masculino, indo de encontro com a maioria das pesquisas sobre câncer 
de mama, segundo Perkins (2003)
31
 o câncer de mama representa menos de 1% de todos os 
cânceres em homens, porém a sua incidência vem aumentando nos últimos 26 anos de 0,86 a 
1,06 por 100.000 homens (HAAS; COSTA; SOUZA, 2009)
22
. 
Alguns fatores como: aumento de níveis de estrogênio, cirrose hepática, administração 
exógena de estrógeno, deficiência androgênica testicular, doenças como caxumba e lesão 
testicular foram associadas à ocorrência de câncer de mama em homens (CONTRACTOR et 
al.,2008)
7
. 
A faixa etária para o sexo feminino na média de 62 anos é encontrada em algumas pesquisas 
com mulheres em uso do tamoxifeno, segundo Marabotti (2011)
24
 em um estudo no Hospital 
Santa Rita de Cássia, Vitória no Espírito Santo com 270 mulheres participando, a maioria 
estava na faixa etária entre 41 a 60 anos. 
 
 
6,6 
5,9 
4,8 
0
1
2
3
4
5
6
7
Estágio I Estágio II Estágio III
Médias de SLP em
anos
4.2. Perfil do estadiamento clínico 
Em relação ao perfil do estadiamento clínico dos pacientes, a maioria estavam nos níveis de 
estadiamento clínico mais avançados, nos estágios II e III, uma pesquisa realizada por Castro 
et al., (2014)
8
, sobre o perfil epidemiológico dos pacientes em um hospital no Tocantins, 
constatou-se que 74,4% dos casos analisados estavam nos estágios II e III. Este perfil de 
estágios avançados na população estudada pode está relacionada com diagnósticos tardios 
como ocorre muito no Brasil, os diagnósticos em sua maioria são da doença em estágios 
avançados, aumentando as taxas de mortalidades devido a estes fatores (BRITO, 2011)
3
. 
Ao final da pesquisa, observou-se que houve inclusão de 2% dos pacientes dos estágios II e 
III no estágio final da doença (estágio IV), ou seja, 2% dos pacientes progrediram para o 
estágio IV, já que não foram incluídos pacientes em estágio IV no início da pesquisa como 
mostra a tabela 1. De acordo com Brito, Portela e Vasconcellos (2008)
5
 em uma pesquisa para 
observar a sobrevida de mulheres tratadas por câncer de mama no Rio de Janeiro, 
observaram-se curvas de sobrevida com queda mais acentuada para mulheres mais jovens e 
com estadiamento mais elevado. 
O estágio da doença é geralmente o fator mais importante para determinar a sobrevida dos 
pacientes de câncer, uma vez que, certos tratamentos só estão acessíveis para tumores 
detectados precocemente e são mais bem-sucedidos se iniciados antes da ocorrência de 
metástase. (BRITO, PORTELA e VASCONCELLOS, 2008)
5
. 
 
4.3. Marcadores imuno-histoquímicos 
 
4.3.1. Receptores hormonais 
Os marcadores imuno-histoquímicos estão categorizados em uma ampla variedade de 
proteínas que estão associadas aos oncogenes e medidores da atividade proliferativa do tumor. 
Os receptores hormonais (RH) de estrógeno (RE) e progesterona (RP) são proteínas que se 
ligam aos hormônios circulantes e foi demostrado que o crescimento tumoral pode ser 
regulado por estrógenos e está ligado a um bom prognóstico da doença (EISENBERG; 
KOIFMAN. 2001)
15
. Os receptores RH desconhecidos verificados na pesquisa, muito 
provavelmente, os planos de saúde não autorizaram a realização dos exames necessários para 
sua identificação ou os pacientes não puderam realizar este exame imuno-histoquímico por 
outras questões, esse fator é um problema para a terapia hormonal. Nenhum paciente que 
realizou esse exame foi negativo para RE e segundo uma pesquisa feita por Salles et al., 
(2009)
38
, que constatou que a maioria dos pacientes foram positivos para RE. 
 
