IMUNOLOGIA - ANTICORPOS

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ANTICORPOS 
Profo: Gamaliel Moura 
• Anticorpos, são proteínas circulantes produzidas nos 
vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhas 
conhecidas como antígenos. 
 
• Os anticorpos, as moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC) e os receptores de antígenos das 
células T são as três classes de moléculas usadas no 
reconhecimento de antígenos da imunidade adquirida. 
Dessas três, os anticorpos ligam a maior variedade de 
estruturas antigênicas. 
• Os anticorpos podem existir em duas formas: anticorpos 
conectados à superfície dos linfócitos B funcionam como 
receptores para antígenos, e anticorpos secretados que 
residem na circulação, tecidos e locais mucosos conectam 
antígenos, neutralizam toxinas e evitam a entrada e 
disseminação de patógenos. 
Características 
 
 Defesa contra microrganismos extracelulares e 
toxinas microbianas imunidade humoral; 
 Glicoproteína produzida em resposta a um 
antígeno imunoglobulina; 
 São produzidos pelos linfócitos B; 
 Anticorpos secretados ligam-se 
especificamente aos antígenos e desencadeiam 
vários mecanismos efetores para eliminar os 
antígenos; 
Características gerais da estrutura dos anticorpos 
• Todas as moléculas de anticorpos possuem as mesmas 
características estruturais básicas, mas apresentam uma 
grande variedade nas regiões que conectam os antígenos. 
Essa variabilidade das regiões de ligação de antígeno é 
responsável pela capacidade dos diversos anticorpos de 
conectar um número enorme de antígenos estruturalmente 
diversos. 
 
• Uma moléculas de anticorpo possui uma estrutura básica 
simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas 
cadeias pesadas idênticas. 
Características gerais da estrutura dos anticorpos 
• Tanto as cadeias pesadas quando as leves contêm uma série 
de unidades homólogas repetidas que se dobram em uma 
forma globular chamada de domínio da Ig. 
 
• Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem uma 
região aminoterminal variável(V) que participa no 
reconhecimento doas antígenos e de regiões constantes (C) 
carboxiterminais; as regiões C das cadeias pesadas possuem 
as funções efetoras. 
Estrutura: 
 
 4 cadeias de aminoácidos - 2 leves (L) e 2 
pesadas (H); 
 cadeias unidas por pontes dissulfeto; 
 domínio de imunoglobulina (Ig); 
 domínios: Constante (C) e Variável (V); 
 região variável (sítio de ligação de antígeno); 
 domínios da região constante (funções 
efetoras dos anticorpos); 
 
 porção Fab (ligação ao antígeno); 
 porção Fc (função efetora); 
 região da dobradiça (flexibilidade dos sítios de 
ligação dos anticorpos); 
 seqüência final de aminoácidos na CH 
determinam anticorpos fixos a membranas ou 
secretados; 
Características estruturais das regiões variáveis e seu 
relacionamento com a ligação de antígenos 
• A maior parte das diferenças nas sequencias entre diversos 
anticorpos está confinada a três pequenas extensões nas 
regiões V das cadeias pesadas e leves. Essas pequenas 
extensões são chamadas de segmentos hipervariáveis, e 
correspondem a três alças protrusas que contêm 
aproximadamente 10 aminoácidos. As regiões hipervariáveis 
também são chamadas de regiões determinantes de 
complementariedade (CDRs). 
 
• A ligação dos antígenos pelas moléculas de anticorpos 
éprimariamente uma função das regiões hipervariáveis de VH 
e VL. 
Características estruturais das regiões constantes e 
seu relacionamento com as funções efetoras 
• As moléculas de anticorpos podem ser divididas em classes e 
subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das 
regiões C das cadeias pesadas. As classes das moléculas de 
anticorpos também são chamadas de isótipos e são 
denominadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. 
 
• Diversos isótipos e subtipos de anticorpos desempenham 
funções efetoras diferentes. 
Regiões Constantes: 
 
 isotipos: IgA, IgM, IgD, IgE, IgG; 
 as regiões constantes de cadeia pesada (CH) de 
todas as moléculas de um mesmo isotipo tem 
essencialmente a mesma seqüência de 
aminoácidos; 
 a seqüência de aminoácidos das regiões CH só é 
diferente em isotipos diferentes; 
 diferentes isotipos de anticorpos executam 
diferentes funções efetoras; 
Características estruturais das regiões constantes e 
seu relacionamento com as funções efetoras 
• Moléculas de anticorpos são flexíveis, permitindo que se 
liguem a uma grande variedade de antígenos. Cada anticorpo 
contém pelo menos dois locais de ligação de antígenos, cada 
um formado por um par de domínios VH e VL. Esses locais 
apresentam flexibilidade que é conferida pela região da 
dobradiça localizada entre CH1e CH2. 
 
