Síndrome de Cushing

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Síndrome de Cushing
INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
Síndrome de Cushing é uma cascata complexa de efeitos hormonais. Pode ser causada de forma endógena, por hipersecreção pelo córtex adrenal ou de forma exógena, por tratamento crônico com corticosteroides.
 É geralmente considerada uma doença rara. A sua incidência é de 1 a 2 por 100.000 indivíduos por ano. Entretanto, questiona-se se o excesso leve de cortisol pode ser mais prevalente entre pacientes com várias características da síndrome de Cushing, como obesidade centrípeta, diabetes tipo 2 e fraturas vertebrais osteoporóticas, tendo em vista o fato de que essas características são relativamente inespecíficas e comuns na população. 
Na esmagadora maioria dos pacientes, a síndrome de Cushing é causada por um adenoma corticotrófico produtor de ACTH da hipófise. A doença de Cushing afeta mais frequentemente as mulheres, exceto nos casos pré-puberais, quando é mais comum em meninos. Em contrapartida, a síndrome de ACTH ectópico é identificada com mais frequência em homens. Apenas 10% dos pacientes com síndrome de Cushing apresenta uma causa suprarrenal primária da doença (Ex: excesso de cortisol autônomo, independente de ACTH), e a maioria desses pacientes consiste em mulheres.
De modo global, o uso clínico de glicocorticoides para imunossupressão ou para o tratamento de doenças inflamatórias constitui a causa mais comum da síndrome de Cushing.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
CAUSAS ENDÓGENAS
A síndrome de Cushing de origem endógena é um estado clínico resultante da exposição crônica ao excesso de cortisol circulante, que se caracteriza pela perda do feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do ritmo circadiano da secreção do cortisol. Fisiopatologicamente, a Síndrome de Cushing de causa endógena é classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b) causas ACTH-dependentes (Tabela 1). É importante ressaltar que a secreção excessiva de ACTH é a causa mais comum da síndrome de Cushing e se caracteriza por altos níveis plasmáticos de ACTH e cortisol, ou seja, a síndrome de origem ACTH-dependente é a causa mais comum. Em contra partida, a superprodução primária de cortisol pelas adrenais é responsável por 20% a 25% dos casos clínicos de síndrome de Cushing, estando em geral, associada à níveis reduzidos de ACTH, devido à inibição por feedback da secreção de ACTH pela hipófise anterior causada pelo cortisol.
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos de Síndrome de Cushing na faixa etária pediátrica. A partir da adolescência, as causas ACTH-dependentes passam a ter maior importância relativa. Nos adultos, a Síndrome de Cushing ACTH-independente corresponde somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endógeno.
 Tabela 1: Causas de Síndrome de Cushing
	Exógena (iatrogênica)
	Endógena
	ACTH-independente (15%)
	Tumores adrenais
	Adenomas
	
	
	
	Carcinomas
	
	
	Hiperplasias nodulares da SR
	Macronodular
	
	
	
	Micronodular
	
	ACTH-dependente (75%)
	Doença de Cushing (adenoma hipofisário)
	
	
	Secreção ectópica de ACTH
	
	
	Secreção ectópica de CRH
Síndrome de Cushing ACTH-independente
A Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma e exagerada de cortisol pelas adrenais. Frente a níveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação negativa, de maneira que os níveis de ACTH são baixos e não se elevam após estímulo com CRH. Ocorre a partir de tumores da adrenal (adenomas ou carcinomas), assim como de causas raras, como as hiperplasias macro e micronodulares da suprarrenal, além de estar associada a algumas síndromes, como a de displasia adrenal
nodular pigmentada primária (complexo de Carney), síndrome de McCune-Albright e MEN1. 
 
