Funções hepáticas

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FUNÇÕES HEPÁTICAS
Camila Gomes Janeri 
Eduarda Lencina Mattos
Filipe Euclides Gobatto
Filipe Osni Coelho
Matheus Camilo Martins Machado
Priscila Visnieski Zenerato
Professor: Carlos Frederico Tourinho, Ph.D
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Estrutura
Funções Hepáticas 
Introdução
Metabolismo de Carboidratos
Metabolismo Proteico
Síntese do Heme
Metabolismo da Bilirrubina
Bile
Metabolismo de Drogas
Hepatoxicidade das Drogas
Doenças Hepáticas
Roteiro
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I. Estrutura
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I. Estrutura
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I. Estrutura
Veia porta  75% do fluxo sanguíneo do fígado  se origina no intestino  transporta o sangue vindo do tubo digestivo e do baço
Veia Hepática  recebe o sangue que deixa o fígado 
Componentes biliares  vesícula biliar + ductos biliares
Hilo hepático:
Veia porta;
Artéria hepática;
Ducto hepático.
Veia Porta e Artéria Hepática
Ramificam-se no interior do órgão  rede de capilares sanguíneos  veias supra-hepáticas (trazem o sangue vindo do fígado para a veia cava inferior).
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I. Estrutura
Visão do fígado e da vesícula biliar
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I. Estrutura
Lóbulos  conformação poliédrica;
Compostos por ácinos hepáticos;
Espaço central  fissura porta  com ramificação da veia porta, artéria hepática e pequeno canal biliar;
Maior  lóbulo direito (com vesícula biliar);
Parte inferior  lóbulo caudado + lóbulo quadrado.
Ligamento falciforme
Separa o lóbulo direito do lóbulo esquerdo.
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I. Estrutura
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I. Estrutura
Sinusóides sanguíneos  vêm de ramos terminais da veia porta e artéria aorta  se interconectam por rede de hepatócitos  união: veia lobular central;
Revestimento:
Células endoteliais vasculares  lacunas (gaps)  sem membrana basal entre as células endoteliais e os hepatócitos  ꜛ troca de metabólitos entre hepatócitos e plasma;
Células de Kupffer  fagócitos mononucleares nas lacunas (gaps).
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I. Estrutura
Entre as trabéculas de hepatócitos
Delgadíssimos canalículos recolhem a secreção biliar
Convergem para formar pequenos canais biliares
Unem-se para constituir canais maiores por onde o fígado extrai a bile.
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I. Estrutura
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II. Funções Hepáticas
		Introdução
Homeostase;
Metabolismo dos carboidratos, lipídeos, aminoácidos, síntese e degradação das proteínas plasmáticas, armazenamento de vitaminas e metais;
Hepatócitos;
Função excretora;
Todos os produtos da digestão passam pelo fígado antes de entrarem na circulação;
Capta moléculas da circulação sanguínea e promove modificações químicas em suas estruturas a fim de torná-las biologicamente ativas.
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II. Funções Hepáticas
		Introdução
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II. Funções Hepáticas
		Introdução
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III. Metabolismo de Carboidratos
Energia aos outros tecidos  glicose e corpos cetônicos  situações em que a utilização de glicose está comprometida;
 Glicemia  fígado com capacidade de estocar glicose  gliconeogênese; 
Glicose-6-fosfatase:
Desfosforilação da glicose-6-fosfato;
Quebra do glicogênio;
Glicogenólise;
Gliconeogênese.
Liberação da glicose para o sangue  "produção de glicose endógena” .
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III. Metabolismo de Carboidratos
Insulina  utilização da glicose pelos hepatócitos;
A glicose só será utilizada pelo fígado quando a razão insulina/glucagon for alta para ativar a via glicolítica;
Jejum prolongado  glicemia mantida pela gliconeogênese  alto custo metabólico ;
 
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III. Metabolismo de carboidratos
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IV. Metabolismo Proteico
Degradação de proteínas  liberação de aminoácidos que são utilizados de forma imediata ou catabolizados formando amônia;
Amônia  não metabolizada pela maioria dos tecidos  tóxica;
Degradação da amônia  fígado  conversão em uréia através do ciclo da ureia;
Ureia  abandona o hepatócito para o plasma através da aquaporina 9  excreção a nível renal.
