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I) Introdução ao estudo dos fungos Introdução: a) Reino Fungi: heterotróficos, não fotossintetizantes, célula eucariótica com parede celular b) Importância dos fungos: Benefícios: Decompõem matéria orgânica Produção de antibióticos, ácidos orgânicos, aldeído, acetona, etc Produção de alimentos e bebidas fermentadas Malefícios: Deterioram alimentos Algumas espécies são fitopatogênicas Decompõem materiais sintéticos e fibras têxteis Responsáveis por vários tipos de doenças no homem: micoses, alergias e micotoxicoses c) Distribuição: Amplamente distribuídos na natureza (água, solo, vegetais, materiais em decomposição) A ocorrência de algumas micoses pode ser restrita a certas regiões geográficas. Ex. Paracoccidiodes brasiliensis (Américas do Sul e Central) e Blastomyces dermatitidis (América do Norte). Alguns fungos têm predileção para certos habitats. Ex. Dermatófitos antropofílicos, zoofílicos e geofílicos. Cryptococcus neoformans está relacionada a fezes de pombos e Histoplasma capsulatum, a fezes de morcegos. d) Modo de transmissão: São considerados sapróbios na natureza. Os fungos patogênicos, em geral, penetram no organismo por via inalatória ou por traumatismo cutâneo. O grupo dos dermatófitos podem ser transmitidos através do contacto com homem ou animais infectados Os gêneros Candida e Malassezia podem ser comensais do homem 2) Estrutura celular Célula eucariótica: Citosol complexo Membrana celular com esteróis (no fungo é ergosterol e nos mamíferos é colesterol) Parede celular constiuída de quitina (polímero de N-acetil glicosamina), glucanas, mananas e protreinas Principais polissacarides da parede: POLÍMERO MONÔMERO Quitina N-acetil glucossamina (-Glucana D-Glicosse (-Glucana D-Glicosse Manana D-Manosse Cápsula, quando presente, é de natureza polissacarídica. Ex Cryptococcus neoformans 3) Morfologia Duas formas básicas: bolor ou levedura Bolores: pluricelular. Forma filamentosa, estrutura básica é a hifa. Conjunto de hifas é o micélio Hifa pode ser septada ou não septada (cenocítica) Hifa septada pode ser hialina ou pigmentada de marrom (demácea) Leveduras: unicelular. Célula fúngica que se reproduz por brotamento. Broto é denominado blastoconídio Algumas espécies podem formar pseudohifas ou hifas Dimorfismo: Capacidade de crescer tanto na forma de levedura quanto na forma de hifa. Dimorfismo térmico: Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum , Sporotrix schenkii Fase de LEVEDURA: a 37ºC ( considerada fase patogênica ou parasitária pois é observada quando fungo está crescendo nos tecidos do hospedeiro ou quando o fungo é cultivado nesta temperatura. Fase FILAMENTOSA a 25ºC ( considerada fase saprofítica pois é observada no fungo crescendo na natureza ou no laboratório, em temperatura ambiente. 4) Reprodução Sexuada ou assexuada Esporos da reprodução assexuada: CONÍDIOS OU ESPORANGIÓSPOROS Esporangiósporos: esporos internos observados apenas em fungos de hifas cenocíticas BlastoCONIDEOS (brotamento de leveduras) ArtroCONIDEOS (esporos articulados. Observados em leveduras do gênero Trichosporon e Geotrichum e em fungos dermatófitos quando em parasitismo) Macro e MicroCONIDEOS: observados em Microsporum, Epidermophyton , Histoplasma capsulatum Epidemiologia das micoses: Fungo: mais de 250.000 espécies: cerca de 300 causam doenças no ser humano A maioria dos fungos é sapróbio do solo A maioria das micoses não é transmissível Portas de entrada: Pele: (MUITO IMPORTANTE) Íntegra: dermatófitos Traumatismo: Agentes sub-cutâneas Esporotricose Cromoblastomicose Eumicetomas Mucosa: Candida spp Conjuntiva (ceratites fúngicas): Fusarium spp. E Aspergillus spp. Trato respiratório: (MUITO IMPORTANTE) Micoses pulmonares endêmicas: Paracoccidioidomicose Histoplasmose Micoses pulmonares não endêmicas: Aspergilose (forma infectante: conídios da fase filamentosa) Animais transmitem micose: Cão, gato, gado bovino, etc: dermatofitose por fungos zoofílicos Gato: esporotricose Alguns animais facilitam a manutenção de fungos no ambiente Criptococose: Habitat: locais habitado por pombos Histoplasmose: Habitat: locais habitado por morcegos Paracoccidioidomicose: Habitat: presença de tatus?? Micoses de localização geográfica restrita (endêmicas) Fungos dimórficos térmicos são encontrados apenas em algumas regiões com condições climáticas muito específicas (áreas endêmicas). Usam ambientes extremos como refúgios (deserto, solo enriquecido com fezes de pássaros, morcegos) Que tipos de doenças os fungos podem causar no ser humano ?? Hipersensibilidade: alergia a esporos fúngicos b) Micotoxicose: intoxicação no homem e animais através da ingestão de alimentos (grãos) contaminados com toxinas (AFLOTOXINAS) c) Micetismo: ingestão de toxina pré-formada d) Micose: Infecção. Crescimento do fungo em tecidos hospedeiros e induzindo manifestação clínica. Patogenicidade dos fungos Hospedeiro normal Quadros clínicos bem definidos, poucas espécies Patógeno primário: capazes de causar doença em indivíduos saudáveis e normais Micoses superficiais Micoses subcutâneas Micoses sistêmicas Hospedeiro imunocomprometidos Quadros clínicos atípicos Patógeno oportunistas: 300 espécies CLASSIFICAÇÃO DAS MICOSES QUANTO À LOCALIZAÇÃO NOS TECIDOS DO HOSPEDEIRO: SUPERFICIAIS: - Adquiridas por contato direto c/ solo (exceto : pitiríase versicolor) -Localiza -se na camada mais superficial da pele e porção supra-folicular do pelo -Lesão : mácula (pele) ou nódulo (pelo) -Exemplo: Pitiríase versicolor, Tinea nigra, Piedra branca e Piedra nigra O gênero Malassezia (pitiríase versicolor) pode ser comensal do homem CUTÂNEAS: - adquirida por contato direto c/ solo, homem ou animal infectado (exceto: candidíases) - localização: tecidos queratinizados: extrato córneo, pelo e unha -Exemplo: Dermatofitoses