FARMACOLOGIA I – P1

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA I – P1 
Alguns conceitos: 
Droga e Fármaco podem ser considerados sinônimos, ou seja, qualquer substância capaz de modificar o organismo 
causando alterações visíveis sejam boas ou ruins (tem efeito farmacológico). Porém há outras definições: 
-Droga: usada de forma recreativa (como maconha, por exemplo) ou com efeitos deletérios (heroína, por exemplo). 
-Fármaco: substâncias de interesse terapêutico, sem uso recreativo ou efeito deletério. 
Meia vida de uma droga ou fármaco: tempo em que o valor da concentração da droga será metade do valor inicial. 
 Ex.: penicilina=1h agora: 100mg/kg daqui a 1h: 50mg/kg 
Farmacinética  como o organismo interage / modifica a droga. 
 possui 5 divisões: 1- vias de administração; 
 2- absorção (plasma sanguíneo como destino para a droga); 
 3- distribuição; 
 4- biotransformação (ocorre no fígado que metaboliza o fármaco); 
 5- eliminação (pela via renal principalmente, entre outras). 
Fontes de Obtenção 
 Naturais – animal, mineral, vegetal 
- dos animais: insulina (do pâncreas), histamina (principalmente do fígado), interleucina (de cel do sistema imune); 
- dos minerais: bicarbonato de sódio, hidróxidos de alumínio e magnésio, carbonato de magnésio, etc; 
- dos vegetais: morfina (analgésico), atropina, escopdamina (anti espasmódico), digitálicos, etc. 
 Não naturais – semi-sintético e sintético 
- semi-sintéticos: fármaco natural quando modificado quimicamente forma uma substancia semi-sintética. Essa 
modificação é para melhorar as propriedades farmacêuticas ou toxicológicas, porque a molécula ideal é a com alta 
propriedade terapêutica e toxicidade nula. Também é feita para fins comerciais, para se poder patentiar uma 
molécula por exemplo. 
- sintéticos: criados desde o princípio totalmente em laboratório,a partir de diversas modificações desde sua base 
até chegar a um produto final sintético. 
Atualmente: farmacologia reversa  se conhece a doença e procura-se criar um fármaco para ela – sintético 
Antes: se conhecia o fármaco e buscavam-se doenças nas quais ele fizesse efeito. 
Por isso, hoje, a maioria dos fármacos são sintéticos.·. 
Desenvolvimento de novas drogas/fármacos 
1- Isolamento e purificação. A purificação é para que, quando se testar a droga, tenha certeza que o efeito obtido 
(sendo deletério ou não) é responsável apenas por aquela molécula isolada, ou seja, que não há mais nenhum 
composto interferindo. 
2- Ensaio pré clínico. Avalia-se aqui a droga em laboratório (em animais ou in vitro) para saber sua toxicidade e sua 
atividade terapêutica. 
3- Ensaio clínico. Aqui a droga é avaliada em seu organismo alvo. 
4- Comercialização 
Ensaio pré clínico 
Pode levar de 3 a 5 anos. Pode ser feito em animais de laboratório (drogas anti-epiléticas, por exemplo), em órgãos 
ou in vitro (drogas anti tumorais). Em todos são para avaliar a toxicidade, porém a escolha do tipo no qual vai ser 
testado depende da atividade biológica a ser investigada. 
Ensaio clínico I 
fase 1: é feita nos indivíduos sadios. Resultado esperado: (neg) sem alterações fisiológicas 
O esperado é que tudo permaneça em condições e níveis normais, porém há efeitos colaterais aceitáveis. Aqui é 
determinada a dose que será adotada. Vai aumentando as doses até achar uma em que há efeito colateral. Essa 
janela de doses possíveis passa para a próxima fase. Se define aqui também os 5 pontos da farmacocinética. 
 