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IV. Metabolismo Proteico
Síntese de proteínas:
O fígado sintetiza e exporta para o plasma:
Albumina;
Globulinas α e β;
Lipoproteínas;
Fibrinogênio;
Outras proteínas implicadas na coagulação sanguínea.
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IV. Metabolismo Proteico
Proteínas na fase aguda:
Resposta aguda  infecção ou inflamação;
Estimulação da produção  citocinas pró-inflamatórias  IL-1, IL-6 e TNF;
Funções:
Opsoninas  exemplo: CRP (proteína C reativa);
Fatores de complemento;
Inibidores de protease  exemplo: alfa 1 antitripsina e alfa 1 antiquimotripsina;
TNF e IL-1: quebra de proteínas intracelulares pelo mecanismo de ubiquitina - proteossomo. 
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IV. Metabolismo Proteico
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IV. Metabolismo Proteico
Condições clínicas associadas às concentrações plasmáticas anormais de proteínas hepáticas específicas:
Infância: doença hepática;
Adulto: doença pulmonar;
Inibe a elastase neutrofílica (hidrolisa as fibras de elastina do pulmão)  Na alteração: não há mais inibição;
Nos pulmões  enfisema pulmonar, bronquite crônica ou bronquectasia;
No fígado  acúmulo da proteína mutante pode levar a cirrose e hepatopatia crônica.
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IV. Metabolismo Proteico
Doença de Wilson:
Homenagem a Samuel Wilson  1912;
Taxa de incidência  1 em 30.000 pessoas;
Sintomas  entre 6 e 20 anos de idade;
Doença hereditária autossômica recessiva;
 Acúmulo tóxico de cobre nos tecidos (cérebro e fígado)  sintomas neuropsiquiátricos e de doença hepática;
Tratamento  medicamentos que reduzem a absorção de cobre ou removem seu excesso. Também: transplante de fígado.
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IV. Metabolismo Proteico
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IV. Metabolismo Proteico
Concentração de alfa-fetoproteína:
Altas concentrações  câncer hepático
Proteólise hepática:
Receptores + proteínas plasmáticas  endocitadas  hidrolisadas por lisossomos  lisossomo + proteína: proteossomo
Proteossomo  degradação das proteínas em peptídeos 
Peptídeos liberados no citoplasma  degradados pelas peptidases 
Proteínas intracelulares  marcadas para degradação pela ligação com a ubiquitina
Ubiquitina se acopla ao grupo amino de lisil da proteína  enzimas específicas a essa ligação degradam esse composto 
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IV. Metabolismo Proteico
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IV. Metabolismo Proteico
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IV. Metabolismo Proteico
Ciclo da ureia e amônia:
Aa  compostos que mais geram nitrogênio  quebra gera amônia e o íon amônio;
Amônia  composto tóxico  prejudica o SNC  SNC transforma glutamato em glutamina;
SNC  une acido glutâmico + amônia e forma glutamina  cai na circulação sanguínea  captada pelas células renais;
Uma das principais vias de excreção de nitrogênio.
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IV. Metabolismo Proteico
Ciclo da Ureia:
Pequenas quantidades de nitrogênio  excretadas na forma de ácido úrico, creatinina e íon amônio;
Excreção não eficiente  danos cerebrais;
Recém-nascidos  danos em enzimas desse ciclo: hiperamonemia e encefalopatia.
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IV. Metabolismo Proteico
Ciclo da Ureia
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V. Síntese do Heme
Realizada no fígado e medula óssea;
Indispensável para obter:
Hemoglobina;
Mioglobina;
Citocromos da cadeia respiratória;
Citocromo P450;
Catalase;
Peroxidase;
Pirrolase do triptofano.
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V. Síntese do Heme
Succinil-CoA + glicina → 5-ALA + CoA + CO2
Enzima: 5-ALA sintase;
Regulação: pelo produto final – Heme.
