Síndrome de Cushing

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Síndrome de Cushing 
{Rotinas em endocrinologia, Vilar} 
 
Definição 
A síndrome de Cushing (SC) é um estado clínico decorrente do 
excesso de glicocorticoides circulantes. Ela pode ser causada pelo 
uso de glicocorticoide exógeno ou pela produção endógena 
excessiva de esteroides suprarrenais, especialmente o cortisol. A 
doença de Cushing (DC) é diagnosticada quando o excesso de 
cortisol decorre de causa hipofisária. 
 
 
Epidemiologia 
O amplo uso de glicocorticoides exógenos na prática clínica, seja 
por via oral, injetável, inalatória, por pomadas ou colírios, faz desta 
a principal causa de síndrome de Cushing, podendo chegar a 99% 
dos casos. Descartando o uso exógeno de glicocorticoides, a 
principal causa de síndrome de Cushing na população adulta é a 
doença de Cushing, responsável por 80 a 85% dos casos. O 
adenoma suprarrenal representa 10 a 15%, e o carcinoma 
suprarrenal, 5% dos casos de síndrome de Cushing. As outras causas 
são raras. 
 
A DC ocorre predominantemente em mulheres, com pico de 
incidência entre a 3ª e 4ª décadas de vida. A incidência estimada é 
de 0,7 a 2,4 casos/milhão/ano. O risco relativo de morbidade na DC 
varia de 2 a 6 vezes acima da população em geral, podendo 
equiparar-se durante a remissão da doença. 
 
Etiologia 
As causas da SC dividem-se em duas categorias de acordo com os níveis de ACTH circulante: ACTH- dependentes (71 
a 80%) dos casos. E ACTH-independentes (20 a 29% dos casos). A doença de Cushing é a etiologia mais comum (cerca 
de 2/3 dos casos), seguida das patologias adrenais e da síndrome de ACTH ectópico. 
 
 
 
Síndrome de Cushing ACTH-dependente 
A síndrome de Cushing ACTH-dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de 
CTH. Em cerca de 80 a 90% dos pacientes, o fator etiológico é um adenoma hipofisário secretor de ACTH (também 
chamado de corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), caracterizando a DC. Os casos restantes decorrem da 
secreção ectópica de ACTH ou, bem mais raramente, do hormônio liberador de corticotrofina (CRH). Em alguns 
casos a secreção de ACTH pode permanecer incerta. 
 
Doença de Cushing 
A DC resulta, na maioria dos casos, de um microadenoma hipofisário secretor de ACTH. Apenas 10 a 20% dos casos 
estão associados um macroadenoma, enquanto os carcinomas são extremamente raros. A DC tem predomínio no 
sexo feminino, início, em geral, entre os 20 e 40 anos e uma progressão lenta (vários anos de sintomas). Nos casos 
pré-puberais, contudo, o predomínio ocorre no sexo masculino. 
 
Síndrome do ACTH ectópico 
A SAE corresponde por 5 a 10% dos casos de SC ACTH-dependente. Ela é um pouco mais prevalente no sexo 
masculino, com maior incidência entre 40 e 60 anos. Essa síndrome é muito rara em crianças e adolescentes. A SAE 
pode se originar de diversos tumores; porém, provavelmente, a causa mais comum é o carcinoma pulmonar de 
células pequenas. Outras causas bem documentadas são os carcinóides tímicos e, menos comumente, os 
carcinoides de outros órgãos (vesícula, fígado, intestino delgado, cólon, etc)., o feocromocitoma, o carcinoma de 
ilhotas pancreáticas e o carcinoma medular de tireoide. Convém ressaltar que, não raramente, o tumor causador da 
SAE pode permanecer oculto ou eventualmente ser detectado após vários anos. 
 
Síndrome do CRH ectópico 
Esta síndrome é bastante rara e difícil de ser diagnosticada. A maioria dos casos é secundária a carcinoides 
brônquicos, CMT e carcinoma prostático. A secreção combinada de CRH e ACTH é muito mais comum do que a 
secreção isolada de CRH. 
 
Síndrome de Cushing ACTH-independente 
Distúrbios adrenais 
Os distúrbios adrenais primários representam até 30% dos casos da síndrome de Cushing. Em geral, são causados 
por um adenoma ou, menos comumente, por um carcinoma produtor de cortisol. 
 