fase 2: é feita nos indivíduos doentes. 
Realizada para verificar a eficácia terapêutica, efeito sobre a doença, segurança (nível de toxicidade e efeitos 
colaterais aumentando as doses), farmacocinética (não pode ter alteração dela). 
fase 3: diferenciar efeito psicológicos de efeito farmacológico. Também é feita nos indivíduos doentes. 
Há uma preparação sem o fármaco (placebo), mas embalado de forma idêntica a um preparado com o fármaco. 
Quanto menor o efeito psicológico melhor. 
Ensaio clínico II 
fase 4: solicitar registro no Ministério da Agricultura ou ANVISA. 
começa-se uma utilização clinica em hospitais, entre outros, e após isso inicia-se a comercialização. Avalia-se o uso 
geral (com a maior abrangência de indivíduos, aumenta-se o índice de efeitos colaterais novos e o médico deve 
relatá-los para o órgão de registro e para o dono da patente) e avalia-se também o índice benefício-risco. 
Experimentação Animal 
pesquisa= procura estudar algo. Não é pesquisa: atividades de pesquisa práticas zootécnicas relacionadas a 
agropecuária. 
experimentação= procura reproduzir algo, com técnicas pré estabelecidas. Não é experimento: tratamentos 
veterinários em animais que necessitam; anilhamento, tatuagem ou aplicação de qualquer outro método de 
identificação; e intervenções relacionadas as práticas agropecuárias. 
Ética na Experimentação Animal: Os avanços médicos advindos do uso da experimentação animal são aceitos desde 
que para tanto, o sofrimento e o uso destes seja minimizado . 
Bem estar Animal 
3Rs: Redutions (reduzir), Replacement (substituição) e Refinement (refinamento) 
1- reduzir o número de animais ao mínimo necessário para um uso adequado à obtenção de resultados 
significativos. 
2- substituir o uso de animais por métodos alternativos. 
3- aprimorar métodos visando minimizar o grau de sofrimento. 
I) Submeter o projeto ao CEUA 
-definir: espécie= ratos, camundongos (Mus musculus, swiss – suíço) 
 gênero= masculino ou feminino 
 quantidade= 6-24 animais 
 idade= 60-90 dias 
-metodologia 
II) Fornecimento dos camundongos pelo biotério de criação 
III) Biotério de experimentação: agudo ou crônico 
 
IV) Preparação dos animais e do fármaco 
 a) animal: espécie (CAM) 
 sexo (F) 
 idade (60-90 dias) 
 quantidade 
 peso corporal (g) 
 identificação/marcação 
 b) fármaco: concentração: 10mg/mL (mg/mL ou g/mL) 
 via de administração 
 -oral (orofágica) (og) 
 -subcutânea (sc) 
 -intraperitoneal (IP) 
 dose 
 proporção de volume/peso: 0,01ml/g (de acordo com a espécie) 
 rato: 20-40g 0,1mg---100g 
0,01mg ----- 1g 10mg ------- 1mL 0,1 mg ------- 1g DOSE 
x mL --------- 20g/40g y mg -------- 0,01mL ? mg/kg  1000mg ----- 1kg 
x= 0,2mL/0,4mL y= 0,1mg 
Há 2 animais, de 20g e de 40g, os dois recebem a mesma dose? sim 
Os animais inteiros (20g/40g) estão recebendo a mesma quantidade de droga? não 
Relembrando: 
-10 a 15 anos para desenvolvimento de uma vacina; 
-5 a 7 anos em condições ótimas; 
-é feito em no mínimo 2 formulações, definidas na fase 1 do ensaio clínico. Quando possível, fazer da forma injetável 
(abrange várias vias) e oral. 
Deve-se adaptar a molécula às diferentes condições que pode encontrar no organismo. 
Quando se define uma via, define-se uma formulação para adequação do fármaco e deve-se escolher o local de 
administração (tecidos, órgãos). Deve-se conhecer muito bem esse local. Exemplo: pH, enzimas no trato digestório= 
podem prejudicar o fármaco. 
 Deve-se conhecer muito bem a natureza química do fármaco e local de administração. 
Forma farmacêutica= forma de enviar o fármaco para o animal. 
 