2 ALA → 2 H2O + porfobilinogênio
Enzima: Desidratase do 5-ALA.
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V. Síntese do Heme
4 porfobilinogênio → uroporfirinogênio III + 4 NH4+
Enzima 1: Sintase do uroporfirinogênio I ;
Enzima 2:Cosintase do uroporfirinogênio III.
Uroporfirinogênio III → coproporfirinogênio III + 4 CO2
Enzima: Descarboxilase do uroporfirinogênio III.
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V. Síntese do Heme
Coproporfirinogênio III + O2 → protoporfirinogênio III + 2 CO2 + 2 H2O
Enzima: Oxidase do coproporfirinogênio III.
Protoporfirinogênio III + 3O2 → protoporfirina III + 3 H2O2
Enzima: Oxidase do protoporfirinogênio III.
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V. Síntese do Heme
Protoporfirina
III + Fe2+ → heme
Enzima: Sintase do heme .
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V. Síntese do Heme
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V. Síntese do Heme
Enzimas citosólicas
Enzimas mitocondriais
Desidratase do 5-ALA;
Sintase do uroporfirinogênio I;
Cosintase do uroporfirinogênio III;
Descarboxilase do uroporfirinogênio.
Oxidase do coproporfirinogênio;
Oxidase do protoporfirinogênio III;
Sintase do heme.
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V. Síntese do Heme
Porfirias:
Pelo menos 8 doenças genéticas;
Muitas formas adquiridas;
Ocasionadas por deficiências em enzimas da via de biossíntese do heme.
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V. Síntese do Heme
Porfirias
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V. Síntese do Heme
Porfirias:
Fatores ambientais que podem interferir:
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V. Síntese do Heme
Porfirias:
Classificação:
Hereditárias ou adquiridas;
Hepáticas ou eritropoiéticas;
Agudas ou cutâneas.
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V. Síntese do Heme
Sintomas - Aguda
Sintomas - Cutânea
Dor abdominal
Podem ocorrer náusea;
Vômito;
Constipação;
Dor e fraqueza muscular;
Retenção urinária;
Arritmias;
Confusão mental;
Alucinações; 
Convulsões;
Pode haver sintomas da forma cutânea.
Formação de bolhas
Cicatrizes
Escurecimento;
Espessamento;
Aumento da pilosidade.
Porfiriras:
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V. Síntese do Heme
Porfirias:
Diagnóstico:
Presença ou ausência de sintomas;
Dosagem de 5-ALA ou PBG (porfobilinogênio);
Rastreamento: dosagem de porfirinas plasmáticas;
Confirmação: dosagem de porfirinas urinárias, fecais e dos eritrócitos.
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VI. Metabolismo da Bilirrubina
Catabolismo do Heme:
Ocorre nas células mononucleares do baço, fígado e medula óssea;
Produz 250 – 350 mg de bilirrubinas diariamente;
O excesso de bilirrubina no sangue pode ser facilmente detectado clinicamente– ICTERÍCIA.
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VI. Metabolismo da Bilirrubina
No baço:
Heme + 3 O2 + 3 NADPH  biliverdina + CO + 3 NADP+ + 3 H2O + Fe3+
Enzima: Heme oxidase.
Biliverdina + NADPH  bilirrubina + NADP+
Enzima: Redutase da biliverdina.
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VI. Metabolismo da Bilirrubina
No fígado:
Entra nos hepatócitos através de um carreador;
2 UDP-glicurônico + bilirrubina  2 UDP + diglicuronil-bilirrubina
Enzima: Transferase do ácido glicurônico;
O doador do conjugado diéster de glicuronídio é o UDP-glicurônico:
Enzima: UDP-glicuronil tranferase.
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VI. Metabolismo da Bilirrubina
No fígado:
A bilirrubina é excretada pela árvore biliar por transporte ativo.
No intestino:
Bactérias intestinais;
Estercobilinogênio (urobilinogênio fecal), um composto incolor .
