Resumo de Variância e Probabilidade esperada

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VALIDAÇÃO, INTEGRIDADE E MONITORAMENTO DAS DOENÇAS
 
  
NIGEL PANETH
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MEDIDAS DE INTEGRIDADE
TERMINOLOGIA
INTEGRIDADE é análoga à precisão.
VALIDAÇÃO é análoga à segurança da exatidão.
INTEGRIDADE é como um observador classifica melhor o mesmo indivíduo sob diferentes circunstâncias.
VALIDAÇÃO é como uma prova reproduz melhor um resultado comparado à outra prova de maior segurança conhecida.
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INTEGRIDADE E VALIDAÇÃO
 
INTEGRIDADE inclui:
 avaliações feitas pelo mesmo observador em diferentes períodos de tempo – INTEGRIDADE INTRAOBSERVADOR.
 
 avaliações feitas por observadores diferentes ao mesmo tempo – 
INTEGRIDADE INTEROBSERVADOR.
INTEGRIDADE presume que todas as provas e observadores sejam iguais.
VALIDAÇÃO presume que haja um padrão de ouro com o qual a prova e o observador serão comparados.
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AVALIANDO INTEGRIDADE
 
Como avaliamos a integridade?
Uma maneira é observar simplesmente a percentagem de concordância.
- Percentagem de concordância é a proporção de todos os diagnósticos classificados da mesma maneira por dois observadores.
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EXEMPLO
 
São dadas a dois médicos 100 radiografias para analisar independentemente, e lhes é perguntado se há a presença de pneumonia ou não. Quando ambos os seus diagnósticos são comparados, encontramos que 95% dos diagnósticos são os mesmos.
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Há integridade nos diagnósticos? 
A percentagem de concordância é suficiente para indicar integridade? 
 
95% de concordância entre os dois médicos e a ausência ou presença da doença em uma amostra de 100 pacientes sempre indica boa concordância?
 
Você se sentiria tranqüilo se seu hospital fizesse um constante trabalho de leitura de Raios X do tórax, e se elas apresentassem 95% de integridade?
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COMPARE AS DUAS TABELAS ABAIXO:
 TABELA 1				TABELA 2
Em ambos os exemplos, os médicos concordaram em 95% de vezes. Os dois médicos são igualmente íntegros nas duas tabelas?
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QUAL A DIFERENÇA ESSENCIAL ENTRE AS DUAS TABELAS?
 
O problema surge da facilidade de concordância em eventos comuns (Ex: não existindo pneumonia na primeira tabela).
 
Uma medida de concordância deverá levar em consideração a “facilidade” de concordância devida somente ao acaso. 
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USO DE KAPPA PARA AVALIAR INTEGRIDADE
 
KAPPA é um teste de concordância INTER e INTRA-observadores (ou integridade) amplamente utilizado, que corrige por concordância o acaso.
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 KAPPA VARIA DE +1 à -1
 
+1 significa que os dois observadores concordaram perfeitamente. Eles classificaram a todos exatamente da mesma forma.
 
0 significa que não existe nenhuma relação entre as classificações dos dois observadores, acima da concordância de acasos que seriam esperadas.
 