O gênero Candida (candidíase) pode ser comensal do homem SUBCUTÂNEAS: -adquirida do solo, plantas , madeira através de traumatismos -Localização: tec. cutâneo, subcutâneo (linfatico) -Exemplos: Micetoma, Cromoblastomicose e Esporotricose SISTÊMICAS: -adquiridas por inalação de esporos (solo, dejetos de animais). (exceto ambiente hospitalar) -Localização: primariamente pulmonar -Exemplos: Paracoccidioidomicose e Histoplasmose Ambiente hospitalar: procedimentos invasivos (cateter), mucosa intestinal -Exemplos: candidíase sistêmica, etc Candida spp Ecologia e transmissão: 2.1) transmissão endógena Presentes na pele (região úmida) e mucosas (oral, vaginal e intestinal) 2.2) transmissão exógena: mais observada em hospitais: setor de queimados, UTI, UTIN, geriatria e unidade hematológica e de transplante. Isoladas também de roupas de cama, escova de dente, soluções de irrigação, solução de nutrição parenteral. Podem ser temporariamente isoladas de mãos. Superficial: pele e mucosas ( >>> comunidade ) Profunda: órgão internos ( >>> nosocomiais ) Transmissão: >>> endógena Transmissão: >> endógena < exógena Tipo de candidíase Principais fatores de risco Tipo de candidíase Principais fatores de risco Orofaríngea HIV+,AIDS, diabetes, uso de dentaduras, antibióticos, idades extremas Inf. trato urinário Catéter urinário, diabetes, manipulação ou obstrução do trato urinário Esofágica AIDS, corticóides sistêmicos, câncer Inf. abdominal Perfuração, cirurgia, câncer, diálise peritonal Vulvaginal Contraceptivos orais, gravidez, diabetes, antibióticos, corticóide sistêmico Ocular Ceratite: trauma local ou cirurgia Endoftalmite:disseminação hematogênica Candidáse cutânea: Intertrigo (pele) Candidíase ungueal: Oníquia:unha paroníquia: cutícula Umidade local, imersão em água, doença vascular periférica Hematogênica (candidemia) Disseminada aguda: semelhante sepsis bacteriana Disseminada crônica: Hepato e esplenomegalia Neutropenia, quimioterapia, antibioticoterapia, Catéter, cirurgia, Candidíase orofaríngea: A forma clínica mais comum em HIV-pos é a candidíase pseudomembranosa aguda Tipicamente ocorre quando contagem de LT CD4 = 500 a 200 cel/ mm3 Caracterizada por placas esbranquiçadas na superfície da mucosa oral, garganta, língua e gengivas, sobre base eritematosa Placas constituídas de material necrótico e células epiteliais penetradas por hifas fúngicas Sintomas variáveis: assintomáticas ou com dor, queimação e disfagia Dificulta ingestão de líquidos e alimentos Candidíase esofágica Tipicamente ocorre quando contagem de LT CD4 < 200 cel/ mm3 Sintomas: assintomática ou com dor e disfagia Pode surgir como extensão da candidíase orofaríngea O esôfago pode ser o único local acometido: mais frequentemente na parte distal (2/3) que na proximal (1/3) Diagnóstico confiável é estabelecido somente pela comprovação de invasão tecidual em material de biópsia (endoscopia) Aspectos clínicos da candidemia: Variável: Somente febre com ou sem conjunto de sintomas de sepse (taquicardia, insuficiência respiratória, etc ) Sinais de sepse são os mesmos das infecções bacterianas Muitas vezes pode ter sepse bacteriana associada Pacientes neutropênicos têm maior risco para disseminação para órgãos: tecido cutâneo, rins, olho (retina), cérebro, etc Principais fatores de risco da candidemia: Previa colonização por Candida spp. Antibióticos Cateter Nutrição parenteral Cirurgia abdominal Neutropenia (< 500 neutrófilos/mm3) Tempo de internação Internação em UTI 3) Diagnóstico laboratorial: Exame direto: importante para candidíase de pele e mucosas: Superficial: pele e mucosas Profunda: órgão internos Exame direto: KOH 10% ou Coloração pelo método de Gram >>>Importante: permite observação da forma invasiva: pseudohifas/ hifas (também em biópsias) < importante: levedura dificilmente observada em sangue, urina, etc Isolamento Ágar Sabouraud com antibióticos, Sem cicloheximida Chromagar Candida 2 a 3 dias 35oC Sangue (líq. ascítico, sinovial): baixo número de células: prévio enriqueciemnto em caldo: Sistema automatizado: BACTAlert ou Sistema lise-centrifugação; Sistema manual bifásico 3 a 4 dias 35oC (ou até 2 semanas) Repique para: Urina: convencional para bactérias Catéter: Técnica de Maki* Identificação Candida albicans: Chromagar Candida (Pasteur, França): Colônia verde Albicans ID (Bio Merieux): Colônia azul Murex Candida (Murex Diagnostic): detecta NGL e PRO** em 30 min Tubo germinativo Produção de clamidoconídio **NGL: p-nitrofenil-N-acetil-D-galactosaminide PRO: L-prolina-naphthylamide Candida não-albicans Tradicional: Fermentação de açucares Kits: API 20C ou ID 32C Assimilação de fontes de carbono Assimilação de fontes de nitrogênio Tratamento candidíases superficiais: Mucosa: Oral: tópico, suspensão oral: nistatina ou azólicos orais: itraconazol, fluconazol Esofagica: fluconazol oral Vulvovaginal: Clotrimazol, miconazol, terconazol, nistatina: creme ou supositórios. Tempo: 3 a 14 dias e/ ou: Fluconazol: oral. Tempo: variável b) Cutânea: Agentes tópicos: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, etc Ungueal: terapia oral: fluconazol ou itraconazol Lesões extensas: injetáveis: fluconazol ou itraconazol c) Sistêmicas: Fluco, itra ou Anfo B (dentificação em nível de espécie é importante Cryptococcus spp. Principais espécies: Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii 1. Morfologia: Leveduras capsuladas Virulência: cápsula e enzima fenoloxiase Quatro sorotipos: Sorotipos A: C neoformans var. grubii Sorotipos D: C neoformans var. neoformans Sorotipos B e C: C. gattii C neoformans var. grubii C neoformans var. neoformans C. gattii Distribuição mundial Mais restrito à Europa Em regiões tropicais (Brasil, Austrália, Califórnia, etc) Associado com fezes de aves (pombos) Associado com fezes de aves (pombos)?? Isolado de árvores (eucalipto) Predomínio em indivíduos imunossuprimidos (AIDS) Mais relacionado com lesões cutâneas Predomínio em indivíduos imunocompetentes � Maior fator de risco: resposta imune Cryptococose: infecção rara até final do século 20 Dramático aumento com epidemiologia da aids Maior risco: CD4 <100/mm3 Última década começou a declinar (?) 