 
4.3.2. Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF) 
Participa de numerosos processos essenciais nas células epiteliais normais, incluindo 
proliferação, sobrevivência, diferenciação, adesão e migração (LEITE et al.,2012)
25
. Nos 
seres humanos, existem quatro membros da família HER que são fatores de crescimento 
epidérmico: HER 1,2,3 e 4 e a desregulação desses fatores como superexpressão do receptor e 
superprodução de ligantes são encontradas em tumores de mama. 
A amplificação do HER2 foi identificada como importante fator preditivo entre pacientes com 
câncer de mama. (CINTRA, et al.,2011)
9
 e está associado ao mau prognóstico da doença 
(EISENBERG; KOIFMAN. 2001)
15
. Apenas 18% dos pacientes na pesquisa foram positivos 
para superexpressão do HER-2, porém a maior parte (46%) estavam desconhecidos como 
mostra a tabela 2 e isso tem um impacto muito grande no tratamento desses pacientes, uma 
vez que, pacientes com HER-2 positivo se beneficiam da aplicação do medicamento 
trastuzumab (Herceptim
®
) e sua adição à quimioterapia em pacientes com tumores 
superexpressando HER-2 aumenta a sobrevida livre de progressão e global dos pacientes 
(SLAMON et al.,2001).
42
 
Com os resultados da pesquisa em relação os protocolos que utilizaram o trastuzumab (todos 
que tiveram a sigla H) observou-se que, dos 72% dos pacientes que fizeram quimioterapia, 
10% foram combinadas ou fizeram uso isolado do medicamento Herceptim
® 
(trastuzumab) 
como pode ser observado na figura 2 e cerca de outros 4% foram incluídos como 
poliquimioterapia, dando um total de 14% dos pacientes que fizeram uso de trastuzumab, 
valor muito próximo dos 18% dos pacientes com HER-2 positivos encontrados na pesquisa, 
os outros 4% provavelmente não fizeram o uso do Herceptim
®
 devido a problemas com o 
plano de saúde, reações adversas ou estado clínico que não seria favorável o uso. 
 
 
 
 
4.3.3. Gene supressor de tumor P53 
Codifica uma fosfoproteína que desempenha um importante papel no controle do ciclo celular 
e previne o aparecimento do câncer bloqueando a divisão celular em células que sofreram 
injúrias no seu DNA, dando tempo para a sua reparação; se esta falha, a expressão mantida do 
p53 dispara a cascata da apoptose e seu o valor de prognóstico sobre o p53 ainda é conflitante 
(EISENBERG; KOIFMAN. 2001)
15
. A grande maioria dos pacientes foi classificada como 
desconhecidos para mutações neste gene, por se tratar de um exame genético, provavelmente 
os pacientes não tiveram acessibilidade para este exame como condições financeiras ou os 
planos de saúde não cobriam este exame, sendo assim, os médicos não puderam classificar a 
agressividade do tumor nesses pacientes. 
 
4.3.4. Proteína nuclear Ki-67 
É uma proteína nuclear que não é expressa nas células em repouso (G0), mas pode ser 
detectada na fase G1, S, G2 e Mitose do ciclo celular. Sua utilização como um marcador de 
proliferação celular mostrou que o percentual de células positivas para Ki-67 pode ser usado 
para estratificar pacientes como de bom prognóstico ou grupos de mal prognóstico. Pode ser 
considerado como um fator de proliferação facilmente avaliado e reprodutível e pode ser uma 
alternativa ou complemento ao grau histológico como uma ferramenta de prognóstico e para a 
seleção de tratamento adjuvante (BUITRAGO; UEMURA e SENA. 2011)
4
. 
Assim como o p53, a maioria dos pacientes na pesquisa estava com o perfil de Ki-67 
desconhecido, chegando a 85% dos pacientes e para o p53 83% como pode ser visto na tabela 
2. Isso pode está relacionado ao fato de que esses exames ainda encontram muita resistência 
por partes dos planos de saúde e questões financeiras dospacientes. 
 