-1 significa que os dois observadores classificaram exatamente o oposto. Se um observador diz SIM, o outro sempre diz NÃO. 
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GUIA PARA USO DE KAPPA EM EPIDEMIOLOGIA E EM MEDICINA:
KAPPA  0,80 é considerado excelente.
KAPPA 0,60 – 0,80 é considerado bom.
KAPPA 0,40 – 0,60 é considerado regular. 
KAPPA  0,40 é considerado ruim 
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PRIMEIRA MANEIRA DE CALCULAR KAPPA:
 Calcule a concordância observada (células nas quais os observadores concordaram/totais de células). Em ambas as TABELAS 1 e 2 são de 95%.
 Calcule a concordância esperada (acaso de concordância) baseada nas marginais totais.
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OS TOTAIS MARGINAIS DA TABELA 1 SÃO:
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Como calculamos o N esperado por acasos (azar) em cada célula? 
Supondo que cada célula reflete as distribuições marginais, ex: as proporções das respostas SIM e NÃO deverão ser as mesmas dentro de uma tabela de quatro células como os totais marginais. 
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Para chegar a isso, encontramos a proporção das respostas em cada coluna (3% e 97%, SIM e NÃO respectivamente, para MD1) ou na coluna (4% e 96%, SIM e NÃO respectivamente, para MD2) dos totais marginais, e aplicamos uma das duas proporções no outro total marginal. Ex: 96% dos totais das colunas na categoria “NÃO”. Portanto, 96% de NÃO por acasos de MD1, deveriam também, estar na coluna de NÃO. 96% de 97 são 93,12. 
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Por subtração, todas as outras células serão preenchidas automaticamente, e cada distribuição de células SIM/NÃO refletirá a distribuição marginal. Qualquer célula poderá ser usada para fazer o cálculo, uma vez que, se cada célula é especificada numa tabela 2X2 com distribuições marginais fixadas, todas as outras células também, serão especificadas.
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Agora você pode ver que somente por operação de acaso, 93,24 das 100 observações deveriam ser concordantes para os dois observadores (93,12 + 0,12) 
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Agora comparemos a concordância atual com a concordância esperada: A concordância esperada é 6,76% distante da concordância completa de 100%, (100% - 93,24% = 6,76%). 
A concordância atual foi de 5,0% da concordância completa de 100%, (100% – 95%). 
Assim, nossos dois observadores foram 1,76% melhores que o acaso (azar), mas se eles tivessem concordado completamente, deveriam ter sido 6,76% melhores que o acaso (azar). Logo, eles são melhores em somente cerca de 0,26% que o acaso (azar) ou seja, 1,76/6,76 ¼.
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ABAIXO ESTÁ A FÓRMULA PARA O CÁLCULO DE KAPPA DA CONCORDÂNCIA (C) ESPERADA: 
C. observada – C. esperada 
1 – Concordância esperada 
95% - 93,24% =	1,76	 = 0,26% 
1 – 93,24% 		6,76
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UM KAPPA DE 0,26% É BOM?
 
KAPPA  0,80 é considerado excelente.
KAPPA 0,60 – 0,80 é considerado bom.
KAPPA 0,40 – 0,60 é considerado regular. 
KAPPA  0,40 é considerado ruim. 
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No segundo exemplo, a concordância observada foi também, de 95%, mas os totais marginais foram muito diferentes. 
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Calculamos a concordância esperada N, para qualquer célula, usando o mesmo procedimento anterior baseado nos totais marginais. Ex: a célula de valor mais baixo à direita é 54% de 55, que é 29,7. 
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E, por subtração as outras células que estão abaixo. As células que indicam concordância estão ressaltadas em amarelo e somam 54,4%. 
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ENTRE AS DUAS CONCORDÂNCIAS (C) NA FÓRMULA: 
Neste exemplo, os observadores têm a mesma % de concordância, mas agora eles são muito diferentes do acaso (azar). O KAPPA de 0,90 é considerado excelente.
C. observada – C. esperada 
1 – Concordância esperada 
95% - 50,4% =	 44,6% 	= 0,90
1 – 50,4% 	 49,6%
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OUTRA FORMA DE CALCULAR KAPPA:
2(AD – BC) 
N1N4 + N2N3 
Onde, os valores Ns são totais marginais, assim denominados: 
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VEJA NOVAMENTE NA TABELA DO SLIDE 7.  
Para a TABELA 1:
2 (94 x 1 – 2 x 3) =	 176 = 0,26 
4 x 97 + 3 x 96	 676
Para a TABELA 2:
 
2 (52 x 43 – 3 x 2) = 4460 = 0,90
46 x 55 + 45 x 54	 4960
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NOTE O PARALELISMO ENTRE:
 
A ODDS RATIO - RAZÃO DE PROBABILIDADES 
 
O QUI-QUADRADO ESTATÍSTICO
 
O KAPPA ESTATÍSTICO
 
Note que são centrais nas três expressões os produtos cruzados das tabelas de quatro células e suas relações com os totais marginais.
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VALIDAÇÃO E MONITORAMENTO
 
AS TRÊS MEDIDAS CHAVES DA VALIDAÇÃO:
 
SENSIBILIDADE
ESPECIFICIDADE
VALORES PREVISTOS
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TABELA DE QUATRO CÉLULAS PARA AVALIAR A RELAÇÃO DE TESTE-DOENÇA 
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 SENSIBILIDADE 
Ela nos indica o quanto um teste positivo detecta a doença.
 