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VI. Metabolismo da Bilirrubina
No intestino:
Através de reoxidação é formada a estercobilina (urobilina fecal), um composto possuidor de cor.
Destino final da estercobilina:
Excreção junto com as fezes;
Reabsorção pelo fígado ou rins.
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VI. Metabolismo da Bilirrubina
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VII. Bile
Mistura aquosa de ácido orgânicos e inorgânicos;
A fosfatidilcolina e sais biliares (ácidos biliares conjugados) são quantitativamente os componentes orgânicos mais importantes. 
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VII. Bile
Estrutura dos ácidos biliares:
Possuem 24 carbonos, com dois ou três grupos hidroxila e uma cadeia lateral que termina em um grupo carboxílico;
 Os ácidos são compostos anfipáticos;
São emulsificantes no intestino.
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VII. Bile
Síntese dos ácidos biliares:
Ocorre no fígado;
Os ácidos biliares “primários” são o ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico. 
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VII. Bile
Síntese de ácidos biliares:
Reações na síntese:
A 7α- hidroxilação do colesterol é a primeira reação;
É a reação que limita a velocidade da via de síntese destes ácidos;
Catalisada pela 7α-hidroxilase, uma enzima microssomal;
Se consome oxigênio e NADPH além do citocromo P450;
A deficiência da vitamina C inibe a 7α-hidroxilação, cujo produto final é 7α-Hidroxicolesterol. 
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VII. Bile
Síntese de ácidos biliares:
Reações na síntese:
O 7α-Hidroxicolesterol sofre ação da 12α-Hidroxilase que após diversas etapas e a custas de oxigênio e poder redutor conclui na formação de Colil-CoA;
Há uma ramificação desta via que leva o 7α-Hidroxicolesterol a converter-se em Quenodesoxicolil-CoA;
A partir desta diferença ambas as vias desenvolvem reações análogas que concluíram na formação do Ácido Cólico e do Ácido quenodesoxicólico. 
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VII. Bile
Síntese de ácidos biliares:
Reações na síntese:
Antes destes ácidos abandonarem o fígado, são conjugados com uma molécula de glicina ou de taurina (produto final da cisteína) por médio de uma ligação amida;
 Produz-se então: ácido glicocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido taurocólico e ácido tauroquenodesoxicólico. 
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VII. Bile
Síntese da Bile
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VII. Bile
Circulação entero-hepática:
Mais de 95% dos sais lançados no intestino são reabsorvidos e reutilizados, por meio principalmente do íleo via um cotransporte Sódio-Sal Biliar;
Esses sais são transportados ativamente por células da mucosa intestinal até o sistema porta onde são associados a albumina para que circulem no sangue e retornem ao fígado.
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VII. Bile
Colelitíase:
Caso a entrada de colesterol na bile for maior do que o que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfatidilcolina presentes, o colesterol pode precipitar na vesícula biliar iniciando a colelitíase;
O tratamento é cirúrgico através da colecistectomia laparoscópica ou aos que não podem submeter-se a cirurgia por administração oral de ácido quenodesoxicólico. 
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VIII. Metabolismo de Drogas
Geralmente os metabólitos formados são menos ativos farmacologicamente que a droga;
Algumas pró-drogas inativas são convertidas em suas formas ativas por razão do metabolismo hepático, este ocorre em duas fases.
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VIII. Metabolismo de Drogas
Fase I:
A polaridade das drogas é aumentada pela oxidação ou hidroxilação catalisada por oxidases microssomais (os citocromos P450).
Fase II:
Enzimas citoplasmáticas conjugam os grupos funcionais introduzidos nas reações da primeira fase, de modo geral por glicuronidação ou sulfatação. 
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VIII. Metabolismo de Drogas
Citocromos:
Essas enzimas são proteínas contendo heme, se encontram próximas à NADPH citocromo P450 redutase;
 Três das doze famílias de genes dos citocromos P450 compartilham a responsabilidade do metabolismo das drogas, são elas CYP1, CYP2 e CYP3.