 
4.4. Protocolos quimioterápicos 
72% dos pacientes fizeram quimioterapia e 28% não chegaram a fazer qual quer tipo de 
quimioterapia, alguns autores como Rakha et al., (2011)
35
 e Colleoni et al., (2011)
10
 
recomendam não usar quimioterapia ou apenas tratamento cirúrgico e hormonal para 
pacientes com um bom prognóstico, neste caso, pacientes em estágios iniciais ou tipo 
histológico mais favorável. 38% dos pacientes da pesquisa estavam no estágio inicial da 
doença, estágio I, nestes casos, o prognóstico mais favorável para esses pacientes e o tipo 
histológico da doença podem ter favorecido a não utilização da quimioterapia, desses 28% 
dos pacientes que não fizeram quimioterapia, 67% eram do estágio I e, provavelmente não 
necessitaram de quimioterapia e como a maioria dos pacientes estavam em estágios mais 
avançados (62%), logo a maioria fizeram quimioterapia. 
Dentre os protocolos quimioterápicos apresentados, a maioria dos pacientes que fizeram 
quimioterapia, fizeram uso do AC-T, FAC e FEC. O protocolo AC-T utiliza três 
medicamentos aplicados no paciente, a doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou 
docetaxel. Segundo uma meta análise feita por Albain et al., (2009)
2
 demonstrou que a 
extensão do tratamento adjuvante com 4 ciclos de um taxano (paclitaxel ou docetaxel) 
adicionado a um regime controle com base em antracíclicos (doxorrubicina) reduz de forma 
significativa a mortalidade por câncer de mama. Assim como para o protocolo FAC que é o 
AC (doxorrubicina e ciclofosfamida) com o medicamento Fluorouracila e para o protocolo 
FEC, que substitui a doxorrubicina do FAC pela epirrubicina que é outro antracíclico. 
 
4.5. Segurança do tamoxifeno 
A segurança do tamoxifeno foi verificada de acordo com as reações adversas que é um fator 
importante a ser analisado porque interfere na adesão a terapia antineoplásica oral 
(ZEFERINO. 2016)
45
. Apenas 2 pacientes trocaram o tamoxifeno por causa de reação 
adversa. A maioria dos pacientes tiveram reações adversas ao tamoxifeno (81%). Um estudo 
realizado por Coates et al., (2009)
11 
também encontrou a maioria das reações adversas 
demostradas na figura 4 
Estas reações na maioria das vezes são as mesmas apresentadas durante a menopausa e isso 
está relacionado com o mecanismo de ação do tamoxifeno e a atuação do farmacêutico clínico 
juntamente com a equipe multidisciplinar é fundamental para a segurança da terapia e a 
adesão do paciente. As principais reações adversas encontradas não tornaram a terapia 
insegura, são reações que podem ser facilmente manejáveis, como cefaleia, tonturas, perda de 
peso, dores nas articulações. Medidas como medicamentos analgésicos como a dipirona para 
a cefaleia, reeducação alimentar e atividades físicas para as dores nas articulações podem ser 
utilizadas pelos pacientes sem interferência no tratamento, além disso, a Acupuntura pode ser 
utilizada nas ondas de calor ou fogachos encontrados em alguns pacientes (OLIVEIRA. 
2014)
28
. A esteatose hepática foi a mais prevalente assim como as dores nas articulações, o 
fígado pode ser facilmente lesado por drogas porque é o centro do metabolismo e degradação 
de quase todas as drogas, alguns agentes afetam os sinusoides ou endotélio do fígado, 
resultando em doenças veno-oclusivas, fibrose e depósito de gordura (SILVA et al., 2010)
41
 e 
neste caso pode ser esta a relação entre tamoxifeno e a esteatose hepática encontrada em mais 
de 40 pacientes da pesquisa. As dores nas articulações podem está relacionadas com a 
diminuição da atividade estrogênica. Tem-se como consequência maior atividade metabólica 
óssea, sendo a perda óssea mais intensa nos cinco anos que se seguem na menopausa. A 
diminuição do estrógeno é o fator determinante e responsável pela gênese da osteoporose após 
a menopausa e as dores nas articulações podem está relacionadas com a osteoporose 
(AMADEI et al.,2006).
1
 