 Tumores Adrenais
Os pacientes com excesso de cortisol independente de ACTH são, em sua maioria, portadores de adenoma suprarrenal produtor de cortisol, ou seja, tumores benignos. Os carcinomas adrenocorticais, tumores malignos, também podem causar doenças independentes de ACTH e, com frequência, são de grandes dimensões, com produção excessiva de várias classes de corticosteroides. 
São as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH-independente. O diagnóstico diferencial entre adenomas e carcinomas é feito por um conjunto de 9 critérios histológicos, os critérios de Weiss. Tumores com menos de 3 critérios são adenomas e não apresentam risco de disseminação metastática; por outro lado, a presença de mais de 3 critérios de Weiss indica o diagnóstico de adenocarcinoma adrenal.
Os adenomas são os tumores do córtex adrenal mais comuns na idade adulta. A prevalência de nódulos adrenais benignos chega a 5% em estudos de autópsias, e aumenta com a idade. Contudo, a maioria absoluta destes nódulos é representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de diâmetros, sem capacidade de produção hormonal autônoma.
Ao contrário dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam múltiplos hormônios e precursores hormonais (cortisol, DHEA, DHEAS, androstenediona, testosterona, 11-deoxicortisol, 17-alfa-hidroxiprogesterona e, eventualmente, estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam um único hormônio, especialmente o cortiso. Assim, são causa de Síndrome de Cushing pura.
 
 Hiperplasias Nodulares
As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de hipercortisolismo independente de ACTH, e podem ser macronodulares ou micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular maciço e bilateral, ocasionalmente assincrônico. A fisiopatologia ainda não está completamente elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsável pela doença é a expressão de receptores anômalos na célula cortical. Após interação com seu ligante específico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, serotonina ou ADH), estes receptores condicionam a secreção de cortisol e hiperplasia celular.
A hiperplasia adrenal micronodular, também conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, é causada por mutações ativadoras da subunidade reguladora tipo 1- alfa da proteína-quinase A, e pode se apresentar isoladamente ou em associação com mixomas atriais ou cutâneos, lesões cutâneas pigmentadas, acromegalia, nódulos tireoidianos ou mamários, cistos ovarianos ou tumores de testículo, constituindo o complexo de Carney.
 
Síndrome de Cushing ACTH-dependente
Nas causas ACTH-dependentes de Síndrome de Cushing, a hipersecreção crônica de ACTH, mais comumente por um adenoma hipofisário (doença de Cushing) ou por um tumor neuroendócrino (síndrome de secreção ectópica de ACTH), leva a hiperplasia e hiperfunção das zonas fasciculada e reticular das adrenais, responsáveis pela secreção de glicocorticoides e androgênios adrenais, respectivamente.
O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos. Neste grupo, a doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A síndrome de secreção ectópica de ACTH, manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino oculto ou aparente, corresponde a 15 a 20% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente.
Como foi mencionado, a Síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas hipofisários secretores de ACTH e por tumores extra-hipofisários secretores de ACTH ou, mais raramente, CRH.
 
 Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing
O termo doença de Cushing refere-se apenas aos casos de síndrome de Cushing de origem hipofisária. Em pelo menos 90% dos pacientes com essa doença, o excesso de ACTH é causado por um microadenoma corticotrófico hipofisário, frequentemente com apenas alguns milímetros de diâmetro. Contudo, há macroadenomas hipofisários (tumores > 1 cm de tamanho) com invasão de estruturas vizinhas, cuja ocorrência complica a abordagem terapêutica, que são encontrados em apenas 5 a 10% dos pacientes. A prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte dos casosocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer da faixa infantil à geriátrica.
 Secreção Ectópica de ACTH e CRH
A secreção ectópica de ACTH é responsável por 12% dos casos e é predominantemente causada por tumores carcinoides ocultos, mais frequentemente no pulmão, mas também no timo ou no pâncreas. Em virtude de seu pequeno tamanho, é muitas vezes difícil localizar esses tumores. O câncer de pulmão de pequenas células avançado pode causar produção de ACTH ectópico. Em raros casos, foi constatado que a produção ectópica de ACTH origina-se de carcinoma medular da tireóide ou de feocromocitoma, apresentando, este último, uma cossecreção de catecolaminas e ACTH.
A síndrome do CRH ectópico é muito rara (menor que 1%).
CAUSA EXÓGENA
Tratamento crônico com corticosteroides.
 
