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Aula 1- organizacao e funcionamento do sistema imune inato

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Imunologia – Aula 1
Organização e funcionamento do sistema imune
1 - Descrever os tipos de órgãos e tecidos linfoides e suas funções gerais.
2 - Descrever a dinâmica e função da recirculação linfocitária na homeostasia e durante o desenvolvimento da resposta imune.
3 – Identificar as moléculas de adesão celular como reguladoras da recirculação linfocitária e conhecer suas principais famílias.
4 - Descrever as quimiocinas e o seu papel de seus receptores na fisiologia do sistema imune, tanto na homeostasia quanto frente ao desequilíbrio homeostático.
5 – Descrever as consequências gerais da interação entre o sistema imune e as diferentes moléculas no organismo: “resposta imune” x “tolerância imunológica”.
Introdução:
É um sistema de reconhecimento composto por células, órgãos, tecidos, moléculas, receptores e mediadores químicos (citocinas e quimiocinas).
1- Os órgãos linfoides são basicamente divididos em primários, onde os linfócitos são produzidos, e secundários, onde os linfócitos amadurecem. São primários medula óssea e timo, enquanto os periféricos compreendem linfonodos, baço, timo, tecidos linfoides da mucosa do intestino, dos tratos respiratório, nasal e urogenital.
A medula óssea é o principal órgão linfoide central, onde há produção de glóbulos vermelhos, plaquetas e glóbulos brancos, incluindo neutrófilos, linfócitos, mastócitos, basófilos. 
Com relação aos linfócitos, esses são produzidos na medula e sofrem diferenciação em outros órgãos. O T sofre maturação no timo, enquanto o B, no baço. Uma vez atingido o amadurecimento, os dois tipos de linfócitos entram na corrente sanguínea como linfócitos maduros virgens.
· No baço, há uma diferenciação entre a zona cortical e a zona medular. Na polpa branca (cortical), há uma camada de linfócitos ao redor de uma arteríola chamada de bainha linfoide periarteriolar. Como a migração das células dendríticas imaturas dos tecidos periféricospara as áreas de células T dos linfonodos, as células dendríticas migram para as áreas de células T após capturarem os antígenos e tornarem-se ativadas; nesse local são capazes de apresentar os antígenos para as células T.
2- Os antígenos e os linfócitos eventualmente se encontram nos órgãos linfoides (linfonodos, baço, tecidos linfoides e mucosas). Os linfócitos virgens estão continuamente recirculando por esses tecidos, para onde os antígenos são levados do local da infecção, sobretudo por células dendríticas. 
Quando uma infecção ocorre em um lugar como a pele, antígenos livres e células dendríticas portadoras de d antígenos migram para o local de infecção pelos vasos linfáticos aferentes para o linfonodo de drenagem, tecidos linfoides periféricos onde eles ativam linfócitos antígeno-específicos. Então os linfócitos passam por um período de proliferação e diferenciação, retornando à corrente sanguínea.
Os linfócitos T naive que não reconhecem seu antígeno, também saem dos linfonodos e recirculam diversas vezes pela corrente sanguínea, baço, linfonodos. Caso seja reconhecido algum organismo específico, serão direcionados ao tecido lesionado, passando a ser chamado linfócito efetor.
A ativação dos linfócitos B, no geral, não requer apenas o reconhecimento do antígeno, que se liga ao BCR, mas também a cooperação de células T auxiliares ativadas, por um tipo de célula T efetora.
*Sabe-se hoje que as superfícies das mucosas são protegidas por um extenso sistema de tecidos linfoides conhecidos como sistema imune de mucosas ou tecido linfoide associado às mucosas (MALT).
3- Os linfócitos requerem outros sinais para serem ativados e adquirir funções. Além dos antígenos. Esses sinais são emitidos por moléculas de superfície celular, conhecidas como coestimuladoras. Para as células T virgens, uma célula dendrítica ativada normalmente emite esses sinais (podem ser também os macrófagos ou próprias células B), mas para o linfócito B virgem, o segundo sinal é estimulado por uma célula auxiliar T ativada.
Após a expansão clonal, as células T diferenciam-se em citotóxicas, as quais destroem células infectadas, ou auxiliares, que permanecem no tecido linfoide estimulando células B, enquanto as células B se diferenciam-se em plasmócitos, que secretam anticorpos.
Tratando-se do reconhecimento celular, os linfócitos T, durante seu desenvolvimento, desenvolvem proteínas celulares de superfície conhecidas como CD4, nas células auxiliares, e CD8, nas citóxicas.