1990: uso de fluconazol injetável 1998: HAART Ainda hoje: aids corresponde a 80% dos fatores de risco 2. Aspectos epidemiológicos: A micose é adquirida por inalação de amostras ambientais do fungo: árvores (eucaliptos ) ou locais habitados por aves, principalmente pombos Inalação de leveduras com cápsula desidratada ou basidiósporos ?? 3. Manifestações clínicas: A infecção primária é no pulmão (após inalação do fungo). a) No pulmão: Imunocompetentes: assintomática ou levemente assintomática Nódulo não calcificado (RX) Eventualmente progressiva: tosse crônica, febre baixa, dor torácica Imunossuprimidos: pulmonar + disseminada ( meningite mais diagnosticada Nódulo é incomum RX inespecífico Pode ocorrer FRA (semelhante a Pneumocystis) b) Disseminada (SNC) A inf. pode permanecer localizada, assintomática ou não, podendo ainda disseminar-se à partir do pulmão. Na disseminação, o fungo usualmente tem predileção pelo SNC (neurotropismo) A inf. pulmonar primária não tem sintoma característico e normalmente é assintomática. No SNC é que a doença é + frequentemente diagnosticada. Meningoencefalite por Cryptococcus: É a mais comum entre as meningites micóticas Se não tratada é fatal Manifestações clínicas mais comuns: febre, dor de cabeça, meningismo, distúrbio visual, confusão mental, tontura. Sintomas: semelhantes entre ptes aids e não AIDS Predomina em aidéticos Curso clínico e evolução: diferenças entre ptes aids e não aids Manifestação clínica da meningoencefalite em aids: Sintomas aparecem mais tardiamente quando carga de fungo já é alta Além do SNC, infecção dissemina para outros órgãos Manifestação clínica da meningoencefalite em não-aids: Sintomas aparecem mais precocemente Nauseas, falta de memória, irritabilidade podem ocorrer bem antes do diagnóstico ser estabelecido Sintomas podem ter curso crônico Febre baixa ou ausente Dor de cabeça intermitente Além do SNC, infecção dissemina para outros órgãos Além do SNC outros locais podem ser atingidos: Tecido cutâneo, próstrata, articulações, ossos, etc Principal fator predisponente para a meningite meningocócica: AIDS. Além de AIDS, outros fatores são associados: linfoma de Hodgkin, sarcoidose, transplantados renais, etc b) Criptococose cutânea Ocorre em 5 a 20 % dos casos da forma disseminada Importante porque pode ocorrer antes (ou sem a meningite) e é uma fonte de material clínico para diagnóstico Pode ocorrer também por inoculação direta do fungo no tecido cutâneo 4. Diagnóstico laboratorial a) Material clínico: escarro, líquor ou raspado das lesões cutâneas b) Exame microscópico direto: KOH 10% + tinta da China: o fungo apresenta-se com cápsula e tem valor diagnóstico c) Cultivo: Agar sabouraud sem cicloheximida Diferenciação entre espécies é por sorotipagem ou características bioquímicas: assimilação de fontes de carbono e nitrogênio Agar Niger: difere C. neoformanse e C gattii de outrasespécies Meio CGB (Canavanine-glycine-bromthymol blue) distingue C. neoformans de C. gatti. 5. Tratamento: Anfo B e/ou triazólicos fluconazol ou itraconazol (3 a 6 meses) Malassezia spp. 2. Comensalismo Levedura lipofílica ou lipodependente Encontrada como membro da microbiota normal do homem e de alguns animais. Normalmente isolada de regiões ricas em secreções sebáceas (couro cabeludo, dorso das costas e pescoço) Adultos: presente em 90% dos indivíduos 3. Manifestações clínicas 3.1 Infec. superficiais: Pitiríase versicolor (tinea versicolor); foliculite; dermatite seborréica. 3.2 Infec. Sistêmics: Fungemias (principalmente me pacientes em nutrição parenteral rica em lipídeos) Malassezia globosa e Malassezia sympodialis são as espécies mais comuns de pitiríase em humanos Malassezia pachydermatis é uma espécie de natureza zoofílica. 3.1.1. Foliculite: Pequenas pápulas ou pústulas, presentes principalmente no dorso do tronco, ombros e, mais raramente face. Fatores: hiperhidrose, obstrução local, imunossupressão 3.1. 2. Pitiriasis versicolor: Infecção crônica da epiderme, caracterizada por manchas de coloração variada, que tendem a ser pruriginosas e descamativas Fatores: alta umidade e temperatura, oleosidade da pele, fatores genéticos, imunossupressão. Falsamente conhecida como “micose de praia” 3.1. 3. Dermatite seborréica (e caspa ??): Caracteriza-se por eritema e descamação de áreas com grande presença de glândulas sebáceas: couro cabeludo, face, sobrancelha, ouvido externo e ombros. Fatores do hospedeiro: predisposição genética, componente emocional, alteração na quantidade e composição de secreção sebácea, obstrução de folículo piloso. AIDS 3.2. Fungemia: ocorre principalmente em neonatos recebendo alimentação parenteral rica em lipídeos. Mas pode ocorrer também em crianças e adultos. Envolvimento de outros órgãos é raro Sintomas inespecíficos: febre, leucocitose Fator: imunossupressão 4. Diagnóstico laboratorial 1. Material clínico: raspado de pele ou sangue e ponta de catéter em casos suspeitos de fungemia 2. Exame microscópico direto: de escamas de pele com KOH a 10% + tinta Parker revelam leveduras e hifas curtas com forma angular. 