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VIII. Metabolismo de Drogas
Citocromos:
A síntese hepática de citocromos é aumentada por certas drogas e alguns agentes xenobióticos – um processo conhecido como “indução” que aumenta a velocidade das reações de fase I;
 Inversamente as drogas que formam um complexo estável com o citocromo P450 inibem o metabolismo de drogas que usualmente são substratos para este citocromo.
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Os efeitos tóxicos de drogas se dão pela produção de metabólitos tóxicos pelo fígado;
 
Alguns indivíduos apresentam toxicidade para drogas em níveis que indivíduos normais costumam tolerar, este fenômeno de origem imunológica ou genética é chamado de toxicidade idiossincrásica. 
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Acetominofem (Paracetamol):
Analgésico, consumido em doses terapêuticas , este é conjugado com o ácido glicurônico ou sulfatado, o qual é então excretado pelos rins;
Em uma overdose o acetominofem é oxidado por um citocromo P450 à N-acetil-benzoquinoneimina (NABQI) que causa peroxidação dos lipídeos da membrana mediada por radicais livres, o que gera dano hepatocelular.
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Acetominofem (Paracetamol):
 A NABQI pode ser eliminada associada a glutationa, ocorre que os estoques de glutationa se exaurem em uma overdose;
Na terapia se utiliza a sulfidrila do composto N-acetil cisteína (NAC) que detoxifica o acetominofem pela via da glutationa e também elimina radicais livres. 
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Paracetamol
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Álcool:
Causa mais comum de doença hepática no mundo ocidental, podendo gerar hepatite alcoólica, esteatose por aposição de gordura e finalmente fibrose hepática (conhecida como cirrose);
 
É oxidado no fígado principalmente pela álcool desidrogenase, para formar acetaldeído que por sua vez é oxidado pela aldeído desidrogenase(ALDH) em acetato.
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IX. Hepatoxicidade das Drogas 
Álcool:
A nicotinamida adenina dinucleotídeo é cofator para ambas reações sendo reduzida a NADH;
Um citocromo P450 o CYP2E1 contribui para oxidação do álcool mas é menos importante que a via álcool desidrogenase/ ALDH;
O dano hepático em pacientes que abusam de álcool pode ter origem da toxicidade do acetaldeído que forma aducto de base de Schiff com outras macromoléculas. 
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IV. Hepatoxicidade das Drogas
Álcool
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Álcool:
Hipoglicemia alcoólica:
O potencial redox dos hepatócitos fica diminuído pela via álcool desidrogenase por resultado do aumento da relação NADH/NAD+;
 Isto inibe a oxidação de lactato em piruvato – etapa NAD+ dependente, como cofator;
 Como a gliconeogênese hepática requer piruvato como substrato há risco de hipoglicemia;
Vale lembrar ainda que existe o potencial para a acidose lática. 
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Álcool – Hipoglicemia alcoólica
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Álcool:
Esteatose hepática:
O aumento da relação NADH/NAD+ inibe a Beta-oxidação dos ácidos graxos e promove a síntese de triglicerídeos;
aumenta a síntese de lipoproteínas de densidade muito baixa, e este excesso é depositado no fígado gerando o quadro de esteatose hepática;
 Este quadro esta geralmente associado a um nível sérico alterado das enzimas transaminases. 
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IX. Hepatoxicidade das Drogas
Álcool – Esteatose hepática
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X. Doenças hepáticas
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X. Doenças hepáticas
Hepatite:
Aguda:
Sintomas da gripe;
Fulminantes: raras (icterícia);
Curta duração.
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X. Doenças hepáticas
Hepatite:
Crônica:
Inflamação > 6 meses;
Assintomática;
Cirrose;
Insuficiência hepática.
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X. Doenças hepáticas
Icterícia:
Coloração amarela e prurido;
Acolia fecal e colúria;
↑ Bilirrubina: > 3 mg/dL;
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X. Doenças hepáticas
Doença colestática:
Obstrução ductos bile  intestino;
Doenças típicas:
CBP: sem ductos biliares;
Colangite esclerosante, obstrução do fluxo biliar;
Doença de Caroli (I e II): dilatação cística.
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