O reconhecimento do alvo correto é assegurado por interações entre as proteínas CD4 e as moléculas de MHC nas células alvo.
4- A pele e as mucosas são a linha inicial de defesa, e qualquer microorganismo que tentar quebra-la encontra células que imediatamente desenvolvem resposta imune inata. Macrófagos, que residem em tecidos, podem reconhecer bactérias por meio de receptores, ativando a fagocitose. No processo de degradação do patógeno, o macrófago secreta proteínas chamadas citocinas e quimiocinas, que emitem sinais para outras células imunes. As quimiocinas são quimioatraentes de neutrófilos e monócitos, que migram da corrente sanguínea para o tecido infectado.
As citocinas e quimiocinas liberadas iniciam o processo conhecido como inflamação, no qual são recrutadas células e proteínas do sangue para o tecido inflamado. Além do recrutamento, há aumento do fluxo carregando APC’s dos tecidos afetados aos tecidos linfoides vizinhos, onde ativam linfócitos que iniciam resposta imune adaptativa.
A inflamação local e a fagocitose também podem ser desencadeadas pelas proteínas do complemento. Elas opsonizam microorganismos e são reconhecidas por receptores específicos do complemento nos macrófagos.
A inflamação é descrita em quatro palavras: dor, calor, rubor e edema, efeitos da citocina e outras substâncias inflamatórias. O calor, rubor e inchaço são consequências da dilatação e aumento da permeabilidade dos vasos, levando a um aumento do fluxo sanguíneo local e extravasamento de líquido e proteínas do sangue para os tecidos. Já a dor é causada ação das células dentro dos tecidos.
Os principais tipos de células presentes na fase inicial da resposta inflamatória são macrófagos e neutrófilos, os quais possuem receptores específicos para proteínas das bactérias e do complemento. O influxo de neutrófilos é seguido por aumento da entrada de monócitos, que logo de diferenciam em macrófagos.
Respostas inatas induzidas para a infecção
As quimiocinas liberadas por macrófagos e células dendríticas recrutam células efetoras para os locais de infecção: Entre as citocinas liberadas pelos tecidos na fase mais precoce das inflamações estão membros da família de citocinas quimioatraentes conhecidas como quimiocinas. Elas induzem a quimiotaxia direcionada a células responsivas próximas, principalmente leucócitos, monócitos, neutrófilos. Esse processo de recrutamento celular é feito por famílias de moléculas de adesão, sendo a principal delas as selectinas, P e E.
O papel das quimiocinas no recrutamento celular é duplo. Primeiramente, atuam no rolamento dos leucócitos peloe vasos sanguíneoas, promovendo a adesão estável por integrinas leucocíticas. Em seguida, há direcionamento da migração dos leucócitos ao longo de um gradiente de moléculas de quimiocinas ligadas à matriz extracelular e à superfície de células endoteliais.
Dentro dos locais de infecção, os vãos sanguíneos estão mais dilatados e o fluxo sanguíneo mais lento, permitindo maios interação dos leucócitos com o endotélio vascular. Durante uma resposta inflamatória, a indução de moléculas de adesão nas células endoteliais dos vasos sanguíneos dentro do tecido infectado, bem como as mudanças induzidas nas moléculas de adesão expressas nos leucócitos, recruta grande quantidade de leucócitos circulantes, inicialmente neutrófilos e mais tarde monócitos. O extravasamento de leucócitos para fora dos vasos sanguíneos ocorre em quatro etapas.
A- A partir da exposição à TNF-alfa ou LPS, aparece selectina-P na célula endotelial, induzindo aparecimento de selectina-E. A interação das selectinas com as glicoproteínas dos patógenos permite aaderência reversível dos neutrófilos e monócitos as paredes dos vasos. Isso permite o rolamento das moléculas.
*Outra ação da TNF é estimular células endoteliais a expressarem proteínas da coagulação sanguínea. 
B- O segundo passo depende da interação entre as integrinas com as moléculas de adesão. A célula anexa-se firmemente ao endotélio e é incapaz de rolar.
C- O leucócito extravasa ou cruza a parede endotelial. Esse movimento é conhecido como diapedese.
D- Migração dos leucócitos pelos tecidos pala influência de quimiocinas. 
5- A tolerância imunológica é um estado caracterizado por resposta efetora reduzida ou ausente, após contato prévio com o antígeno, sendo o tolerógeno a substância que induz a tolerância.
No caso dos linfócitos T, essa tolerância pode se manifestar por três mecanismo: Anergia (falta da resposta imunológica), deleção clonal ou apoptose, e atividade supressora de células reguladoras.

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