• Existem duas classes de isótipos de cadeias leves, chamadas 
de  e , que se diferenciam por suas regiões constantes (C) 
na porção carboxiterminal. 
Características estruturais das regiões constantes e 
seu relacionamento com as funções efetoras 
• Os anticorpos secretados e associados à membrana diferem 
na sequencia de aminoácidos na porção carboxiterminal da 
região C da cadeia pesada. Na sua forma secretada, 
encontrada no sangue, a parte carboxiterminal é hidrofílica. Já 
o anticorpo ligada à membrana contém um seguimento 
hidrofóbico que ajuda ancorar a proteína na membrana. 
 
• A IgG e a IgE contêm duas cadeias pesadas e duas cadeias 
leves. Em contraste, as formas secretadas de IgM e IgA 
formam complexos multiméricos nos quais duas ou mais 
unidades estruturais estão ligadas de forma covalente. 
 
 
Síntese, agregação e expressão das moléculas de Ig 
• O amadurecimento das células B de progenitores na medula 
óssea é acompanhada de mudanças específicas na expressão 
dos genes das Igs, resultando na produção de moléculas de Ig 
de diversas formas. 
 
Conexão dos antígenos pelos anticorpos 
• Um antígenos é qualquer substância que pode ser 
especificamente conectada por um anticorpo ou por um 
receptor de antígenos da célula T. os anticorpos podem 
reconhecer como antígeno praticamente qualquer tipo de 
molécula biológica, incluindo simples metabólitos, açucares, 
lipídeos, autacóides, hormônios, carboidratos complexos, 
ácidos nucleicos e proteínas. Em contraste, as células T 
reconhecem principalmente os peptídeos. 
 
 
Conexão dos antígenos pelos anticorpos 
• Embora todos os antígenos seja reconhecidos por linfócitos 
específicos ou por anticorpos, apenas alguns antígenos são 
capazes de ativar linfócitos. As moléculas que estimulam as 
respostas imunológicas são chamadas de imunógenos. 
 
• Somente macromoléculas são capazes de estimular os 
linfócitos B para iniciar repostas imunes humorais. Pequenas 
moléculas que só estimulam a resposta imune se estiverem 
ligadas a proteínas são chamadas de haptenos. 
 
 
Conexão dos antígenos pelos anticorpos 
• As macromoléculas, como as proteínas e os polissacarídeos, 
são geralmente muito maiores do que a região de ligação de 
antígenos de um anticorpo. Consequentemente, qualquer 
anticorpo se liga apenas a uma parte da macromolécula, que 
é chamada de determinante ou epítopo. 
 
• Macromoléculas contêm vários determinantes, alguns dos 
quais podem se repetir. A presença de vários determinantes 
idênticos é chamado de polivalência ou multivalência. A 
maioria das proteínas globulares não contém vários epítopos 
idênticos e não são polivalente. 
 
Conexão dos antígenos pelos anticorpos 
• Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula 
que possa ser reconhecida por um anticorpo constitui um 
determinante antigênico ou epítopo. 
 
• No caso das proteínas, as formação de alguns determinantes 
depende somente da estrutura primária, enquanto a 
formação de outrosdeterminantes reflete a sua estrutura 
terciária. Epítopos formados por vários aminoácidos 
adjacentes são chamados de determinantes lineares. Em 
contraste, determinantes conformacionais são formados por 
aminoácidos que não estão em sequencia, mas se tornam 
espacialmente justapostos na proteína dobrada. 
 
Bases estruturais e químicas da ligação com os 
antígenos 
• O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve uma 
ligação não covalente. 
 
• A força da ligação entre um único local de ligação de um 
anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada de 
afinidade do anticorpo que é representada por uma 
constante de dissociação (Kd), que indica a facilidade com a 
qual se pode separar um complexo antígeno-anticorpo. 
Bases estruturais e químicas da ligação com os 
antígenos 
• Como a região da dobradiça dos anticorpos os torna flexíveis, 
um único anticorpo pode se ligar a um único antígeno 
multivalente por meio de mais de um local de ligação. 
 
• A soma da força de ligação do anticorpo de todos os locais a 
todos epítopos disponíveis é chamada de avidez. 
Características relacionadas com o reconhecimento de 
antígenos 
• Muitas características estruturais dos anticorpos são críticas 
para a sua habilidade de reconhecer antígenos e para as suas 
funções efetoras. 
 
• Os anticorpos são capazes de reconhecer uma grande 
variedade de antígenos com afinidades variadas. Todas as 
características do reconhecimento refletem as propriedades 
das regiões V dos anticorpos. Nesse aspecto as três 
características mais importantes são: especificidade, 
diversidades e amadurecimento por afinidade. 
 
Características relacionadas com o reconhecimento de 
antígenos 
• 1) ESPECIFICIDADE: Os anticorpos são capazes de distinguir 
pequenas diferenças na estrutura química dos antígenos de 
todas as classes de moléculas. Se houver a diferença de 
apenas um aminoácido na estrutura primária de uma 
proteína, isso será detectado pelos anticorpos. Entretanto, 
alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se 
ligar a um antígeno diferente mas estruturalmente 
semelhante. A isso denomina reação cruzada. 
 
Características relacionadas com o reconhecimento de 
antígenos 
• 2) DIVERSIDADE: um indivíduo é capaz de produzir um 
número de até 1 bilhão de repertório de anticorpos 
estruturalmente distintos. 
 