Carcinomas: os carcinomas adrenocorticais representam cerca de 20% do total de casos de SC ACTH-independentes. 
Geralmente, são grandes (> 6 cm) quando diagnosticados, e até 10% são bilaterais. São mais comuns em mulheres 
e possui picos na infância e adolescência, bem como no final da vida. 
 
Adenomas: em geral, são lesões pequenas (< 3 cm) e unilaterais. Diferentemente dos carcinomas adrenocorticais, 
tendem a cursar com hipercortisolismo de início mais gradual e de menor intensidade, e a produzir apenas uma 
classe de esteroides. Ocorrem com mais frequência em torno dos 35 anos de idade e são significativamente mais 
comuns em mulheres. 
 
Hiperplasia adrenal micronodular bilateral: o principal representante desta categoria é a doença adrenal nodular 
pigmentada primária (PPNAD), a qual pode ocorrer isoladamente ou, em mais de 90% dos casos, associada ao 
compelexo de Carney (CNC). A PPNAD é encontrada em 25 a 90% dos pacientes com CNC, o qual é familiar (herança 
autossômica dominante) em mais de 70% dos casos; nos demais, é esporádico, sem antecedentes familiares 
(mutações de novo). 
A PPNAD é uma forma muito rara de síndrome de Cushing que se caracteriza por pequenas glândulas adrenais com 
múltiplos e pequenos nódulos pigmentados, bilaterais e rodeados por córtex atrofiado. A produção de cortisol pode 
ser variável, sendo frequentemente cíclica ou periódica. Uma característica marcante do complexo de Carney é a 
presença de lesões cutâneas pigmentadas tipo sardas (sobretudo, em face, lábios e pálpebras) que podem estar 
presentes desde o nascimento e têm seu número aumentado com o passar dos anos. O tratamento de escolha da 
PPNAD é a adrenalectomia bilateral. As principais manifestações clínicas do CNC incluem lesões pigmentadas de pele 
e mucosa, mixomas cardíacos, cutâneos e em outros órgãos, além de tumores endócrinos múltiplos e seu principal 
distúrbio endocrinológico é a PPNAD. 
 
Hiperplasia adrenal macronodular primária: é uma causa rara de hipercortisolismo, de fisiopatologia heterogênea, 
habitualmente insidiosa, que pode se apresentar de forma uni ou bilateral, caracteristicamente com macronódiulos 
adrenais. 
 
Fisiopatologia 
Em condições fisiológica, o cortisol apresenta seu pico de secreção em torno das 6 horas da manhã, com redução 
gradual ao longo do dia e seu nadir entre meia noite e 3 horas da manhã. 
 
Na SC, independente da etiologia, haverá excesso de glicocorticoides circulantes e perda da regulação fisiológica do 
eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, comprometendo o ritmo cicardiano da secreção de cortisol. Na DC, pode 
haver produção excessiva de todos os esteroides suprarrenais (cortisol, sulfato de desidroepiandrosterona {SDHEA} 
e desidroepiandrosterona {DHEA}); no carcinoma suprarrenal, além do aumento dos esteroides suprarrenais, os 
esteroides sexuais também podem estar elevados; e no adenoma suprarrenal, apenas a produção de cortisol é 
excessiva. Em alguns pacientes, a SC pode apresentar-se de forma cíclica, ou seja, com períodos de inatividade da 
doença. 
 
Quadro clínico 
Manifestações clínicas mais específicas: 
→ Pletora e fácies em lua-cheia 
→ Fragilidade capilar e estrias violáceas 
→ Miopatia proximal 
→ Osteopenia/osteoporose 
 
Em crianças: 
→ Ganho de peso com redução da velocidade de crescimento 
 
Manifestações clínicas menos específicas: 
→ Obesidade centrípeta 
→ Hipertensão arterial sistêmica 
→ Diabetes melito/intolerância à glicose 
→ Dislipidemia 
→ Transtornos psiquiátricos 
→ Hipogonadismo 
→ Hiperandrogenismo/hirsutismo 
→ Irregularidade menstrual 
→ Eventos tromboembólicos 
→ Fraturas vertebrais 
→ Nefrolitíase 
 
Diagnóstico diferencial 
Há situações que simulam o diagnóstico clínico e/ou laboratorial da SC por interferirem na regulação do eixo HHS, 
como alcoolismo, síndrome dos ovários policísticos, DM descompensado, depressão grave e obesidade mórbida, 
sendo denominados estados hipercortisolêmicos sem SC. 
 