ACHADOS CLÍNICOS
Dificilmente um quadro clínico típico de Síndrome de Cushing, com seus sinais e sintomas peculiares, passa despercebido pelo médico generalista. Contudo, frequentemente o paciente não apresenta um fenótipo marcante, o que dificulta a suspeita clínica e impede o diagnóstico e o tratamento adequados.
Assim, frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestações da síndrome metabólica (intolerância a glicose, hipertensão arterial sistêmica), especialmente em pacientes jovens, é conveniente a investigação laboratorial para Síndrome de Cushing. Os sinais e sintomas típicos do hipercortisolismo, bem como algumas alterações laboratoriais gerais, estão explicados na Tabela 2.
 
Tabela 2: Sinais, sintomas e achados laboratoriais na Síndrome de Cushing
	Sistema
	Alteração
	Composição corpórea
	Obesidade: é a manifestação mais comum e ocorre em 90% dos casos, sendo o ganho de peso ponderal uma das manifestações iniciais. A distribuição de gordura típica é a central, concentrando-se na face (em “lua cheia”), tronco e pescoço (“giba de búfalo”) e poupando extremidades.
Alguns pacientes com secreção ectópica de ACTH apresentam perda de peso e poucos estigmas de Cushing, devido à rapidez de instalação e à gravidade do hipercortisolismo.
Em crianças, a obesidade invariavelmente acompanha-se de parada do crescimento. 
	Pele
	Pletora facial: Aparece em cerca de 70% dos pacientes. Decorre do afilamento da epiderme e tecido conectivo subepidérmico, com visualização da vascularização da derme. Este adelgaçamento também é responsável pela fragilidade cutânea observada, com tendência a equimoses após trauma mínimo e pelas estrias, que são largas e arroxeadas.
Estrias: largas e de cor violácea no abdome, nas mamas, nas axilas, nas nádegas e nas coxas. Causadas pela redução de proteínas nas fibras colágenas no tecido subcutâneo.
Hirsutismo: definido pela presença de pelos terminais em áreas dependentes de androgênios (face, mento, região supralabial, sulco intermamário, região infraumbilical e face interna das coxas).
Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, ocorre exclusivamente em causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os níveis de ACTH são muito elevados, como na síndrome de secreção ectópica de ACTH.
Além disso, a pele tem maior suscetibilidade às infecções, e as cicatrizações são lentas e difíceis. Acne está quase sempre presente.
	Musculoesquelético
	Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e, em geral, acomete a musculatura proximal, sobretudo nos membros inferiores; Os indivíduos referem dificuldade para subir degraus ou mesmo para se levantarem de uma cadeira. Ocorre por perda de proteínas musculares, em particular.
Osteopenia: é um achado comum (até 80%) e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo (reduz a deposição de proteínas nos ossos) e do hipogonadismo que a maioria dos pacientes apresenta.
Diminuição do crescimento linear em crianças.
	Neuropsiquiátrico
	Labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depressão e dificuldade de atenção e memória: são comuns e até 85% dos pacientes exibe algum sintoma neuropsiquiátrico.
Psicose e mania: são mais raros, mas podem ocorrer em consequência ao hipercortisolismo. Há relatos de tentativa de suicídio.
	Gônadas
	Hipogonadismo: muito comum, tanto em homens quanto em mulheres. A redução da função gonadal acompanha-se de baixos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH), apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do hipercortisolismo e cursa com infertilidade, amenorreia, osteoporose, redução da libido e disfunção erétil.
	Cardiovascular
	Hipertensão arterial sistêmica: ocorre em até 75% dos casos e contribui em grande parte para a morbidade e mortalidade na síndrome. Mais informações no final do trabalho.
Hipopotassemia, edema e aterosclerose.
	Renal
	Hipocalemia: decorre da perda de potássio pela ação do cortisol no receptor mineralocorticoide renal. 
Litíase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciúria induzida pelo hipercortisolismo.
	Metabolismo
	Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes. A hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente é a resistência à ação da insulina, secundária ao hipercortisolismo.
Hiperlipidemia: as alterações do metabolismo lipídico mais comuns são a elevação do LDL-colesterol, a hipertrigliceridemia e a redução do HDL-colesterol. Este perfil lipídico, extremamente aterogênico, contribui, junto com a intolerância à glicose e a hipertensão arterial sistêmica, para o aumento do risco cardiovascular.
	Sistema Imune e Sangue
	Suscetibilidade aumentada às infecções em decorrência do bloqueio da síntese de proteínas nos tecidos linfoides (pode provocar a morte em muitos pacientes), aumento da contagem de leucócitos, eosinopenia, hipercoagulação com risco aumentado de trombose venosa profunda e embolia pulmonar