• 3) AMADURECIMENTO POR AFINIDADE: a habilidade dos Ac 
de neutralizar toxinas e microrganismos dependem de uma 
forte ligação dos Ac. Um mecanismo para a geração de Ac 
com grande afinidade envolve alterações sutis na estrutura da 
região V dos Ac durante as respostas humorais. Essas 
alterações ocorrem por um processo de mutação somática 
em linfócitos B que geram novas estruturas para os domínios 
V. Esse processo, denominado de amadurecimento por 
afinidade, leva a um aumento na afinidade de ligação do Ac. 
 
Características relacionadas com as funções efetoras 
• Várias funções efetoras das imunoglobulinas são mediadas 
pelas porções Fc das moléculas, e os isótipos de anticorpos 
que diferem nessas regiões desempenham funções distintas. 
 
• Para que os Ac exerçam as suas funções efetoras, é preciso 
que ocorra a ligação das regiões C das cadeias pesadas, que 
compõe as porções Fc, a outras células e proteínas. Por 
exemplo, a IgG recobre os microrganismos e os torna alvo da 
fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A IgE liga-se a 
mastócitos. A porção Fc também ativa o sistema do 
complemento. 
 
 
Características relacionadas com as funções efetoras 
• As funções efetoras dos Ac só são iniciadas pelos Ac que estão 
ligados a antígenos, e não pelo Ac livre. 
 
• Alterações nos isótipos dos Ac durante a resposta humoral 
imunológica influenciam em como e quando as respostas irão 
reagir para erradicar o antígeno. As células B virgens 
apresentam na membrana IgM e IgD que funcionam como 
receptores de membrana para antígenos. Quando essas 
células são ativadas elas podem passar por um processo de 
recombinação de troca em que mudam a região CH e, 
consequentemente, do isótipo do Ac, mas as regiões V e a 
especificidade não são alteradas. 
 
Características relacionadas com as funções efetoras 
• A região C das cadeias pesadas dos Ac também determina a 
distribuição tecidual das moléculas de Ac. A IgA pode ser 
secretada pelo epitélio mucoso e é a principal classe de Ac nas 
secreções das mucosas e do leite. Os recém-nascidos são 
protegidos pela IgG materna que é mediada por um receptor 
Fc especial expresso na placenta e no intestino. 
 
Funções Efetoras dos Anticorpos 
Neutralização dos antígenos 
 
 anticorpos bloqueiam a ligação de 
microrganismos e toxinas aos receptores 
celulares; 
 
Opsonização dos antígenos 
 
 revestem os microrganismos e promovem sua 
fagocitose pela ligação das porções Fc aos 
receptores dos fagócitos; 
 
Citotoxidade celular dependente de 
anticorpos (CCDA) 
 
 células-alvo e parasitas são revestidos por 
anticorpos; 
 porção Fc dos anticorpos ligam-se a 
receptores na membrana das células de 
defesa; 
 liberação das enzimas das células de defesa; 
 lise da célula-alvo e parasitas; 
 
Ativação do Sistema do Complemento 
 
 ativam a via clássica da cascata de reações do 
sistema do complemento 
 proteína C1q do sistema do complemento se 
liga a porção Fc dos anticorpos; 
 as proteínas ativas do sistema do 
complemento: estimulam a reação 
inflamatória, promovem a opsonização e a lise 
dos antígenos; 
Fases da Resposta Imune Humoral 
 Fases de reconhecimento e ativação ocorrem 
no baço, nos linfonodos e nos tecidos linfóides 
das mucosas; 
 Fase efetora é sistêmica; 
 São produzidos anticorpos específicos para os 
antígenos; 
 São gerados linfócitos B de memória na 
primeira exposição aos antígenos; 
 Os linfócitos B de memória são estimulados 
quando há exposição ao mesmo antígeno; 
 Se proliferam e diferenciam-se rapidamente 
com produção maior de anticorpos; 
 
 
 
Tipos de Anticorpos 
 
IgM 
 pentaméricos; 
 5 a 10% dos anticorpos do soro; 
 primeiros anticorpos a aparecerem em 
resposta à exposição inicial (fase aguda); 
 aumentam a efetividade da fagocitose; 
 efetivos na agregação de antígenos e ativação 
do complemento; 
IgG 
 
 80% dos anticorpos do soro; 
 atravessam a parede dos vasos; 
 atravessam placenta (imunidade passiva); 
 neutralizam toxinas bacterianas; 
 ativam o sistema do complemento; 
 aumentam a efetividade da fagocitose; 
IgA 
 
 diméricos; 
 10 a 15% dos anticorpos do soro; 
 mais comum em membranas e 
mucosas, saliva, muco, leite 
materno e lágrima; 
 no colostro: proteção de 
lactentes contra infecções no 
TGI; 
IgD 
 0,2% dos anticorpos; 
 presentes no sangue, linfa e 
superfície de linfócitos B (principal 
função); 
 
IgE 
 0,002% dos anticorpos; 
 ligam-se na membrana de mastócitos 
e basófilos (porção Fc); 
 ação na alergia e contra vermes;