The interplay of microbes and their hosts

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Um exemplo da coevolução de micróbios e hospedeiros pode ser visto nos motivos estruturais das moléculas na interface entre os organismos. As imunoglobulinas (Igs), os receptores de células T (TCRs) e as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) têm regiões constantes intercaladas com extensões de elevada variabilidade de sequência. Os locais de interacção com substâncias estranhas estão localizados nas regiões variáveis. Da mesma forma, os antígenos principais de muitos micróbios têm motivos variáveis / constantes com os sítios antigênicos localizados nas regiões variáveis. Exemplos que foram descritos incluem a proteína de envelope de HIV, a proteína de membrana externa principal de clamídia e proteínas de opacidade gono-coccal (Opa). Embora existam grandes diferenças estruturais e funcionais entre os antigénios microbianos e as moléculas de reconhecimento imunitário, foram aplicadas pressões evolutivas análogas, resultando em motivos estruturais semelhantes.
Modo vida dos micróbios 
As bactérias enfrentam o desafio de viver em ambientes diferentes e de sobreviver às transições de um ambiente para outro. Para conseguir isso, eles devem monitorar e ajustar seu ambiente. Por exemplo, as bactérias entéricas devem ser capazes de sobreviver através de uma ampla gama de pH. Joan Slonczewski (Kenyon College) definiu genes dependentes do pH ~, incluindo decarboxilases que neutralizam o meio de crescimento, katF, um fator sigma necessário para a sobrevivência abaixo de pH 3 e inaA, um locus indutível ácido fraco envolvido em resistência múltipla a fármacos, Ance As bactérias freqüentemente encontram ambientes hostis que não suportam o crescimento. Isso requer a capacidade de existir estaticamente durante períodos de tempo prolongados e, em seguida, mudar rapidamente para uma fase de crescimento quando as condições mudam. Roberto Kolter (Universidade de Harvard) estudou proteínas expressas apenas em células de fase estacionária 2. Uma dessas proteínas, Dps, é uma proteína de ligação ao DNA que protege o DNA contra danos oxidativos. Ele também definiu um fenótipo "assassino" em que as bactérias sobrevivendo a fome prolongada têm uma vantagem seletiva sobre as bactérias frescas em uma cultura recentemente desnutrida. Este fenótipo resulta de uma mutação que reduz a função de katF. Barry Hall (Universidade de Rochester) tem evidências para mutações que ocorrem durante a seleção, mas na ausência de crescimento celular; Estas mutações são restritas a genes nos quais a mudança é benéfica. Embora essa mutagênese adaptativa tenha sido estudada com a seleção nutricional, processos semelhantes poderiam ocorrer como resultado da seleção imune. 
Tal como acontece com as bactérias, existe uma relação intima entre os vírus e os seus hospedeiros. Isto é exemplificado pelos retrovírus. John Coffin (Tufts University) resumiu a origem ea biologia de sequências retrovirais endógenas em camundongos. Os provírus endógenos são elementos comuns no genoma do rato de laboratório, ocupando mais de 0,5% do DNA celular. A maioria parece ser derivada de vírus exógenos, e pode ser o resultado de infecções retrovirais recentes ou ancestrais. Além disso, estas sequências retrovirais endógenas recombinam-se com sequências exógenas e podem dar origem a novos vírus infecciosos com propriedades únicas. Bruce Chesebro e colegas (Rocky Mountain Laboratories) estudaram o controle genético da resposta do hospedeiro à infecção retroviral 4 e definiram vários loci genéticos que influenciam a recuperação da infecção pelo vírus Friend, alguns dos quais mapeados para o MHC. Células T citotóxicas e anticorpos cada um desempenham papéis nesta recuperação e estão sob o controle de loci genéticos separados. 
Apego e infecção
Os meios pelos quais os micróbios se ligam e colonizam células hospedeiras é uma área de investigação ativa. É bem conhecido que os vírus utilizam moléculas de superfície celular específicas como os seus receptores, por exemplo CD4 para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Bactérias e parasitas eucarióticos também podem usar este mecanismo. A hemaglutinina filamentosa de Bordetella pertussis contém pelo menos quatro regiões que, por mimetismo, permitem a sua ligação à integrina CR3 nos leucócitos; A toxina da toxina se liga de forma selectina aos leucócitos (Elaine Tuomanen, Rockefeller University). A proteína circumsporozoíta do parasita da malária se liga a proteína (s) sulfatada (s) em hepatócitos, embora o alvo específico ainda não tenha sido identificado (Victor Nussenweig, Universidade de Nova York). O acoplamento de micróbios também pode ocorrer através de mecanismos menos específicos, tais como as propriedades semelhantes a lectinas de algum pili bacteriano ou através de interacções entre moléculas carregadas. 
