Bioquímica do fígado

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Luana Gonçalves Ferreira - 09 - UPE GUS
Bioquímica do fígado
❏ Anatomia funcional do fígado
*Células
- Hepatócitos (60%) (parenquimatosas)
- Endoteliais típicas (fenestradas e sem membrana
basal)
-De Kupffer: macrófagos do sistema
reticuloendotelial, nas lacunas do endotélio
- Estreladas (de Ito): armazenam lipídeos
*Lóbulo e ácino:
❏ Funções hepáticas
1. Metabolismo de carboidratos
Responsável por manter a glicemia normal
- Armazena e degrada muito glicogênio
- Faz 90% da gliconeogênese
- Converte galactose/frutose → glicose
- Glicose → hexoquinase/glicoquinase → glicose
6-fosfato:
(1) em hiperglicemia → glicogênio
(2) em hipoglicemia → glicose-6-fosfatase*
→ glicose
*Enzima exclusiva do fígado e rins*
Músculo: armazena mais glicogênio, mas não tem
esta enzima.
*Em excesso de glicose: glicólise → muito
Acetil-CoA: satura o ciclo de krebs (ácido
cítrico - TCA) → desvio para produção de ácidos
graxos (TAG, fosfolipídeos, colesterol)
*Glicólise nos tecidos periféricos → lactato² →
gliconeogênese←alanina¹←desaminação hepátic
2. Metabolismo de lipídeos
- Oxidação de ácidos graxos (B-oxidação)
- Síntese de colesterol, TAG e fosfolipídeos (a
partir do excesso de carboidratos)
- Síntese e captação de lipoproteínas
- Captação do quilomicra remanescentes
- Intestino delgado: quilomícrons (APO B48) →
sistema linfático → ducto torácico → circulação
sanguínea
- No sangue: recebe APO CII e APO E do HDL
- No tecido adiposo: APO E ativa a lipase lipoproteica
→ quebra de lipídios, libera:
- Ácidos graxos livre (fica lá ou sai)
- Glicerol → fígado (gliconeogênese)
- Quilomícron NÃO mais nascente: perdeu os TAG e
devolveu APO CII: quilomícron remanescente →
fígado
- Síntese do VLDL
Dieta com excesso de ácidos graxos e colesterol:
convertidos em TAG ou ésteres de colesterol→ VLDL
(APO B-48) → sangue (recebe APO CII e APO E do
HDL) → APO CII ativa lipase lipoproteica do tecido
adiposo,cardíaco, muscular e glândula mamária →
ácidos graxos → ¹ gera energia ou ² condensa
VLDL → perdeu TAG → IDL → perde APO CII e
APO E para HDL → LDL → receptores específicos
extrahepáticos e hepáticos → endocitose
- Captação de LDL e HDL
HDL: função de vassoura: esterifica o colesterol
- Formação de corpos cetônicos
3. Metabolismo de proteínas
- AA →
➔ proteína plasmática/do fígado
- Albumina = 100% hepática
- Diminui na doença hepática
➔ AA no sangue
➔ Nucleotídeos, porfirinas (heme) e
hormônios
➔ Desaminação: NH2 (ureia) e piruvato
(gliconeogênese ou Acetil-CoA → TCA
ou gordura)
➔ Interconversão entre AA
4. Armazenamento de vitaminas (A, D, E,
K, B12) e ferro (ferritina: aumentada em
anemia por doença inflamatória,
diminuida na anemia ferropriva, é
degradada em hemossiderina)
5. Formação de fatores da coagulação
Produz todos os fatores da coagulação (cofatores
e serina proteases) → enviados para a circulação
Obs: Fatores II, VII, IX, X = dependem da
ativação por uma carboxilação com vitamina K
como cofator
6. Produção de proteínas plasmáticas e
função imunológica
Albumina: principal proteína plasmática e
determinante da pressão oncótica: sua diminuição
determina edema (diminui a pressão oncótica e
extravasa líquidos)
Células de Kupffer e globulinas (alfa 1 e 2 e
beta)
7. Síntese do heme
Lembrando: ALA sintase é a etapa limitante que
une succinil CoA e glicina → anel de
protoporfirina + ferro = Heme
8. Formação da ureia
Desaminação de aa: libera amônio → ativa a
carbamoil fosfato → ciclo da ureia → fumarato
→ ligação com o ciclo de krebs ou forma ureia
solúvel
9. Biossíntese de nucleotídeos
Bases púricas e pirimídicas (síntese de novo e
reciclagem)
10. Metabolismo de hormônios
Primeira hidroxilação da vitamina D
Conversão do T3 e T4
11. Formação da bile
*Sais biliares primários: perda de OH pela ação
bacteriana → sais biliares secundários → 90-95%
é reabosorvido livremente para o fígado (os
ácidos são transportados pela albumina)
*5-10% dos sais são excretados: principal forma
de excreção de colesterol, comer fibras ajuda na
maior excreção de colesterol (menos é
reabsorvido, há a formação de um gel que impede
a reabsorção e ajuda na digestão e puxa mais
água, formando melhor o bolo fecal)
*Um cotransportador com sódio (energia) ajuda
na reabsorção dos ácidos biliares: ASBT
(medicamentos*)
12. Metabolismo de xenobióticos
Compostos sem valor nutricional e
potencialmente tóxicos (fármacos, aditivos
alimentares e poluentes): fígado metaboliza
primeiramente: torna mais hidrofílico para
facilitar a excreção renal
Fase I: hidroxila ou oxida, hidrolisa, reduz,
desanima, dessulfata.