É definida como a fração dos doentes com resultados positivos nos testes.
 
Seus complementos são as taxas dos testes falso negativos, definidas como a fração de doentes que dão resultados negativos nos testes.
 
A sensibilidade e a taxa de falsos negativos somam UM.
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 ESPECIFICIDADE 
Nos indica o quanto um teste negativo é bom para detectarnenhuma doença.
 
É definida como a fração dos não-doentes que deram testes negativos.
 
Seu complemento é a taxa de falsos positivos definida como a fração dos não-doentes cuja prova foi positiva.
Especificidade mais a taxa de falsos positivos dão UM.
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 VALORES PREVISTOS 
VALOR PREVISTO POSITIVO é a proporção de todas as pessoas com resultados positivos que têm a doença.
 
VALOR PREVISTO NEGATIVO é a proporção de todas as pessoas com resultados negativos que não têm a doença.
 
Em geral, o valor previsto positivo é o mais utilizado. O valor previsto positivo e a sensibilidade são talvez, os dois parâmetros mais importantes para o entendimento da utilização de um teste sob as condições de campo.
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PONTOS CHAVES PARA RELEMBRAR 
Sensibilidade, especificidade, falsos positivos e falsos negativos são todos os denominadores comuns para doentes e não doentes (utilizamos no total das colunas).
 
Ao contrário, os valores previstos são denominadores para o status do teste, positivo ou negativo (utilizamos no total das seqüências).
 
Sensibilidade e especificidade não variam de acordo com a prevalência da doença na população. Os valores previstos de um teste, sem dúvida, são ALTAMENTE DEPENDENTES sob a prevalência da doença na população.
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CALCULANDO SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE E OS VALORES PREVISTOS Um teste é utilizado em 50 pessoas com uma doença e 50 pessoas sem a doença. Estes são os resultados: 
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Sensibilidade = 48/50 x 100 = 96%
Especificidade = 47/50 x 100 = 94%.
Valor previsto positivo = 48/51 x 100 = 94%.
Valor previsto negativo = 47/49 x 100 = 96%. 
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Agora, vamos aplicar este teste numa população onde 2% das pessoas têm a doença, não os 50% como no exemplo anterior. Suponha que existem 10.000 pessoas, e a mesma sensibilidade e especificidade anterior, com valores de 96% e 94% respectivamente. 
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AGORA, QUAL O VALOR POSITIVO PREVISTO? 192/780 X 100 = 24,6%.
Quando a prevalência de uma doença é de 50%, 94% dos testes positivos indicam a doença. Mas quando a prevalência é de somente 2%, menor que 1 em quatro nos resultados dos testes, estes indicam uma pessoa com a doença, e que atualmente 2% deveriam apresentar uma doença comum. Os resultados falsos positivos tendem a esconder-se em verdadeiros positivos nas populações, devido a que muitas doenças que testamos são raras. 
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MUDANDO O LIMITE DE UM TESTE
Quando a doença é definida por um limiar num teste contínuo, as características do teste podem ser alteradas mudando-se o limite ou o PONTO DE CORTE (CUT-OFF).
Diminuir o limite melhora a sensibilidade, mas muitas vezes a custo de diminuir a especificidade (ex: mais falsos positivos).
Aumentar o limite melhora a especificidade, a custo da diminuição da sensibilidade (ex: mais falsos negativos).
Isto é especificamente importante quando a distribuição de uma característica é UNIMODAL, como a pressão arterial, colesterol, peso, etc (devido à zona cinza – borderline - ser muito ampla). 
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PROBLEMAS DE MONITORAMENTO 
Temos um correto limiar?
Há um tratamento verdadeiramente efetivo disponível para a doença diagnosticada?
Este tratamento é mais efetivo nos casos monitorados que nós não monitorados?
Quais são os efeitos adversos do processo de monitoramento?
O quanto eficiente é o monitoramento? 
Ex: Quantas pessoas têm que ser monitoradas para se encontrar um caso?
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EXEMPLO: 
Um ensaio randomizado (aleatório) é implementado para se avaliar um programa de monitoramento para o câncer de colon.
O grupo da intervenção tem monitoramento regular, o grupo controle é deixado a mercê de seus próprios recursos.
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APÓS CINCO ANOS ENCONTRAMOS QUE: 
Mais casos são descobertos no grupo monitorado que no grupo controle.
 