Existe uma crescente consciência de que as cargas de superfície negativas desempenham um papel importante na adesão microbiana. John Swanson (Rocky Mountain Laboratories) discutiu a ligação de polianiões (incluindo glicosaminoglicanos, polifosfatos e DNA) às proteínas gonocócicas de Opa e o papel que isso desempenha na aderência de gonococos a células epiteliais e neutrófilos. Formas de alguns tripanossomas possuem uma trans-salidase que transfere resíduos de ácido siálico carregados negativamente de glicoproteínas hospedeiras para moléculas de superfície de tripanossomas; Estas moléculas sialadas parecem estar envolvidas na invasão de células de mamíferos pelo tripanossoma 7. O outro lado desta história pode ter sido fornecido por David Pisetsky (Duke University), que descreveu os anticorpos naturais e induzíveis que reagem com certas espécies de ADN bacteriano (Ref. 8). Embora Pisetsky não tenha tentado tirar esta conclusão, é possível que os anticorpos anti-DNA possam representar a tentativa do hospedeiro de regular a aderência microbiana mediada por carga. Muitos anticorpos anti-ADN são poli-reactivos, geralmente ligados a moléculas carregadas negativamente, e tais anticorpos podem inibir directamente a ligação mediada por carga de micróbios a células hospedeiras.
Táticas de Prevenção 
A prevenção das defesas imunitárias do hospedeiro pode ser realizada através de diferentes estratégias, incluindo sequestro em locais anatômicos que são inacessíveis ao sistema imunológico, inibição da função efetora e interferência com o reconhecimento imunológico. No que se refere à inibição da função eficaz, Vincent Fischetti (Universidade de Rockefeller) descreveu a estrutura da proteína M anti-fagocítica dos estreptococos do grupo A. As cápsulas anti-complementares são encontradas tanto em células gram-positivas E bactérias gram-negativas. A interferência com o reconhecimento imunológico pode ser obtida por mimetismo molecular e por variação antigênica. A variação antigénica pode ser aleatória, como por exemplo com a transcriptase reversa do VIH sujeita a erro, ou pode ser o resultado da expressão genética programada. Finalmente, se tudo o mais falhar, o micróbio pode induzir imunossupressão no hospedeiro, sendo a AIDS o exemplo mais flagrante disso. 
A recombinação desempenha um papel importante na geração de variação antigênica microbiana e diversidade imunológica no hospedeiro. A variedade antigênica na proteína M estreptocócica surge através de eventos de recombinação intergênica dentro de blocos de seqüência em tandem (Fischetti). A conversão gênica tem lugar em Borrelia hermsii (Alan Barbour, Universidade do Texas) e em tripanossomas (Harvey Eisen, Centro de Investigação de Câncer Fred Hutchinson) ~ 1. Em ambos os casos existe uma transferência de genes que codificam antigénios de superfície principais de múltiplos loci silenciosos para um único locus de expressão. Curiosamente, Katherine Knight (Loyola University) descreveu um mecanismo muito semelhante para a geração de anticorpos diversidade em coelhos ~ 2, mais uma vez a iluminação da semelhança, em vez de as diferenças entre micróbios e hospedeiro. Existe uma situação um pouco diferente com as proteínas Opa de gonococos, nas quaisuma família de 11 genes de fase varia a alta freqüência. Robert Belland (Rocky Mountain Laboratories) demonstrou que a capacidade de uma repetição reiterada de cinco bases na sequência de sinal dos genes opa para formar uma estrutura de ADN de cadeia tripla governa a frequência de recombinação ilegítima dentro desta região 3 . O número variável de unidades de repetição dita se os genes de opa descendentes estão dentro ou fora do quadro de leitura correcto. Novamente, existe uma analogia com os genes de Ig, uma vez que foram encontradas sequências de repetição semelhantes com a capacidade de formação de ADN triplex dentro das regiões de troca de Ig, que são locais de recombinação 14.
Principais moléculas 
Superantígenos
Foram descritos superantigénios tanto virais como bacterianos. Estas estruturas ligam-se a moléculas MHC de classe II e interagem com o domínio Vβ do TCR. Subgrupos inteiros de células T que expressam o V apropriado são primeiro ativados e finalmente eliminados após exposição ao superantigénio. Richard Hodes (Instituto Nacional do Câncer) resumiu como os superantígenos endógenos de vírus do tumor mamário de camundongo (MMTV) podem influenciar a seleção do repertório durante o desenvolvimento tímico normal. 