- Enzimas CYP 450 (microssomais, estão
no retículo endoplasmático, contém heme)
- CYP2E1 → álcool
- CYP3A4 → 90% dos fármacos
- Em conjugação com a citocromo P450-
redutase: flavoproteína centro de
transferência de elétrons: recebe do
NADPH → e- → FAD e- → FMN → e-
→ CYP (sítio 1 - O2, sítio 2: catalítico:
oxida um substrato, que recebe hidroxila)
Fase II: conjuga (glicuronidação, sulfatação,
acetilação, metilação e com glutationa¹),
aumenta a polaridade e, geralmente, inativa
(*pró-fármaco). Pode ocorrer sem fase I primeiro
¹Depende de cofator: vitaminas C e E
Exemplo: o paracetamol só passa pela fase II
(conjugação para excreção) normalmente, mas,
em alta concentração, é metabolizado pela CYP
(induzível pelo álcool) a um metabólito tóxico.
Em overdose: conjugação saturada → desvia
para oxidação = NABQI → radical livre: dano
hepatocelular (antídoto: NAC)
13. Metabolismo do álcool
Etanol: molécula pequena, anfipática: absorção
rápida e passiva no intestino; metabolização: 95%
hepática, outros 5% na língua, boca, esôfago e
estômago (pequena excreção no sistema
respiratório e renal)
Rota essencial:
Álcool → ADH → acetaldeído* (na
mitocôndria) → ALDH → acetato:
No fígado: ACS I → Acetil-CoA: síntese de
ácidos graxos e colesterol
No músculo: ACS II → Acetil-CoA → TCA
Siglas: ADH: álcool desidrogenase; ALDH:
acetaldeído desidrogenase (alta afinidade, baixo
Km); ACS: acetil coenzima A sintetase: I
citosólica -fígado- ou II mitocondrial -músculo-
Rota alternativa no consumo crônico/
excessivo: sistema microssomal oxidante do
etanol (MEOS): ação da CYP2E1² (alto Km):
etanol + NADPH → acetaldeído + NADP+
(produção mais rápida do que a capacidade de
metabolização da ALDH, com alto Km)
CYP: reduz o oxigênio → radical livre: dano
celular
² Interfere no metabolismo de fármacos, como
paracetamol
*A rota do MEOS causa aumento na razão
NADH/NAD+
- Aumenta a proporção de NADH/NAD+: inibe a
oxidação de lactato a piruvato (depende de
NAD+): acidose lática (piorada pela
transformação de piruvato → lactato, usando o
NADH excessivo)
- Sem piruvato: sem substrato para
gliconeogênese hepática: risco de hipoglicemia
(pior em alcoólatras, pela má nutrição, tem pouco
estoque de glicogênio)
- Aumenta a proporção de NADH/NAD+:
também inibe a B-oxidação de ácidos graxos,
aumenta a síntese de TAG (depositado no fígado
e secretado no plasma de volta em VLDL)
- Excesso de NADH induz: oxaloacetato →
malato (interrompe o ciclo de krebs, excesso de
acetil-CoA: condensa de 2 em 2, formação de
corpos cetônicos: cetoacidose)
Em resumo: aumento da proporção
NADH/NAD+: esteatose hepática, hepatite,
cirrose, cetoacidose, acidose lática,
hiperuricemia, hipoglicemia, diminuição da
síntese proteica e de ureia, deficiência da
conjugação de bilirrubina: icterícia.
*ACETALDEÍDO TÓXICO*
Acetaldeído em alta concentração é muito
reativo, interage covalentemente com grupos
amina, sulfidrila, nucleotídeos e fosfolipídeos
formando bases de Schiff:
No fígado: interage com:
- Grupos aminos dos aa, proteínas*: forma
bases ou adutos de Schiff*
*Interage com a tubulina dos microtúbulos: sem
secreção proteica (síntese também diminuída),
acúmulo intra-hepático das proteínas sintetizadas
no fígado (aumento da pressão oncótica: inchaço
intracelular, hepatomegalia)
- Glutationa: indisponível para neutralizar
os radicais livres: comprometimento das
membranas celulares e intracelulares
(mitocôndria: fosforilação oxidativa
comprometida: inflamação e necrose
celular)
*Rupturacelular: libera conteúdo celular, como
TGO e TGP
*Dano celular irreversível: cirrose hepática
(tecido fibrótico)