Os casos são descobertos com antecedência aos estágios do câncer no grupo monitorado.
 
A sobrevida a cinco anos é maior nas pessoas com câncer monitoradas.
 
Podemos concluir que este programa de monitoramento é necessariamente efetivo? 
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NÃO, O PROGRAMA NÃO É 
NECESSARIAMENTE EFETIVO. 
Os benefícios aparentes só demonstram os efeitos do RISCO DEPENDENTE DO TEMPO.
 
Sendo possível diagnosticar uma condição de forma antecipada, isso não melhorará a sobrevida depois do diagnóstico; o programa de monitoramento terá uma super representação de casos diagnosticados mais cedo, cuja sobrevida será aumentada por exatamente o tempo em que seu diagnóstico foi feito de forma mais antecipada pelo programa de monitoramento. 
Assim, eles não serão beneficiados, mas a quantidade de tempo que eles saberão que têm câncer terá aumentado. 
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CONSIDERE COMO O TEMPO DO DIAGNÓSTICO MUDA COM O MONITORAMENTO NO CENÁRIO ABAIXO: 
 
GRUPO SEM MONITORAMENTO: 
 
 Dx MORTE
IDADE 50 51 52 53 54 55
 
GRUPO MONITORADO:
 
 Dx MORTE
IDADE 50 51 52 53 54 55
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OUTROS RISCOS (BIAS) NO MONITORAMENTO: RISCO (BIAS) DE AMPLITUDE DE TEMPO 
Muitas doenças crônicas, especialmente cânceres, não progridem com a mesma rapidez em todos os pacientes.
 
Qualquer grupo de doentes incluirá alguns para os quais a doença se desenvolve mais lentamente e em outros se desenvolve mais rápido.
 
Preferencialmente, o monitoramento incluirá doenças de desenvolvimento lento (com maior oportunidade de serem monitoradas) e que normalmente terá melhor prognóstico.
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No cenário anterior, a incidência de doença é inicialmente mais alta, o diagnóstico é feito mais cedo, o estagio do diagnóstico é mais antecipado e a duração da sobrevida desde o diagnóstico é mais ampla. 
Todos eles nos dão a impressão de benefícios do monitoramento. 
Todavia o paciente não é beneficiado, visto que a morte não é adiada.
A única evidência de efetividade no programa de monitoramento é uma redução da morbidade ou mortalidade específica por total de idade, idealmente demonstrado num ensaio randomizado (aleatório). 
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Exercício de mamografia (Mamógrafo)
 
1. Menos de 50 anos, a sensibilidade é de 75%; acima dos 50 anos, a sensibilidade é de 90%.
 
2. Menos de 50 anos, 640 mamografias anormais foram confirmadas com 17 cânceres, a razão FP/TP é 623/17 = 36,7.
 
Acima dos 50 anos, 100 mamografias anormais, foram confirmadas 14 cânceres; a razão FP/TP é 86/14 = 6,1. Expressando-os como valores previstos positivos, teremos respectivamente: 17/640 x 100 = 2,7% e 14/100 x 100 = 14%.  
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Exercício de mamografia (Mamógrafo) (continuação)
3. Menos de 50 anos, a incidência é de 1,42/1000/ano (baseado em 37 mortes em 10000 em 10 anos).
 
Acima dos 50 anos, a incidência é de 2,5/1000/ano (baseado em 1/40/10 anos). MORTALIDADE – 0,67/1000/ano (baseado em 1/150 em 10 anos).
Tradução da 7ª parte do curso de EPIDEMIOLOGIA I do Dr. Nigel Paneth, feita por Maria Rita Barros Justino, Farmacêutica Bioquímica, pós-graduada em Imunopatologia pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro
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