Diagnóstico 
1º passo: Diagnostico da síndrome de Cushing 
O diagnóstico da SC é realizado por meio da presença de manifestações clínicas sugestivas de hipercortisolismo 
associadas a exames laboratoriais confirmatórios da hipersecreção de cortisol (tabela 24.1). Éimportante ressaltar 
que é necessária a presença de dois ou mais testes alterados para realização do diagnóstico sindrômico. 
 
Com a validação do cortisol salivar à meia-noite, tornou-se possível a avaliação ambulatorial do ritmo cicardiano dos 
pacientes, tendo em vista que o cortisol plasmático à meia-noite necessita de internação hospitalar para sua 
realização. 
 
Para a exclusão do diagnóstico de SC, é necessária a realização de, no mínimo, dois testes distintos e em momentos 
diferentes, tendo em vista a elevada prevalência de um dos testes normais nos casos de SC leve ou cíclica. Por esse 
motivo, os testes devem ser repetidos e, por essa mesma razão, devem ser coletadas 2 a 3 amostras de cortisolúria 
de 24 horas. A cortisolúria de 24 horas deve ser sempre acompanhada de creatinúria de 24 horas para avaliação da 
adequação da coleta. A elevação da cortisolúra acima do limite superior da normalidade é considerada alterada; 
entretanto, acima de 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade sugere mais fortemente o diagnóstico de SC. 
 
2º passo: Dosagem do hormônio adrenocorticotrófico 
Divide-se a investigação da SC conforme o nível sérico do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em ACTH-
dependente (nível normal ou elevado) ou ACTH-independente (nível indetectável, <5ppg/mL), que corresponde de 
15 a 20% dos casos de SC. 
 
Deve ser observada a condição de coleta do ACTH, pois se trata de hormônio instável em temperatura ambiente. 
Caso a amostra não seja coletada em frasco congelado e processada em centrífuga congelada, o ACTH pode ser 
degradado, ocasionando um resultado falsamente indetectável. Por essa razão, recomenda-se que, diante do valor 
de ACTH < 5 pg/mL, uma nova amostra confirmatória seja sempre realizada. 
 
 
 
 
 
3º passo: Diagnóstico da síndrome de Cushing conforme o nível do hormônio adrenocorticotrófico 
 
Síndrome de Cushing hormônio adrenocorticotrófico-dependente: 
Doença de Cushing: a DC caracteriza-se pela presença de um corticotrofinoma hipofisário. O diagnóstico etiológico 
de DC nos pacientes com SC é estabelecido por meio de: 
1. O ACTH sérico normal ou elevado 
2. Supressão do cortisol sérico ou urinário após a administração de 8mg de dexametasona overnight ou 2mg 6/6h 
por 48 horas (Liddle II) 
3. Presença de adenoma em imagem hipofisária por ressonância magnética 
4. Nos pacientes com imagem hipofisária negativa, é necessária a presença de gradiente central/periférico do ACTH 
durante cateterismo bilateral simultâneo do seio petroso inferior com estímulo de CRH ou de desmopressina. 
5. Adicionalmente, pode ser utilizado o estímulo periférico do cortisol/ ACTH ao CRH ou DDAVP 
 
 
Tumor ectópico produtor de hormônio adrenocorticotrófico: nos pacientes com SC ACTH-dependente com 
investigação não compatível com DC, deve ser investigada a topografia do tumor ectópico produto de ACTH por 
meio de exames complementares (conforme o quadro 24.4), com a sequencia de investigação podendo ser 
determinada pela clínica do paciente ou história familiar de risco para determinado tumor. 
 