3. Cultivo: Necessário em casos de fungemia. Feito em meios especiais (adição de lipídeos). Mais comum: agar Sabouraud dextrose + cilcoheximida e cloranfenicol + óleo de oliva. Colônias surgem em 5 dias a 30-37°C 5. Tratamento: 5.1. Infecções superficiais: Pitiríase, Foliculite e dermatite: tratamento tópico com imidazólicos principalmente cetoconazol, ou oral com cetoconazol ou itraconazol Associar shampoo à base de cetoconazol ou sulfeto de selênio 5.2. Fungemias: Anfotericina B, remoção de cateter Trichosporon spp. 1.Morfologia: Leveduras apresentando blastoconídeos e artroconídeos (retangulares com extremidades arredondadas) (Trichosporon difere de Candida por produzir artroconidia e de Geotrichum por ter blastoconídeos) 2. Comensalismo Coloniza pele, mucosas e trato intestinal do homem. Encontrada também em vários ambientes, como solo e vegetais Embora amplamente distribuído na natureza, infecções no homem não são muito comuns. Fatores do hospedeiro são mais importantes no surgimento da micose 4. Manifestações clínicas ESPÉCIES INFECÇÃO ASSOCIADA Trichosporon cutaneum Trichosporon asteroides Infecções cutâneas (onicomicose) Trichosporon ovoides Trichosporon inkin Piedra branca (cabelo) piedra branca (pêlo pubiano) Trichosporon asahii (principal) Trichosporon mucoides Trichosporonosis sistêmica 4.1 Inf. superficiais: Piedra branca: presença de nódulo claro, pouco aderente ao pêlo (>> pubiano). Nódulo é constituído por hifas e artroconídeos. Mais comum em países de clima tropical 4.2. Infc. Sistêmicas: Fungemia (tricosporonose): associada principalmente com pacientes imunodeprimidos (neutropênicos). Também Corticóides e catéteres. A fonte de infecção mais comum é a própria microbiota do hospedeiro. Piedra branca não é um fator de risco Lesão cutânea: observada em um terço dos pacientes com inf. sistêmica (clinicamente semelhante à observada na candidíase disseminada) Inf. localizada tem sido observada em determinados órgãos como pulmões, peritônio, etc, sem a presença de fungemia. 5. Diagnóstico laboratorial 1. material clínico: fragmento de pêlo, raspado de unha; ou sangue, ponta de catéter em casos suspeitos de fungemia; ou biópsia, etc 2. Exame microscópico direto: fragmento de pêlo, raspado de unha com KOH a 10% + tinta Parker Inf. superficiais: piedra branca e onicomicose: + comum visualização de atroconídeos Inf. sistêmicas: Nem sempre artroconídeos são observados. 3. Cultivo: Necessário em casos de fungemia. Mais comum é agar Sabouraud dextrose sem cicloheximida. Colônias surgem em 5 dias a 30-37°C 4. Identificação: Provas bioquímicas e protocolos moleculares 6. Tratamento Fungemia: Altas doses de Anfotericina B em monoterapia ou associada com fluconazol ou itraconazol Drogas podem ser ineficazes. Alta taxa de mortalidade FUNGOS FILAMENTOSOS: hifas septadas hialinas: HIALOHIFOMICOSE hifas septadas pigmentadas (Demáceas): FEOHIFOMICOSE HIALOHIFOMICOSES: Características das hialohifomicoses em geral Fungos são sapróbios de plantas e solo Portas de entrada: pulmão (inalação) e tecido cutâneo (traumatismos) Adquiridas com mais frequência fora do ambiente hospitalar Infecções geralmente são localizadas, raramente o fungo invade corrente sanguínea, mesmo em pacientes imunossuprimidos (Exceto fusariose) Infecções emergentes Podem ser fatais Maioria dos agentes apresenta baixa suscetibilidade a drogas antifúngicas Aspergillus spp. Fungo filamentoso hialino. Causa Aspergilose: amplo espectro de doenças a) Principais espécies envolvidas em micoses no homem: A fumigatus, A flavus , A niger, etc b) Fonte de infecção: Esporos (conídios) do ar (inalação >>> contacto direto) Fungo amplamente disseminado em vários ambientes, poeira doméstica, plantas ornamentais, alimentos,etc c) Espectro de doenças: I) Inf. em pacientes normais Manifestação alérgica: Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) Infecção superficial: Otomicose, Sinusite, onicomicose II) Inf. associada a prévio dano tecidual: Inf. ocular: ceratite Inf. de queimaduras Aspergiloma (“bola fúngica”) III) Inf. em pacientes imunossuprimidos Aspergilose cutânea primária Aspergilose pulmonar invasiva etc Manifestações clínicas: ABPA:. Sintomas: tosse, expectoração Associação de asma e Aspergillus ABPA é reportada em 40% dos pacientes com asma crônica e em 2-10% dos pacientes com fibrose cística Características: tosse, expectoração, eosinofilia, elevado nível de IgE e IgG contra Aspergillus Mecanismo ABPA: Fatores do fungo: Proteases do fungo: dano no epitélio do trato respiratório: aumentam exposição e hipersensibilidade aos seus antígenos Produção de citocinas IL-6 e IL-8: INFLAMAÇÃO Antígenos podem ativar células B e T: padrão de resposta Th2 antígeno-específica Fatores do hospedeiro: Tipo de HLA Fibrose cística Sinusite: + comum em locais de clima quente e seco: produzem inflamação nasal, permitindo crescimento e reação alérgica do hospedeiro ao fungo: dano tecidual. Sintomas: febre, secreção nasal, dor na face Pacientes não apresentam doença de base, mas a sinusite pode ser invasiva e aguda em pacientes imunossuprimidos (semelhante a zigomicose rinocerebral) Aspergiloma (“Bola fúngica”): ocorre em pacientes com dano estrutural no tecido pulmonar com cavidade residual Ex. tuberculose. Sintomas: assintomáticos ou com febre, tosse,hemoptise. Principais origens de cavidades colonizadas: Tuberculose, micoses sistêmicas, sarcoidose, abscesso pulmonar, infarto pulmonar, neoplasia, enfisema, fibrose cística, etc. Aspergilose invasiva: fatores relacionados: severa neutropenia (drogas imunossupressoras, quimioterapia), corticóides sistêmicos Sintomas: febre de 38º, tosse pode estar presente. Pulmão é o órgão mais invadido. Escarro e hemoptise são raros. Pode disseminar-se para tecidos adjacentes: pericárdio, esôfago. Em AIDS observa-se mais invasão de seios paranasais. Hospedeiro imunodeprimido ( pneumonia necrosante. Geralmente nosocomial (fonte de infecção no hospital). Casos isolados ou surtos. Grupos de risco mais importantes: neoplasias hematológicas e transplantados. Neutropenia é o fator de risco mais importante Principal fonte de infecção para: 1) Casos isolados: banheiros contaminados e uso de chuveiros ( água dispersa conídios; 