 
4.6. Utilização de outros medicamentos hormonais 
A utilização de outros medicamentos hormonais após uso do tamoxifeno seguiu as 
recomendações encontradas na literatura. Segundo uma randomização feita por Paul et al., 
(2003)
21
, a utilização do letrozol melhora significativamente a sobrevivência livre de doença 
em comparação ao placebo e de acordo com a pesquisa dos 24 pacientes que trocaram o 
tamoxifeno por inibidores da aromatase (IA) 54% trocaram por anastrozol, o anastrozol é 
atualmente um dos IAs indicados para uso posterior à terapia tradicional com cinco anos de 
tamoxifeno. Tal indicação é baseada nos resultados do MA-17, estudo que incluiu mulheres 
após a menopausa logo após completarem a terapia e que demostrou significativa redução no 
número de recidivas entre as usuárias dessa droga adjuvante com cinco anos de tamoxifeno, 
aumento da sobrevida livre de doença para todas as que optaram pelo uso do letrozol e 
diminuição em 60% na mortalidade para aquelas com linfonodos positivos (GOSS. 2007)
21
. 
Para os outros inibidores da aromatase como o anastrozol, segundo Smith (2006)
40
 em uma 
pesquisa comparando o anastrozol versus tamoxifeno verificou que o anastrozol é tão eficaz 
quanto o tamoxifeno. E para a utilização do fulvestranto e a gosserrelina seguiu os protocolos 
clínicos de ablação ovariana em pacientes que ainda produzem o estrogênio pelos ovários e 
Segundo Olivia et al., (2014)
30
, a supressão ovariana da produção de estrógenos com o uso 
dos análogos do hormônio luteinizante e supressores do receptor de estrogênio após um 
acompanhamento médio de 68 meses, a sobrevida livre de doença em 5 anos foi de 91,1% no 
grupo de supressão exemestano mais supressão ovariana e 87,3% no grupo tamoxifeno mais 
supressão ovariana, favorecendo, portanto, os pacientes em uso de tamoxifeno e aqueles que 
substituíram o mesmo por inibidores da aromatase. 
 