 
 
Síndrome de Cushing hormônio adrenocorticotrófico independente 
O ACTH indetectável indica doença suprarrenal primária. Dessa forma, é necessário um exame de imagem das 
suprarrenais. Indica-se, geralmente, a TC de abdome, focada em suprarrenais, com cortes finos de 3 a 5 mm e com 
descrição das características da imagem. Se houver nódulo suprarrenal, é importante descrever, em Unidades 
Hounsfield (UH), a densidade pré-contraste, 1 minuto após o contraste e 10 minutos após o contraste. Tendo esses 
valores, pode-se calcular o washout da lesão, que é importante na diferenciação entre adenoma e carcinoma 
suprarrenal. 
A ressonância magnética não é o primeiro exame a ser realizado, pois ela não é mais acurada do que a TC nestes 
casos e tem um custo muito superior. 
 
Características das lesões suprarrenais 
Adenoma suprarrenal: é menor do que 4 cm, homogêneo, com bordas regulares e tem densidade pré-contraste 
menor do que 10 UH (indicando densidade de gordura devido à sua natureza rica em lipídeos. Há casos em que a 
densidade pré-contraste é maior do que 10 UH; no entanto o washout em 10 minutos é rápido (maior do que 50%). 
Clinicamente, há início gradual dos sinais e sintomas de SC. 
 
Carcinoma suprarrenal: geralmente, é maior do que 4 cm, heterogêneo e com bordas irregulares. A presença de 
áreas de necrose, hemorragia, calcificação, invasão local e aumento de linfonodos também é sugestiva de 
carcinoma. A densidade pré-contraste é maior do que 20 UH e o washout em 10 minutos é lento (menor do que 
50%), devido à vascularização do carcinoma. 
Clinicamente, há início súbito do quadro clínico de SC. O paciente pode apresentar também dor e massa abdominal 
palpável. Pode haver a secreção concomitante de outros esteroides suprarrenais, como androgênios ou 
mineralocorticoides. Assim, pode haver virilização, se for mulher (hirsutismo, acne, engrossamento da voz, 
clitoromegalia, atrofi mamária e calvície temporal). Desta maneira, hiperandrogenismo associado a SC ACTH-
independente é indicativo de carcinoma suprarrenal. 
É importante lembrar que a biópsia de suprarrenal não diferencia adenoma de carcinoma. Na presença de nódulo 
suprarrenal unilateral sugestivo de carcinoma, devem ser solicitados androgênios suprarrenais (sulfato de DHEA, 
androstenediona, testosterona e 17-hidroxi-progesterona) e também estradiol em homens ou nas mulheres pós-
menopausa. Além disso, pelo risco de haver metástases em pulmão, fígado, linfonodos e ossos, deve-se também 
fazer TC de tórax e cintilografia óssea como exames de estadiamento. 
 
Hiperplasia suprarrenal macro ou micronodular: apresentam-se como alterações em ambas as suprarrenais. O 
complexo de Carney (mixoma atrial, lesões de pele hiperpigmentadas, tumores de nervo periférico, mama e 
testículo) pode estar associado a PPNAD. 
 
 
 
Avaliação e manejo das comorbidades 
Estabelecido o diagnóstico de SC, em todos os pacientes se deve avaliar a presença ou não de diabetes melito, 
hipertensão arterial, cardiopatia isquêmica, dislipidemia, osteoporose, fraturas e coagulopatias. Estes distúrbios 
podem exigir manejos específicos cujo resultado pode interferir no risco cirúrgico. Como rotina, deve-se também 
prevenir a estrongiloidíase sistêmica, tratando todos os pacientes com tiabendazol, cambendazol ou ivermectina. 
 
Tratamento 
Tratamento da síndrome de Cushing ACTH dependente 
Doença de Cushing 
Atualmente, a cirurgia transesfenoidal (CTE) com adenectomia seletiva constitui-se no tratamento de escolha para 
a maioria dos pacientes com DC. Os demais tratamentos encontram seu papel na falência terapêutica da CTE, na 
recidiva após CTE ou em pacientes muito enfermos, no sentido de permitir uma posterior realização da CTE. 
 
→ Cirurgia transesfenoidal 
 
→ Suprarrenalectomia bilateral: está associada à cura de aproximadamente 100% dos casos de DC, com rápida 
resolução do hipercortisolismo. No entanto, implica uso de reposição de glicocortioide e mineralocorticoide ao 
longo de toda a vida do indivíduo, além do risco de 8 a 45% dos pacientes desenvolverem síndrome de Nelson. 
 