Uma das questões-chave em debate atualmente é se os superantigénios de benefício para o hospedeiro ou para o micróbio são, podem por um lado beneficiar o hospedeiro permitindo uma resposta grande e rápida contra o microrganismo que suporta um superantigénio sem a necessidade de exposição prévia ao antigénio. Por outro lado, a ativação de células linfóides como conseqüência da expressão de superantigênio pode aumentar a infectabilidade dessas células pelo vírus 16 e a infecção pode ser direcionada a tecidos específicos como conseqüência de padrões de recirculação de linfócitos normais. De interesse a este respeito é a exigência de células T para a transmissão MMTV. 
Independentemente de se super-antígenos evoluíram para beneficiar micróbio ou hospedeiro, seu papel na patogênese da doença humana está se tornando bem estabelecida. Por exemplo, a doença resultante da exposição a toxinas estafilococos é devida, principalmente, à ativação maciça de células T. Há também evidência de que os superantígenos podem desempenhar um papel na patogênese de doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatóide 17. A nucleoproteína do vírus da raiva tem sido descrita como o primeiro superantígeno viral humano (Daniel Scott-Algara, Instituto Pasteur) 18, Embora não esteja estabelecido se este superantigénio desempenha um papel na patogénese da raiva.
 
Proteínas de choque térmico
As proteínas de choque térmico (hsps) são encontradas em todos os organismos e, não surpreendentemente, estão intimamente envolvidas nas interações do sistema imunológico com micróbios. A hsp60 de Chlamydial induz hipersensibilidade retardada local (Richard Morrison, Rocky Mountain Laboratories) 19, uma reação que pode desempenhar um papel principal no dano tecidual observado em infecções crônicas, tais como tracoma e infertilidade tubária. Além disso, a alteração do metabolismo deste patógeno intracelular com penicilina ou gama-interferão (IFNq ') não interrompe a produção de hsp60, de modo que o potencial para indução de hipersensibilidade retardada persiste na ausência de organismos infecciosos. Tem sido sugerido que a infecção induz a expressão de hsps hospedeiro e que respostas imunes crossreactive pode resultar em danos auto-imunes, mas Morrison não se sentiu havia qualquer evidência de auto-imunidade em clamídia doença.
Moléculas MHC
As moléculas de MHC são de grande importância na interação entre hospedeiros e micróbios. Peter Parham (Universidade de Stanford) apresentou uma discussão elegante sobre a evolução dos loci HLA e o possível papel das pressões microbianas na manutenção do polimorfismo do MHC. Ele argumentou que a natureza das substituições de aminoácidos encontradas em moléculas HLA de classe I é indicativa de pressão seletiva. Por exemplo, os pseudogenes HLA não parecem ser tão polimórficos como os genes expressos. Variações nas moléculas HLA tendem a ocorrer em clusters, sugerindo eventos de conversão gênica. HLA-B parece ter evoluído mais rapidamente do que os outros loci de classe I, e comparações das sequências de povos indígenas da América do Norte e do Sul sugerem que o locus B evoluiu de forma totalmente diferente nas duas áreas 2 °. Parham sugeriu que isso pode ter sido devido a uma maior pressão seletiva nas selvas tropicais onde uma maior variedade de micróbios patogênicos seria encontrado. 
Conclusão
Para que os micróbios e os hospedeiros coexistam, deve-se estabelecer um equilíbrio. A indução da doença é uma conseqüência indesejada dessa associação. Não há vantagem seletiva para o micróbio em tornar o hospedeiro doente, exceto nos casos em que a doença auxilia na transmissão do micróbio para novos hospedeiros, por exemplo, diarreia com agentes patogénicos entéricos. Em muitos casos, a doença pode resultar de um sistema imunitário excessivamente zeloso, por exemplo, a resposta a super-antigénios de toxina bacteriana ou a síndrome de choque induzida por citoquina observada em endotoxemias. Tendo isso em mente, a interação entre os micróbios e os hospedeiros que habitam não deve necessariamente ser vista como uma batalha em curso. Cada um pode proporcionar algum benefício para o outro. Uma visão mais precisa pode ser considerar este relacionamento contínuo como uma coevolução de espécies.
Seth Pincus, Patricia Rosa, Gerald Spangrude e Jack Heinemann estão no Laboratório de Estrutura Microbiana e Função e Laboratório de Doenças Virais Persistentes, NIAID Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, MT 59840, EUA.