Aumento na concentração sanguínea de glicose: causada por abundância de cortisol, gera valores de até 200mg/dL após as refeições. Acontece principalmente por aumento da gliconeogênese e redução da utilização de glicose pelos tecidos.
DIAGNÓSTICO
Pode-se considerar o diagnóstico de síndrome de Cushing como estabelecido se os resultados de vários testes forem consistentemente sugestivos da síndrome. Esses testes podem incluir aumento da excreção de cortisol livre na urina de 24 horas em três coletas separadas, incapacidade de suprimir apropriadamente o cortisol pela manhã após exposição noturna à dexametasona e evidências de perda da secreção diurna de cortisol com níveis elevados à meia noite, o momento em que a secreção está fisiologicamente mais baixa.
Após o paciente ter sido confirmado com a síndrome, o diagnóstico é focado na diferenciação entre excesso de cortisol dependente ou independente de ACTH, que é realizada dosando os níveis de ACTH. Se houver dúvida, faz-se o teste do CRH (No caso do tumor adrenal secretor de cortisol (causa ACTH-independente), a exposição crônica a níveis supranormais de cortisol provoca bloqueio ou redução da resposta do corticotrofo hipofisário ao CRH; por outro lado, os tumores produtores de ACTH (adenomas hipofisários e alguns tumores ectópicos) mantêm a capacidade de resposta ao CRH). 
      O cateterismo do seio petroso é o padrão-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes, mas usualmente é reservado para pacientes sem alterações hipofisárias ou com tumores hipofisários menores que 6 mm.
 Nos pacientes com excesso independente de ACTH confirmado, existe um exame de imagem das suprarrenais, de preferência TC sem contraste. Isso permite examinar a morfologia das suprarrenais e determinar a densidade do tumor. Além disso, ajuda a distinguir entre lesões suprarrenais benignas e malignas. Nos pacientes com excesso dependente de ACTH, a RM da hipófise constitui o exame de escolha, embora possa não revelar nenhuma anormalidade em até 40% dos casos, visto que os pequenos tumores estão abaixo da sensibilidade da detecção. 
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TRATAMENTO
O tratamento da síndrome de Cushing consiste na remoção do tumor adrenal, se esta for sua causa, ou na redução da secreção de ACTH,se possível. Hipófises hipertrofiadas ou até mesmo pequenos tumores hipofisários que secretam ACTH em excesso podem ocasionalmente ser removidos por cirurgia ou destruídos por radiação. Fármacos de bloqueiam a esteroidogênese, tais como metirapona, cetoconazol e aminoglutetimida, ou que inibem a secreção de ACTH, tais como os antagonistas da serotonina e inibidores da GABA-transaminase, também podem ser usados quando a cirurgia é impraticável. Se a secreção de ACTH não puder ser facilmente reduzida, o único tratamento satisfatório é, em geral, a adrenalectomia bilateral parcial (ou até mesmo total), seguida pela administração de esteroides adrenais para compensar qualquer insuficiência que se desenvolva.
PROGNÓSTICO
A extirpação do tumor pode levar à completa recuperação, mas há chance de recorrência. A sobrevida de pacientes com tumores ectópicos depende do resultado provável,associado ao tipo de tumor em particular. Sem tratamento, a síndrome de Cushing pode ser fatal.
Quando não se atinge remissão da doença de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo achado de níveis suprimidos de cortisol na manhã na primeira semana após a cirurgia), uma reabordagem cirúrgica tem chances muito menores de obter sucesso. O hipercortisolismo crônico, mesmo que subclínico, parece ser responsável pelo excesso de mortalidade cardiovascular que os pacientes apresentam durante o seu acompanhamento. Além disso, os pacientes podem apresentar complicações osteometabólicas e psiquiátricas, o que agrava ainda mais sua morbidade. Assim, a normalização dos níveis de cortisol deve ser tentada sempre que possível, por meio de radioterapia, medicamentos ou, em último caso, adrenalectomia bilateral.
Os pacientes com síndrome de Cushing por adenoma suprarrenal benigno têm taxa de sobrevida em 5 anos de 95%, taxa de sobrevida em 10 anos de 90% após adrenalectomia bem sucedida. Os pacientes com doença de Cushing por adenoma pituitário têm sobrevida semelhante se a cirurgia pituitária for bem sucedida. A cirurgia transesfenoidal falha em 10-20%. Apesar da remissão completa depois da cirurgia transesfenoidal, 15-20% recidivam ao longo de 10 anos. Adrenalectomia laparoscópica bilateral pode ser necessária, mas é frequentemente complicada por infecção, a recidiva do hipercortisolismo pode ocorrer devido ao crescimento do remanescente suprarrenal estimulado por níveis altos de ACTH.
O prognóstico para tumores produtores de ACTH ectópico depende da agressividade e do estadio do tumor. Os pacientes com ACTH de fonte desconhecida têm taxa de sobrevida em 5 anos de 65%, taxa de sobrevida em 10 anos de 55%.
Os pacientes com carcinoma suprarrenal têm sobrevida mediana de sete meses.
 