 
4.7. Eficácia do tamoxifeno 
A eficácia do tamoxifeno foi favorável para os três grupos de estadiamento clínico 
observados, porque em todos os estágios a média ficou acima de 4 anos, tempo de sobrevida 
livre de progressão muito significante para o câncer de mama e foi de acordo com os achados 
na literatura, segundo uma meta análise feita pelo grupo EBCTCG (2011)
16
, 5 anos de 
tamoxifeno adjuvante reduz os riscos de 15 anos de recorrência e morte por câncer de mama, 
somando-se as médias dos grupos, obtém-se 17 anos de redução de riscos de recorrência. 
Levando em conta que a média de sobrevida livre de progressão foi diminuindo com o avanço 
do estágio clínico da doença, passando de 6,6 anos no estágio I para 4,8 anos no estágio III, 
verificando que quanto mais precoce for o início do tratamento hormonal, mais eficaz é o 
tratamento. 
Outra observação importante é que analisando as figuras 5 e 6 observou-se que a distribuição 
dos pacientes de acordo com os anos de sobrevida livre de progressão (SLP) se concentrou 
mais no intervalo ente 6 á 11 anos para o grupo de estágio I e II e comparando com a figura 7 
no grupo III a concentração de SLP ficou entre o intervalo 0 á 5 anos, portanto, para o estágio 
III há uma tendência de menor tempo de SLP como ficou constatado pela comparação das 
médias entre os grupos I, II e III. O tratamento com cinco anos de tamoxifeno reduz 
imediatamente e substancialmente as taxas de recorrência local, contralateral e distantes e 
reduz a mortalidade por câncer de mama. No entanto, há pouco ou nenhum efeito sobre os 
resultados do câncer da mama na doença ER-negativo (DOWSETT. 2010)
14
. 
O uso do tamoxifeno é um tratamento altamente eficaz para o tratamento do câncer de mama 
adjuvante. Dados de vários ensaios clínicos randomizados indicam que o tamoxifeno é 
também valioso na prevençãode câncer de mama em mulheres com alto risco para a doença 
(EBCTCG, 2011)
16
. O tamoxifeno é um pró-fármaco que é metabolizado aos metabólitos 
ativos e o mais potente é o 4-hidroxi-tamoxifeno. É possível que alterações nas concentrações 
dos metabólitos ativos possam contribuir para diferenças nas respostas à droga (STEARNS et 
al., 2003)
39
. No fígado, a N-desmetilação e 4-hidroxilação do tamoxifeno são catalisadas por 
enzimas citocromo P450. Dentro desta família de enzimas, CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 são 
as principais responsáveis para o metabolismo do tamoxifeno no seu metabolito ativo 4-
hidroxi-tamoxifeno (VIANA, 2007)
43
. Em mulheres pós-menopáusicas os inibidores da 
aromatase reduzem significativamente as concentrações de estrogênio, evitando, portanto, 
estimulação das células do câncer de mama ER-positivo. 
Os inibidores da aromatase, administrados tanto por 5 anos ou por 2-3 anos após 2-3 anos de 
tamoxifeno, produzem maiores reduções na recorrência do que 5 anos de tamoxifeno sozinho 
(DOWSETT et al., 2010)
14
. Um estudo fase III que comparou quimioterapia mais tamoxifeno 
contra o tamoxifeno sozinho não mostrou um benefício significativo de sobrevivência em 
idosos e uma recente meta-análise de todos os ensaios existentes, baseados em dados de 
pacientes individuais descobriu que a adição de tamoxifeno na quimioterapia é apenas 
marginalmente benéfica em mulheres mais velhas, em contraste com as grandes melhorias de 
sobrevivência em populações pré-menopausa (ALBAIN et al., 2009)
2
. 
 
4.7.1. Progressão 
Para o grupo de estágio I, o tamoxifeno teve certa tendência de maior eficácia em relação ao 
II e III, além disso, não houve progressão neste grupo de pacientes, desta forma existe uma 
tendência de menor risco de progressão para o grupo I. Isto reflete a importância do 
tratamento precoce para o câncer de mama, além de não ter existido progressão no grupo I a 
SLP foi maior. Outro fator importante encontrado nesta pesquisa foi que 33% dos pacientes 
do grupo III tiveram progressão, quase 5 vezes mais que o grupo II, apesar de a população do 
grupo III (21 pacientes) ser quase a metade em comparação ao grupo II (41 pacientes) 
demostra uma tendência considerável para a progressão. Além disso, 2% dos pacientes que 
estavam em estágios II e III progrediram para o estágio IV. 
 
4.7.2. Regressão 
Todos os grupos de estágios tiveram regressões, porém os valores foram relativamente baixos 
como mostra as figuras 5, 6 e 7 (3% para os grupos I e II e para o III 5%) e não foram ao 
ponto de regredir o estágio da doença e como demostrado na tabela 1 que ao fim da pesquisa 
não houve mudança para um estágio menor, ou seja, as regressões foram ao ponto de 
subdivisões dos subtipos estudados, a pesar da regressão os pacientes mantiveram-se nos 
mesmos subtipos de acordo com a tabela 1, e não foi capaz de diminuir o tumor para um 
estágio menos avançado. Apesar de os valores serem baixos, a terapia com tamoxifeno 
beneficiou todos os estágios fazendo até regredir em alguns pacientes. Os três grupos tiveram 
valores próximos de regressão demostrando uma tendência na população estudada que para a 
regressão o estágio da doença não influenciou de forma significante ou mostra também a 
severidade da doença em ser de difícil tratamento e mais ainda a sua regressão. 
 