Exemplo: comprimido – sólido – via oral 
Ele se dissolve no suco gástrico, então sai do local de administração e vai para o plasma sanguíneo parra, 
então, ser distribuído para o organismo. O plasma é o compartimento farmacocinético central (central porque tem a 
chance de chegar a qualquer lugar do organismo). Passa para o plasma por absorção. 
 Do plasma segue para os tecidos periféricos, mas para isso ocorre-se uma distribuição. Dentre os tecidos 
periféricos destaca-se o fígado onde pode ocorreruma biotransformação. Outro tecido importante é o rim, onde a 
droga pode passar pela excreção/eliminação. Dentre os tecidos periféricos pode haver 1 ou mais tecidos alvo que 
vão ser os locais de ação da droga. 
 A excreção pelo rim pode ocorrer de 2 formas: excreção da forma inalterada do fármaco (entrou ativo e saiu 
ativo – não passou por biotransformação), ou passa por alterações: 1- entra ativo e sai inativo, 2- entra ativo e sai 
parcialmente inativo, 3- entra ativo e sai mais ativo ainda. Esses 3 ocorrem por biotransformação no fígado. 
 Quando passa por biotransformação sai como metabólito inativo, metabólito parcialmente ativo ou 
metabólito ativo (mas quando se torna mais ativo ainda também fica mais tóxico ao organismo). Nesses três casos o 
fármaco já entra ativo sempre; mas há uma exceção onde ele entra inativo e se torna ativo por biotransformação. 
obs.: metabólito é quando não é mais a molécula original, ou seja, passou por alguma biotransformação no fígado. 
Ou seja, quando se diz, por exemplo, que um fármaco é eliminado, subentende-se que saiu do organismo a 
molécula original, inalterada. Agora, quando se diz que um metabólito foi excretado, quer dizer que o fármaco 
passou por biotransformação. 
 Sempre que há uma biotransformação há uma eliminação metabólica, pois é a excreção da molécula 
alterada (metabólito), geralmente do fármaco inativo. A excreção/eliminação é da molécula inalterada. 
 As moléculas que se tornam mais ativas no fígado, geralmente, voltam novamente ao fígado e essa segunda 
vez é chamada de reação de fase 2. E após essa fase 2 a molécula sai inativa e, então, há a eliminação metabólica. A 
primeira vez (reação de fase 1) é uma preparação da molécula para ser eliminada. Ou seja, pode passar por várias 
biotransformações. Se passar pelo fígado de novo será um metabólito do metabólito. 
Substâncias com efeito acumulativo: tem facilidade de entrar, mas tem dificuldade de ser eliminada do organismo. 
Tem dificuldade de penetrar nos hepatócitos, então, não são biotransformados adequadamente para serem 
excretados, logo, ficam circulantes. Também podem se juntar a proteínas que não são filtradas no glomérulo, então, 
não são eliminadas. 
Formas farmacêuticas para veicular o fármaco: 
-líquidas: uso oral, injetável e inalatório – fármaco hidrossolúvel 
-semi-sólidas: uso oral, tópico (pele e muscosas – pasta, pomadas), retal (supositório), vaginal (óvulo). Geralmente 
com glicerina na composição 
-sólidas: uso oral, tópico (pó), inalatório 
Exemplos: 
-líquido de uso oral: xarope, solução aquosa, solução alcoólica. 
 colírio= pH neutro, isosmótico e estéril para ser usado no globo ocular 
-líquido de uso nasal: solução aquosa 
 neosoro= pH, isotonicidade(isosmolaridade), estéril e viscosidade 
-líquido de uso injetável: ampola, solução de infusão (soro), ampolas, frasco ampola  devem ter esterilidade e 
isotonicidade por causa do sangue. 
-líquido de uso inalatório: bombinha de inalação (pulvoriza o líquido) 
-líquido de uso tópico: pipeta de pulga “put on” 
 pipeta de pulga= oleoso (pele é hidrofóbica) e para escorrer lentamente 
*comprimidos passam por formas biofarmacêuticas como dissolução e desintegração (tem que ter dispersante) 
*Há revestimentos para proteger o fármaco (acidolábil ou enzimalábil) ou para melhorar o gosto. 
*comprimidos com sulco é para que possa ser repartido 
*comprimido matriz não é digerível: só o fármaco sai. O comprimido sai inteiro na excreção. 
*comprimidos de liberação prolongada (cápsula com granulado de substancia ativa revestido) = se inicia no 
estômago e termina no intestino grosso a liberação do fármaco. 
*adequar sempre a forma farmacêutica ao seu local de atuação 
Fases envolvidas na resposta terapêutica / tóxico de um fármaco 
-fase farmacêutica: quando não esta da forma adequada para o meio (tópico e injetável não, pois já estão na forma 
adequada), logo, precisa sofrer alguma mudança como: 
 desintegração= cápsulas, comprimidos, drágeas 
 liquefação= supositório, óvulo (glicerina) 
 dissolução= sólidos e líquidos 
-fase farmacocinética: fases envolvidas na resposta terapêutica / tóxico de um fármaco. 4 etapas principais: 
absorção, distribuição, biotransformação/metabolismo e excreção. 
-fase farmacodinâmica: ação do fármaco no organismo e seus efeitos (em seu local de ação). 
 mecanismos de ação 
 efeitos farmacológicos 
*comprimidos revestidos= absorvidos no duodeno 
*cápsula e comprimido não revestido= até o jejuno 
*líquido= mucosa gástrica 
*matriz= todo o sistema digestório 
*drágea= intestino grosso 
*inalatório (bombinha)= quanto maior a gotícula menor a distancia que percorre e demora mais para atuar. As 
menores podem chegar até os alvéolos 
*chegada do fármaco ao coração= é importante porque a partir dele pode percorrer todo o corpo pelo 
bombeamento. – injetáveis 
 para a administração de fármacos pela via intravenosa há 2 formas: 
 -administração em bolo= Aguda! Pequenos volumes de uma só vez em uma seringa 
 -infusão= Contínua! Ex.: soro 
Esses tipos devem ser distribuídos antes de passar por biotransformação (IV, SC, tópica, intramuscular, inalatória, 
sublingual). Exceção: oral e retal (parcialmente), pois passam primeiro no fígado – METABOLISMO DE PRIMEIRA 
PASSAGEM HEPÁTICO 
Vias de administração / absorção 
-vias enterais: trato digestório. Oral, sublingual e retal 
-vias parenterais: diretamente do tecido. Tópica, SC, intramuscular, IV, inalatória, etc. 
-sem absorção: IV, intratecal e intrarterial. 
Vias enterais: 
-retal 
 