2) Surtos: demolição de prédios para reforma, ampliação ou reconstrução do próprio hospital ou edifícios vizinhos. Inf. oculares: implantação traumática ou durante cirurgia ocular: úlcera córnea com progressão para perfuração; endoftalmite: em usuários de drogas injetáveis ou por disseminação hematogênica do fungo em pacientes imunossuprimidos; Inf. da órbita ocular: geralmente complicação de sinusite aguda, invasiva. Sintomas: dor ocular e dificuldades visuais Otomicose: crescimento de A. niger ou fumigatus no canal auditivo externo. Sintomas: dificuldade auditiva, dor, edema, secreção. Em imunossuprimidos pode haver invasão de tecidos adjacentes e cérebro. Inf. cutâneas: primária: sítio de inserção de cateter ou secundária: após disseminação hematogênica do fungo. e) Diagnóstico laboratorial: Exame direto, cultura e imunodifusão ABPA: Elevados índices de IgE e IgG (imunodifusão positiva); eosinofilia; reação positiva (hipersensibilidade imediata) em testes cutâneos com ag de Aspergillus; exame direto e cultura de escarro frequentemente positivos Aspergiloma: precipitinas IgG contra Aspergillus presentes no soro (imunodifusão positiva). Exame direto e cultura de escarro ou lavado são frequentemente positivos. Amostras de lavado brônquico são melhores para excluir contaminação de escarro Aspergilose invasiva: imunodifusão geralmente negativa. Exame direto e cultura de escarro e lavados geralmente negativos. > Positividade em biópsia de pulmão. Culturas de sangue negativas. Teste de Galactomanana: Polissacarídeo liberado da parede celular durante o crescimento de hifas nos tecidos Reconhece 1-5-ß-D-galactoruranose da molécula de galactomanana A quantidade liberada varia de acordo com a espécie de Aspergillus envolvida – A.fumigatus níveis baixos Outros fungos também liberam – Fusarium, Rhodotorula, Trichosporum etc. Detecção: sangue, BAL, LCR ? Uso: diagnóstico de aspergilose invasiva e monitoramento tratamento (exceto caspofungina) Usado há 10 anos na Europa e aprovado recentemente nos Estados Unidos Galactomanana (ELISA) em aspergiloseinvasiva Sensibilidade – 50 a 90% Especificidade – 81 a 93% Validade frente à neutropenia Interpretaçãoconformea populaçãoestudada Resultadosfalsopositivo Em crianças Em pacientes em uso de piperacilina-tazobactam Positividadeprecoce: 5-8 dias antes dos sintomas 7,2 dias antes de alterações TC tórax Problemas: requerváriasdeterminações custo (R$2.800/kit de 90 testes) Resultado falso positivo: Reação cruzada com outros fungos invasivos Exposição prévia a antifúngicos (equinocandinas) Valores de corte Recomendado pelo teste: 1,5 Quanto ↓ valor de corte ↑ S e ↓ E Utilizado na Europa e EUA: 0,5 Menor gravidade da doença Pequeno volume da amostra Demora no processamento Falso-positivo – 2% Uso de antibióticos ampicilina-sulbactam, piperaciclina-sulbactam, amoxi-clavulanato – até 10 dias Neonatos e crianças reatividade com Bifidobacteriumbifidum – leite, alimentos Bacteremia Diálise – aumento dos níveis Colonização das vias aéreas por Aspergillus f) Tratamento: ABPA: com corticóides Aspergiloma: tratamento + eficaz: remoção cirúrgica Formas invasivas, incluindo sinusite aguda: remoção cirúrgica e/ou drogas. Antifúngicos indicados: Voriconazol ( azólico de segunda geração, primeira escolha Anfotericina B ( Deoxicolato ou preparações lipídicas em altas doses Itraconazol ( 400 mg/dia ou mais. Caspofungin ( novo antifúngico, atua em parede celular, muito promissor para Aspergillus e Candida Tipo de doença de base e tempo de neutropenia influenciam o curso da micose e duração do tratamento Fusarium spp. Podem causar infecções localizadas ou sistêmicas, dependendo do grau de imunossupressão do hospedeiro Características clínicas inespecíficas (febre persistente em imunossuprimido) Primeiro caso de fusariose disseminada em 1973: atualmente aumento considerável de casos Maioria dos casos: pacientes com câncer tipo linfoma ou leucemia Maioria dos pacientes (60 a 90%) apresenta lesões cutâneas à partir de disseminação sanguínea (apergilose somente10%) Diagnóstico laboratorial: fungo é facilmente isolado de lesões cutâneas e sangue. Oposto de Aspergilose invasiva, onde o fungo é raramente isolado do sangue e apresenta baixa porcentagem de lesões cutâneas Apresenta alto grau de resistência a drogas antifúngicas Gênero Scedosporium S. apiospermum ou Pseudallescheria boydii (teleomórfico) S. prolificans. S. apiospermum Fungo de ambiente: solo, esgoto, água poluída (sobrevivem bem onde há alta pressão osmótica e pouco oxigênio disponível) Diretamente relacionado a poluição orgânica É raro em ambientes não poluídos S. prolificans Isolado de plantas e animais Quadros clínicos Patógeno emergente Aumento drástico número de casos No pulmão: varios sintomas Ind. imunoccomprometidos Inf. após afogamento e água poluída No pé: MICETOMA Penetração traumática Ind. imunocompetente Micoses por fungos hialinos MICOSES CUTÂNEAS (Dermatomicoses) 2.1) Dermatofitoses: causadas por grupo de fungos denominados dermatófitos, que têm a habilidade de parasitar tecidos queratinizados: pele e seus anexos: pêlo e unhas a) Etiologia: Estado anamórfico Estado teleomórfico Epidermophyton spp 0s 3 gêneros são: Microsporum spp Arthroderma spp Trichophyton spp (Ascomycotina) b) Habitat: antropofílicos, zoofilícos e geofílicos Classificação das espécies de dermatófitos mais frequentemnete isoladas, segundo o habitat Antropofílicos Zoofílicos Geofílicos T. rubrum T. mentagrophytes vr. interdigitalis T. tonsurans T. violaceum E. floccosum M. canis T. mentagrophytes vr. mentagrophytes T. verrucosum M. gypseum Espécies antropofílicas infectam quase que exclusivamente o homem. Espécies geofílicas podem infectar tanto o homem como animais. Espécies zoofílicas são comuns em animais, embora transmissão do animal para o homem