4.7.3. Doença estável 
A maior eficácia do tratamento com tamoxifeno foi manter a doença estável, ou seja, sem 
progressão durante certo tempo, tendo a média geral de SLP de 5,7 anos sem progressão de 
doença levando em conta todos os pacientes. No que diz respeito a eficácia em manter a 
estabilidade da doença com uso do tamoxifeno, tanto o grupo I quanto o II foram bastante 
favorecidos por esta terapia, chegando a mais de 90% dos pacientes com a doença sob 
controle por cerca de 5,7 anos. Em contraste com o grupo III, houve queda desta estabilidade 
da doença em cerca de 30%, demostrando outra tendência negativa para o grupo III que é a 
doença ser mais difícil de ser controlada. 
 
5. CONCLUSÃO 
 
Através dos dados expostos pela pesquisa pode-se observar que a terapia antineoplásica oral 
com citrato de tamoxifeno tem uma eficácia extremamente relevante no que diz respeito ao 
controle do câncer mama, como observado os três grupos de estágios tiveram um alto índice 
de pacientes com a doença estável e por uma média de 5,7 anos sem progressão de doença. 
Com os resultados ficou claro que quanto mais precoce for o início do tratamento 
antineoplásico hormonal as chances de progressão da doença são menores como observado no 
grupo de estágio I em que não houve progressão de doença. Além disso, quando tratado 
precocemente o tempo de sobrevida livre de progressão também é maior como observado na 
pesquisa em que a redução da média de sobrevida livre de progressão foi quase 23% no 
estágio III em relação ao estágio I. A utilização do tamoxifeno como terapia antineoplásica 
não ofereceu nenhum risco clínico para o paciente e isso favorece a adesão do tratamento pelo 
paciente, a maioria das reações adversas podem ser tratadas e os pacientes podem usar o 
medicamento sem grandes preocupações, mostrando que o tamoxifeno é muito seguro e eficaz 
nos grupos de pacientes pesquisados. Portanto, a hormonioterapia com o citrato de 
tamoxifeno além de trazer muitos benefícios como controle da doença e aumento do tempo 
livre de progressão, trás segurança tanto para a equipe multidisciplinar quanto para o paciente. 
 
 
6. ABSTRACT 
Due to its high incidence and mortality rates, breast cancer has been a global concern, and in 
Brazil the leading cause of cancer death in the female population. According to the National 
Cancer Institute, an estimated incidence of cancer in 2016 in Brazil, comes close to 57.96 
million new cases per 100 thousand inhabitants. hormonal and genetic factors may influence 
cancer and this study was conducted in a clinic for chemotherapy to evaluate the effectiveness 
and safety of this adjuvant hormone therapy with the drug tamoxifen. The present study deals 
with a retrospective, observational study of secondary data. We aimed to assess the 
effectiveness and safety of adjuvant treatment with tamoxifen in patients diagnosed with 
breast cancer, stages I, II and III. electronic patient files were analyzed and through medical 
developments, was assessed progression-free survival and what were the most common 
adverse reactions with hormone therapy. a total of 100 records were analyzed, 81% had 
adverse reactions, among these, hepatic steatosis and joint pain had the highest frequency in 
the population studied. 38% of patients with stage I had SLP average of 6.6 years, stage II 
41% had 5.9 years of SLP and stage III with 21% and PFS of 4.8 years. Tamoxifen was 
effective in Stage 3 groups and their effectiveness has decreased with advancing clinical 
stage. This study was submitted to the Ethics Cardiology Bahia Foundation Committee. 
 
Keywords: Breast cancer. Tamoxifen. Hormone therapy. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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