 
 
-oral: 
 
 
 
 
 
-sublingual: 
 
 
 
Outras: 
 
 -intravenosa: 
 
 
 
 
 
-intramuscular: 
 
 
 
-subcutânea: 
 
 
 
 
-intrarterial: 
 
 
 
 
-intratecal: 
 
 
 
-intraperitoneal: 
 
 
 
 
 
-pulmonar ou inalatória: 
 
 
 
-tópica: 
 
 
 
 
 
 
-intramamária: 
 
 
Absorção de drogas 
Fatores que podem modificar a absorção: 
-ligado a droga= concentração da droga no local de administração, pH/grau de ionização, 
lipossolubilidade/hidrossolubilidade 
-ligado ao local= extensão da superfície de absorção, vascularização do local de absorção e tempo de contato 
-fisiológicos= atividade do SNA, presença de alimento, esvaziamento gástrico, etc 
*O fármaco passa por diversas barreiras celulares antes de chegar ao plasma sanguíneo. E alta concentração de 
fármaco ajuda numa melhor absorção, pois ↑gradiente de concentração ↑velocidade de transferência pela 
membrana ↑absorção. 
*A lipossolubilidade também ajuda na absorção, pois as barreiras celulares são as membranas, compostas por uma 
bicamada fosfolipídica. Logo, com um fármaco lipossolúvel,mais fácil ele atravessará a membrana. Ou seja, 
↑lipossolubilidade ↑velocidade de absorção. 
*Normalmente a molécula do fármaco é dual: lipossolúvel (não ionizável) e hidrofílica (ionizável) para uma absorção 
favorável. A parte ionizável (hidrofílica) é para que a molécula seja capaz de transpassar também os locais do 
organismo que possuem água (muitos locais). 
*Logo o melhor fármaco é aquele com alta lipossolubilidade e alto gradiente de concentração. 
Fármacos orgânicos 
são compostos ou por uma base fraca ou por um ácido fraco. Ionizam parcialmente em pH 7,0 (água). 
-forma ionizada (hidrofílica): I 
-forma não ionizada (lipofílica): NI 
Ácido fraco= HA ↔ H⁺ + A⁻ sendo: HA= não ionizável, lipofílico (NI) ; H⁺ + A⁻= ionizável, hidrofílico (I) 
Base fraca= B + H⁺ ↔ BH⁺ sendo: B + H⁺= não ionizável, lipofílico (NI) ; BH⁺= ionizável, hidrofílico (I) 
 HA ↔ H⁺ + A⁻ ---------(↑[H⁺])------- > ↑[HA]↓[A⁻] = ↑absorção 
 HA ↔ H⁺ + A⁻ ---------(↓[H⁺])------- > ↓[HA] ↑[A⁻] = ↓absorção 
 B + H⁺ ↔ BH⁺ ---------(↑[H⁺])------- > ↑[BH⁺] ↓[B⁻] = ↓absorção 
 B ⁺ H⁺ ↔ BH⁺ ---------(↓[H⁺])------- > ↓[BH⁺]↑[B⁻]= ↑absorção 
*Equação de Henderson-Hasselbach para ácidos fracos: 
 