Hipertensão arterial secundária a glicocorticoides
Hipertensão arterial sistêmica com obesidade central, fáscies em lua cheia, pletora, fraqueza muscular, cansaço fácil, hirsutismo, estrias abdominais e distúrbios emocionais levantam a suspeita de HAS secundária à síndrome de Cushing.
A hipertensão arterial ocorre em 75% dos pacientes com a síndrome endógena e em cerca de 20% da exógena.
Os mecanismos pelos quais os glicocorticóides elevam a pressão arterial são complexos e multifatoriais, e ainda pouco esclarecidos. Outros fatores adjuvantes participam do aumento da pressão arterial: ocorre aumento de volume e sódio plasmático pela ativação dos receptores mineralocorticóides, com retenção de sódio e expansão do volume plasmático. Com isso, ocorre aumento do débito cardíaco e ativação do sistema nervoso central, além de alterações da função endotelial.
A hipertensão arterial na síndrome de Cushing também tem como causa o aumento da reatividade vascular por potencialização das respostas à angiotensina II e às catecolaminas, pela indução de receptores de angiotensina II e a potencialização da sinalização a partir do receptor alfa1-adrenérgico.
Junto da terapêutica para a síndrome de Cushing, a associação de medicamentos anti-hipertensivos é quase que obrigatória, visto que a hipertensão é de difícil controle. Inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II e bloqueadores de canais de cálcio apresentam boa associação nos pacientes hipertensos em uso crônico de glicocorticóides55.
BIBLIOGRAFIA
1.    Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5593-5602.
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6.    Morris DG, Grossman AB. Cushing’s syndrome. In: www.endotext.org. (2007) (ed. G. Chrousos).
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