é também observada. c) Lesões: Dermatofitoses são genéricamente chamadas de “tinhas” ( latim: tinea) (inglês: ringworm) tinea corporis: dermatofitos ou tinha da pele glaba tinea capitis: “ do couro cabeludo tinea cruris: “ da virilha tinea pedis: “ de espaços interdigitais e pés tinea unguium: “ da unha Diferentes espéciespodem produzir lesões clinicamente idênticas. Uma única espécie pode infectar diferentes sítios anatômicos. De modo geral: Epidermophyton spp acomete pele Microsporum spp acomete pelo e pele Trichophyton spp acomete pele pelo e unhas d) Diagnóstico laboratorial: Exame direto do material clínico tratado com KOH 10 % : quando em parasitismo observa-se: Pele e unha: hifas septadas e artroconídias Pêlo: parasitismo do tipo fávico, ectothrix e/ou endothrix. Isolamento: em meio seletivo: ágar Sabouraud Dextrose adicionado de cicloheximida e cloranfenicol. Identificação: características macroscópicas, microscópicas e testes fisiológicos: perfuração do pêlo in vitro, hidrólise da uréia, crescimento em grão de arroz e requerimento nutricional e) Epidemiologia: -espécies antropofílicas são transmitida por pêlo, ou escamas de unha ou pele contaminadas através de contacto direto com indivíduo contaminado ou por contacto indireto através de piso de banheiro, saunas, piscinas, objetos de uso pessoal: pente, roupas, toalha, lençol, alicate de manicure, etc -espécies zoofílicas: através do contacto com cães, gatos, gado bovino, equino, animais de laboratório, etc - espécies geofílicas: através de contacto com solo ou indiretamente através de animais contaminados -a distribuição e frequência das dermatofitoses pode ser influenciada por fatores climáticos, hábitos de higiene, migrações, grupo etnico, condições econômicas f) Tratamento: Terapia oral é recomendada para infecções que envolvem unha, pêlo ou áreas extensas da pele. Drogas: griseofulvina, terbinafina, itraconazol, fluconazol, por períodos de 6 a 12 semanas. Tineas corporis, pedis e cruris podem ser tratadas com drogas de uso tópico: cetoconazol, miconazol, clotrimazole e terbinafina. ZYGOMICOSE (Mucormicose) Reino: Fungi Classe: Zygomycetes: Caracterizam-se por fungos que apresentam hifa cenocítica, reprodução assexuada por esporangiósporos Ordens: Mucoralles e Entomophthorales Mucoralles pacientes imunossuprimidos, como infecção oportunística Ocorrência mundial Principais espécies: Mucor spp, Rhizopus spp, Absidia spp Transmissão: inalação:Zygomicose rinocerebral Menos frequenete: implantação: zygomicose cutânea ( Zygomicose rinocerebral Fatores de risco associados: diabetes mellitus, neutropenia, terapia imunossupressiva, 70% dos casos relacionados a cetoacidose diabética Inicia-se com sintomas de sinusite Torna-se rapidamente progressiva, extendendo-se para tecidos adjacentes Pode atingir região orbital Tecido cerebral: alta taxa de mortalidade Tecidos adquirem aspecto necrótico (coloração escura) Característica marcante: invasão de vasos sanguíneos ( trombose ( destruição tecidual ( necrose Tendência para disseminação para tecidos adjacentes, mas não para disseminação sistêmica Tratamento: Controle dos fatores de risco (correção da cetoacidose) Combinação de drogas: Anfotericina B + solução de Iodeto de potássio (oral e local) Todos os agentes são resistentes a azólicos Cirurgia Câmeras hiperbáricas (?) (aumenta a atividade de neutrófilos, melhor oxigenação de tecidos e inibe o crescimento fúngico) Micoses causadas por fungos demáceos Relatos de casos têm aumentado consideravelmente Pacientes com ou sem imunodeficiência Espectro variando de superficiais a invasivas (cerebral) Maioria das espécies é sapróbia (solo, vegetais) Fator favorece patogenicidade: melanina na parede celular (ação antifagocitária) Leveduras pretas clinicamente relevantes são Ascomicetos da ordem Chaetothyriales. Presença de melanina é considerado importante fator de virulência (FV):( confere maior capacidade de neutralizar oxidantes no fagolisossoma de neutrófilos (sobrevivência do fungo Neurotropismo ( Exophiala dermatitidis: patogeno emergente. Potencial para infecções cerebrais. Característica também de outras espécies relacionadas: Cladophialophora bantiana e Ramichloridium mackenziei Espectro de infecções Superficiais: manchas (epiderme) ou nódulos (pelo) Cutâneas: (onicomicoses) Ceratites Subcutâneas Sistêmicas Piedra negra Agente etiológico: Piedraia hortae Lesão: nódulos únicos ou múltiplos no fio de cabelo. Apresentam cor escura, são muito duros e aderentes Origem: Contacto com o solo Tratamento: Corte do cabelo Tinha negra Agente etiológico: Hortae (Phaeoannalomyces) werneekii. e Stenella araguata (isolada na Venezuela) Lesão: mancha não descamativa de cor marrom ou negra, geralmente única e localizada principalmente na palma das mãos, raramente na planta dos pés. Aspecto parasitário do fungo: hifas acastanhadas de paredes e septos irregulares Origem: fungo sapróbio do solo e vegetais. A micose parece ser mais frequente em região de praias tropicais Tratamento: agentes queratinolíticos ou uso tópico de miconazol, clotrimazol Feohifomicose subcutânea: Cromomicose (Cromoblastomicose) Micose subcutânea, cosmopolita Adquirida por inoculação traumática do fungo Caracterizada por lesões verrucosas e nodulares Principal agente: Fonsecae pedrosoi a) Etiologia Fansecae pedrosoi (( comum no Brasil) Fonsecae compacta Cladosporium carrionii Phialophora verrucosa etc b) Lesão: ( frequente nos membros inferiores (Unilateral) nódulos cutâneos verrucóides (1 a 2 cm de altura) que se ulceram : Conglomerado de nódulos duros e secos podem drenar pus ou secreção: crostas espessas, com aspecto de couver-flor c) Aspecto parasitário dos fungos corpos escleróticos: estruturas globosas com paredes espessas (4 -12 (m ( ) ( comum em homens estre 30 - 50 anos, trabalhador rural. (micose