*Equação de Henderson-Hasselbach para bases fracas: 
 
Exemplo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Difusão de drogas 
Leis de Fick 
Jdif= fluxo de difusão ∆C= diferença de gradiente de concentração 
D= coeficiente de difusão (lipossolubilidade) ∆x= espessura do meio (membrana) – constante 
 
Jdif = - D . ∆C/∆x ↑ Jdif ↑D ↑∆C ↓∆x 
 
-Ao longo do tempo o fluxo diminui porque o gradiente também vai diminuindo, tendendo ao equilíbrio entre os 
compartimentos: 
∆C / ∆t 
O fluxo só não diminui com uma nova aplicação do fármaco. As doses repetidas são para manter o fluxo estável. 
P= coeficiente de permeabilidade 
Jdif = - P (C2 – C1)  (mol/s) 
- valor pequeno= lento 
-valor alto= rápido 
 
Biodisponibilidade e Bioequivalência 
 
Curva de vias extracelulares: 
Deve ter: concentração plasmática máxima (Cpmax), tempo para pico (Tmax), ASC (área sob a curva). 
 
-quando o pico é atingido a absorção se equilibra 
com distribuição, biotransformação e excreção 
-após o pico a curva não estabiliza porque o 
organismo é um sistema aberto 
-quando a curva está subindo, quer dizer que a 
absorção é muito maior que a distribuição, 
biotransformação e excreção. 
-quando a curva esta caindo, próxima ao fim, quer 
dizer que a distribuição, biotransformação e 
excreção (contribuem para retirar fármaco do 
plasma) ficaram muito maiores que a absorção. 
 
 
 
 
*A curva de vias intravasculares seria assim: 
 
- apenas decai, pois, não há fase de absorção. A droga já vai direto ao plasma 
- a curva caindo ainda significa que está havendo distribuição, biotransformação e 
excreção, pois estes processos ajudam a retirar o fármaco do plasma. 
 
 
 
 
Relembrando: Fatores que influenciam numa absorção mais eficiente? 
Local de administração e plasma + lipossolubilidade + gradiente de concentração 
Antes da administração o local de administração e o plasma tem concentração 0. Após a administração, a 
concentração no local de administração é alta, mas no plasma ainda é 0 (antes de se iniciar a absorção). Com o 
tempo isso se inverte. O equilíbrio (entre elevação de concentração do fármaco no local de administração e 
absorção) vai ser o primeiro fator para a formação do pico de concentração. 
A absorção é um fenômeno que ocorre o tempo todo, enquanto houver fármaco no local de administração. 
*Essas curvas permitem quantificar o fármaco que chegou ao plasma através da área sob a curva (ASC). E o ASC 
também serve para ver a eficiência do processo de absorção. 
 -referência para eficiência de absorção nas outras vias extravasculares: via intravenosa. A área dessa curva 
mostra a quantidade máxima de fármaco naquele tempo – seria 100% eficiente, porque cai direto no plasma. 
 ASCIV ---------- 100% 
ASCdemais ------ x% 
x= ASCdemais . 100 
 ASCIV 
 