→ Radioterapia: a radioterapia convencional apresenta remissão em até 83% dos casos entre 2 a 10 anos após a 
aplicação. O hipopituarismo é frequente. Há elevação do risco relativo de mortalidade cerebrovascular em até 
5,2 e o risco de uma segunda neoplasia está em torno de 2 a 2,4%. Em relação à radioterapia convencional, a 
radiocirurgia provavelmente apresenta menor risco de complicações cerebrovasculares. O uso da radioterapia 
como rotina para prevenção da síndrome de Nelson nos pacientes suprarrenalectomizados não tem mais sido 
sugerida. 
 
→ Tratamento medicamentoso: os medicamentos no controle da DC são os inibidores da esteroidogênese 
suprarrenal, destacando-se o mitotano e o cetoconazol. O cetoconazol é o medicamento mais comumente 
utilizado. O mitotano apresenta maior frequência de eventos adversos, sendo ecessário um nível plasmáticode 
mitotano de 8 a 85% para controle do hipercortisolismo. A metirapona apresenta eficácia semelhante ao 
cetoconazol, entretanto, os efeitos mineralocorticoides decorrentes do bloqueio da 11-B-hidroxilase, além do 
hirsutismo e acne, limitam o tratamento em longo prazo. A mifepristona apresenta melhora clínica como redução 
de peso em 5,8% e melhora o metabolismo glicêmico nos pacientes com DC; contudo, como não reduz os níveis 
de cortisol circulantes, acarreta dificuldade na mensuração de seu efeito e está liberada nos EUA apenas para 
pacientes com DC diabéticos. Estudos recentes têm avaliado as medicações que atuam inibindo a secreção e 
ACTH pelo tumor como a cabergolina, que atua nos receptores dopaminérgicos tumorais, e o pasireotide, que 
atua nos receptores tumorais de somatostatina (SST1, SST2, SST3, SST5). 
 
Remissão/Recidiva/Seguimento 
Considera-se remissão da DC a resolução do hipercortisolismo clínico, a normalização da cortisolúria de 24 horas e a 
presença de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight <1,8 ug/dL ou a dependência de 
glicocorticoide. A taxa de recidiva d DC é muito variável entre os diferentes centros. É importante acompanhar 
indefinidamente os pacientes com DC com no mínimo uma avaliação anual com 3 amostras de cortisolúria de 24 
horas e teste de supressão cortisol com 1 mg de dexametasona overnight, tendo em vista que a recidiva da DC pode 
ocorrer após vários anos da remissão clínica. 
Devido ao importante comprometimento da densidade óssea após o tratamento da DC, além do controle das 
comorbidades associadas à DC (miopatia, hipertensão, dislipidemias, vasculopatias). 
 
Tumor ectópico produtor de hormônio adrenocorticotrófico 
A ressecção do tumor, quando identificado, é o tratamento de escolha. Quando a fonte tumoral não é identificável 
ou o tumor é irresecável, deve ser realizado tratamento medicamentoso da SC ou suprarrenalectomia bilateral. 
 
Tratamento da síndrome de Cushing ACTH independente 
Adenoma suprarrenal 
O tratamento de escolha para o adenoma suprarrenal produtor de cortiol, independente do seu tamanho, é a 
suprarrenalectomia unilateral videolaparoscópica, com taxa de cura de 100%. Após a cirurgia, sempre se deve avaliar 
a presença de insuficiência suprarrenal por supressão suprarrenal contralateral, que pode durar de meses a anos. 
Deve-se realizar reposição com glicocorticoides, com redução gradual até a recuperação da suprarrenal 
contralateral. 
 
Carcinoma suprarrenal 
O tratamento é a suprarrenalectomia unilateral, geralmente aberta, pelo risco de ruptura da capsula do tumor. Na 
maioria dos casos, também se realiza tratamento adjuvante com mitotano (agente adrenolítico), na dependência 
do estadiamento oncológico. Mesmo havendo metástase, realiza-se suprarrenalectomia, pois diminui a 
sintomatologia da SC e também aumenta a eficácia do mitotano adjuvante. 
 
Hiperplasia suprarrenal bilateral (macro ou micronodular) 
Em casos de SC leve à moderada, indica-se a suprarrenalectomia unilateral e, nos casos de SC grave, indica-se 
suprarrelalectomia bilateral.