de região tropical e sub-tropical) d) Tratamento: remoção cirúrgica da lesão, anfotericina B, itraconazol Micetomas Adquirido por inoculação traumática do fungo Habitat do fungo: solo e plantas Infecção dissemina-se lentamente e envolve ossos e tecidos profundos Causa deformidades Caracterizado por tumefação, fístulas e drenagem de secreção com grãos a) Etiologia micetoma actinomicótico: Nocardia brasilienses (+ comum no Brasil) Actinomadura madurae etc micetoma eumicótico Madurella grisea (( comum no Brasil) Pseudollescheria boydii Acremonium falciforme etc b) Lesão: Síndrome clínica: tumefacão, fístula, presença de grãos nos pus Raramente há disseminação. Pode evoluir em enorme tumoração deformando o membro Pode atingir músculos, tendões e ossos Ocorre principalmente no dorso dos pés c) Aspecto parasitário dos fungos Observe-se no material clinico (pus, material de biopsia ,etc) grãos de tamanhos e cores variados (300(m a 5mm) actinomicótico : microscópicamente observa-se elementos cocóides, bacilares e filamentosos (0,5 a 1(m () eumicótico : emaranhado de hifas (2 a 5(m () Acomente principalmente homens entre 30 e 50 anos, trabalhadores rurais Endêmico na India e oeste da África. Ocorre também na América do Sul d) Tratamento: cirurgia e drogas: cetoconazol, itraconazol, sulfametoxazol-trimetroim (Nacardia), estreptomocina (Outros actinomicetos) Esporotricose (não é feohifomicose) Micose subcutânea causada pelo fungo dimórfico Sporotrix schenkii Adquirida através da implantação traumática do fungo Fungo é encontrado principalmente em plantas Formas clínicas: Cutânea fixa Cutânea linfangítica Cutânea multifocal Não cutânea : pulmonar (inalação) Clinical Infectious Diseases 2004; 38:206-216 Primary Central Nervous System Phaeohyphomycosis: A Review of 101Cases Sanjay G. Revankar,1 Deanna A. Sutton,2 and Michael G. Rinaldi2,3 a) Critérios para inclusão dos casos: Lesão ou clínica compatível com infecção do SNC Isolamento do fungo do tecido cerebral ou líquor Identificação do fungo b) Etiologia: Cladophialophora bantiana (maioria dos casos) c) Distribuição geográfica: Encontrados em todo o mundo, são preferencialmente do solo Estados unidos: Maioria dos relatos, seguidos por Ásia e Oriente médio d) Fatores de risco: 52% sem nenhum fator associados 48% restantes: câncer (com neutropenia), transplnate, Inf. por HIV, usuário de droga, etc e) Achados clínicos: 87% abscesso cerebral (destes, 86% com presença de hifas); meningite, encefalite, etc f) Terapia Maioria combinação terapia antifúngica e cirurgia Droga mais usada: Anfotericina B (88%), segunda: anfoB em formulação lipídica Outras: 5-flucitocina, itraconazol. Ambas freqüentemente em combinação com anfo B. Novos azólicos (voriconazol, posaconazol) não foram usados g) Evolução dos casos Mortalidade em geral: 73%. Entre pacientes imunodeficientes foi de 71% (equivalente aos imunocompetentes). Todos os pacientes não tratados morreram. Tratamento: anfoB + 5-FC ou itraconazol foi associado a maior sobrevivência Mortalidade de 17% comparada com outros esquemas terapêuticos (74%). Apenas cirurgia: 77% de mortalidade Feohifomicoses: Grande espectro de infecções: Superficiais Cutâneas Subcutâneas Fohifomicoses sub-cutâneas Micetomas Cromoblastomicose Invasivas: (cerebral) Sistêmicas (disseminadas) Agentes: Hortae werneekii (Tinea nigra) Piedraia hortae (Pedra negra) Alternaria spp. Curvularia spp. Scytalidium spp. (onicomicose) Fonsecae pedrosoi (cromoblastomicose) Madurela grisea (Micetoma) Exophila jeanselmei (feo subcutanea) Cladophialophora bantiana (Feo cerebral) drogas antifúngicas A maioria das drogas antifúngicas em uso corrente são dirigidas contra o ergosterol, esterol exclusivo da membrana plasmática dos fungos, análogo ao colesterol de células humanas. O ergosterol está envolvido em várias funções celulares como na fluidez e no funcionamento de enzimas importantes para o crescimento fúngico,. Alterações estruturais ou eliminação do ergosterol pode resultar na inibição do crescimento ou na morte da célula fúngica. Allilaminas (terbinafina) agem sobre a enzima esqualeno epoxidase, produto do gene ERG1, e impede a conversão do esqualeno para 2,3 epoxidoesqualeno, interrompendo uma das primeiras etapas da síntese do ergosterol. A morte da célula é atribuída mais ao acúmulo do esqualeno do que à ausência do ergosterol. Altos níveis de esqualeno podem aumentar a permeabilidade da membrana com consequente ruptura da organização celular Azóis, incluíndo imidazóis e triazóis, inibem a enzima lanosterol 14( dismetilase, envolvida na biossíntese do ergosterol à partir do esqualeno, evitando a remoção de grupos metil na posição C-14 do lanosterol. A inativação da enzima leva a acumulação de esteróis metilados, precursores do ergosterol, resultando na formação de uma membrana fúngica com estrutura e funções alteradas, causando significativa inibição do crescimento do fungo Poliênicos anfotericina B e nistatina atuam diretamente no ergosterol. Estas drogas apresentam porções hidrofílicas e hidrofóbicas na molécula, simultâneamente. Elas se inserem no interior da membrana formando um canal através do qual componentes celulares, principalmente íons potássio são perdidos, destruindo o gradiente de prótons da membrana fúngica. A 5-fluorocitosina (5-FC) é uma pirimidina que entra na célula fúngica por ação da enzima citosina permease e é convertida para 5-fluorouracil (5-FU) pela enzima citosina desaminase, que, subsequentemente, pode ser convertida para desoxinucleosídeo (5-FdUMP), um inibidor específo da síntese de DNA, ou pode ainda ser convertido para nucleosídeo trifosfato (5-FUTP), que ao ser incorporado ao RNA interrompe a síntese protéica Griseofulvina: droga fungistática. Liga-se à proteínas microtubulares, impedindo a mitose na cel fúngica Lipopeptídeos (pneumocandinas, papulocandinas e equinocandinas) têm a propriedade de afetar a composição química da parede celular fúngica. As equinocandinas têm apresentado os melhores resultados terapêuticos. Estas drogas atuam como inibidores da (1,3 D-glucana sintase, inibindo a síntese de (-glucanas, resultando em alterações importantes na ultraestrutura da célula fúngica, que torna-se osmoticamente sensível, vulnerável à lise celular. Via de biossíntese do ergosterol mostrando os passos que são alvos de drogas antifúngicas Acetil-CoA Histórico Década de 70: candidíases mucocutâneas Imidazólicos Cetoconazol: > espectro: ação sobre micoses endêmicas, fungos demaceáceos, dermatófitos Década de 80: AIDS (90% dos pacientes tinham candidíase oral e;ou esofágica, 8% criptococose e 30% histoplasmose) Drogas sistêmicas: triazólicos: fluconazol e itraconazol Década de 90: micoses invasivas (pacientes neutropênicos) Novos triazólicos: voriconazol Formulações lipídicas de anfotericina B Nova classe de antiúngicos: equinocandinas Novas formulações, novas drogas para infecções sistêmicas a- Anfotericina B em formulações lipídicas: Anfotericina B–desoxicolato (Fungizon) é o mais potente antifúngico disponível. Porém, apresenta nefrotoxicidade dependente da dose e infusão. Vantagem: novas formulações: Anfo. B é incorporada em veículos lipidicos : distribuem-se diferentemente nos tecidos, concentrando-se no fígado e baço, sendo menos excretado pelos rins. Tipos: Abelcet, AmBisome Diferença na cinética das drogas: AmBisome atinge maiores níveis sanguíneos mais rapidamente. b- Novos triazólicos: Voriconazol (Pfizer), Posaconazol e Ravuconazol Apresenta maior espectro de ação. Abrange a maioria das inf. sistêmicas. Tem boa ação sobre C krusei e C glabrata, Aspergillus. Agentes de mucormicose não são sensíveis. c- Novo grupo de drogas: Equinocandinas (caspofungina, micafungina e anidulafungina) ): Peptídeos modificados sinteticamente. Agem inibindo a síntese de (-D-glucanas na parede fúngica. Caspofungina (Cancidas, Merck) Seu espectro inclui Candida, Aspergillus. Não atua sobre Cryptococcus, Fusarium, Mucorales e Trichophyton spp. equinocandinas Caspofungina (Cancidas®, Merck) Espectro de ação: Ótima ação sobre espécies de Candida Não atua sobre Cryptococcus. Pouca ação sobre Fusarium e Zigomicetos Anidulafungina Eraxis (Pfizer) Micafungina MYCAMINE (ASTELLAS Principais drogas anitfúngicas em uso no Brasil: Grupo Principais drogas Principais vias de administração Principal indicação terapêutica Poliênicos Nistatina Tópica Candidíase mucocutânea Anfotericina B Injetável Micoses sistêmicas Azóis Imidazólicos: clotrimazol, miconazol, cetoconazol, etc Tópica, oral Micoses superficiais e cutâneas. Subcutâneas? Triazólicos: fluconazol, itraconazol, etc Oral, injetável Micoses superficiais, cutâneas, sistêmicas Subcutâneas? Allilamina Terbinafina Tópica, oral Dermatofitoses Griseofulvina Griseofulvina Tópica, oral Dermatofitoses Equinocandinas Micafungina Anidulafungica caspofungina injetável Principalmente candidemia Resistência a drogas antifúngicas: Conceito de resistência, resistência primária, intrínseca e secundária. Azólicos Eficazes nas infecções causadas por leveduras. Resistências intríseca e primária têm sido observadas em alguma espécies de Candida não-albicans, como C. krusei, C. norvegensis e C. inconspicua, enquanto a resistência secundáriaé facilmente adquirida por C. glabrata. A resistência secundária é encontrada com maior freqüência em cepas de C.albicans isoladas de pacientes HIV-positivos, após o tratamento de candidíase oral com fluconazol Anfotericina B Embora em uso clínico há quase 50 anos, a resistência de fungos a esta classe de drogas foi pouco relatada. No entanto, já foi observada resistências intrínseca e primária à anfotericina B, em espécies isoladas com menor freqüência, como Candida lusitaniae Candida guilliermondii, Candida lipolytica, Trichosporon spp., Fusarium spp. Aspergillus terreus, Pseudallescheria boydii e Scopulariopsis spp. Resistência secundária tem sido ocasionalmente descrita para Candida spp. e Cryptococcus neoforman Mecanismos moleculares implicados na resistência aos azóis Mecanismos de resistência Efeito Consequência Expressão aumentada do gene ERG11 Aumento do número de moléculas da enzima lanosterol 14(-desmetilase Aumento da síntese de ergosterol Mutação por ponto no gene ERG11 Menor afinidade da 14(-dimetilase pelos azóis Conteudo normal de ergosterol na membrana Expressão aumentada do gene CDR Aumento do número de proteínas Cdr que bombeiam a droga para fora da célula Reduzida concentração intracelular da droga Expressão aumentada do gene MDR1 Aumento do número de proteínas Mdr que bombeiam a droga para fora da célula Reduzida concentração intracelular da droga microconídio macroconídio � Patogênese: No pulmão do hospedeiro: Fungo interage com macrófagos alveolares (fagocitam mas não eliminam o fungo Macrófagos produzem interleucinas proinflamatórias: IFN, IL1 e IL6 Recrutamento de neutrófilo, monócitos, células T e células NK da circulação sanguínea para o pulmão Macrófagos com fungo fagocitado = célula apresentadora de antígeno (induz proliferação de linfócitos T e B específicos contra Crypto 1. Morfologia Saprofitismo: Leveduras esféricas, ovais ou cilíndricas. Brotamento polar. Parasitismo: leveduras e hifas curtas Poliênicos: alteram funções da mem. citoplasmática Azóis e allilaminas: inibem a síntese do ergosterol 5-Fluorocitosina flucitosina: Inibe síntese de ac. nucléicos Equinocandinas: Inibem síntese da parede celular Griseofulvina: Interfere na mitose Esqualeno ERG1 Allilaminas Esqualeno epoxidase Esqualeno epoxido Lanosterol ERG11 Azóis Lanosterol 14(-dismetilase 4,4 dimetilcolestatrienol Poliênicos Esgosterol
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