F (fraction) = fração!  biodisponibilidade absoluta 
Biodisponibilidade= parâmetro cinético. Valida vias em relação à intravenosa. É a quantidade e velocidade de um 
fármaco chegar ao plasma ativo ou no local de administração. 
 - é importante porque há, normalmente, mais de uma forma farmacêutica para um fármaco – entre essas 
formas deve haver equivalência farmacocinética (os dois devem ser eficientes o suficiente para o objetivo para o 
qual o fármaco foi criado.. Por exemplo: a via de referência é sempre a intravenosa. Qualquer outra via deve ter 
eficiência pelo menos próximo a de referência (entre 85 a 110/120%) para garantir a eficiência terapêutica para as 
duas formas farmacêuticas. 
*A intravenosa é aplicada normalmente em clínicas e hospitais, ou seja, não dá para fazer em casa. Então, outras 
vias de administração em casa devem ser tão eficientes quanto a intravenosa para garantir a eficiência terapêutica 
desejável em um tratamento. 
*Se outra via tiver eficiência entre 85 – 110/120% a via intravenosa pode ser substituída por ela, logo, se tornam 
bioequivalentes. Menos que isso não pode substituir, porque não tem garantia do efeito terapêutico necessário. E 
mais que isso corre o risco de, ao administrar o fármaco, ocorrerem efeitos adversos e colaterais não desejados. 
Mas como se consegue uma eficiência maior que 100%? 
Porque quando se aplica uma dose x por via intravenosa, é obtido 100% dela no plasma. Mas ao se aplicar essa 
mesma dose x por via oral, por exemplo, se obtém algum valor inferior a 100%. Então, se aumenta a dose para se 
equivaler à eficiência intravenosa. Ao aumentar a dose, geram-se chances de se obter eficiência maior que 100%. 
*Há fármacos que na via IV causam efeitos deletérios (lise de hemácias, por exemplo), então, não são utilizados por 
tal via. Mas, sem a via IV, como fazer o cálculo de biodisponibilidade? 
 - se estabelece um padrão de referência secundária: se valida uma via (entre vias regulares) com 
biodisponibilidade próximo a IV (intramuscular, ip, inalatória). Por exemplo: ip como padrão de referência 
secundária. 
ASCip ---------- 100% 
ASCdemais ------ x% 
x= ASCdemais . 100  biodisponibilidade relativa 
 ASCip 
-medicamentos genéricos= nome igual ao do fármaco, quantidade de fármaco igual ao de marca e na mesma forma 
farmacêutica para ser administrado pela mesma via de administração. O de marca serve como referência para o 
genérico, pois o de marca passou por todos os ensaios clínicos de desenvolvimento. Já o genérico só compara o 
ensaio clínico I de desenvolvimento (para ver se é equivalente ao de marca – verifica a biodisponibilidade), por isso é 
mais barato (porque não passa por todos aqueles processos que o de marca passa). 
ASCref ---------- 100% 
ASCgen ---------- x% 
x= ASCgen . 100  entre 85 a 110% é aceito! 
 ASCref 
*janela terapêutica= concentrações mínima e máxima para o fármaco ter efeito terapêutico 
*só a bioequivalência NÃO garante que dois fármacos terão o mesmo efeito. 
Distribuição 
Motivam a distribuição: gradiente de concentração, lipossolubilidade e capacidade de se distribuir em água. 
*ocorre o mesmo mecanismo da absorção (olhar 1º gráfico de biodisponibilidade e bioequivalência). 
*principal mecanismo: difusão simples. 
A principal substância do organismo é a água, então, o fármaco para se distribuir também precisa ter certo grau de 
hidrofilia (equilibrando com suas características lipofílicas – por causa das membranas). É possível porque os 
fármacos são em sua maioria anfipáticos. 
HA ↔ H⁺ + A⁻ B + H⁺ ↔ BH⁻ 
 melhor difusão em membrana 
 melhor afinidade com a água 
Compartimentos corporais aquosos 
Água intracelular e Água extracelular. 
Dentre a Água extracelular há: Água intersticial e Água plasmática. 
* um indivíduo tem 60-65% de seu peso em água (Água corporal total). 
 
Vd= volume aparente de distribuição. É a extensão do fármaco em água. A principal via é a IV, onde o fármaco vai 
direto para distribuição. Para calcular Vd deve se medir a Cp durante o tempo de distribuição (30-60min) 
*A distribuição é o fenômeno mais rápido entre biotransformação e excreção. Já ocorre após 30-60min depois da 
administração de uma substância por via IV. 
 Vd = dose = L/Kg 
 Cp 
*quando o fármaco fica restrito ao plasma (não chega aos tecidos) o Vd dele será correspondente à água plasmática 
 distribuição heterogênea. 
*quando o fármaco se distribui peloplasma e pelo interstício das células o Vd dele será correspondente à água 
extracelular (água plasmática + água intersticial)  distribuição heterogênea. 
*fármacos de distribuição homogênea = está em todo lugar que tem água. O Vd vai corresponder à água corporal 
total (água extracelular + água intracelular). 
Padrões de referência de volume 
azul de Evans= distribuição plasmática. Marcador de água plasmática – 3L 
brometo de sódio= sódio chega à célula, mas o brometo só chega ao interstício (água extracelular). Marcador de 
água extracelular  heterogêneo – 14L 
óxido de deutério= marcador de água corporal total  homogêneo – 42L 
Biotransformação 
*o fármaco no sangue ou vai estar livre ou ligado a proteínas plasmáticas 
*só a droga livre é que consegue se distribuir para o tecido alvo. Pode ir para o tecido de armazenamento, que não é 
o alvo, mas pode se depositar ali (tecido adiposo para fármacos com lipossolubilidade), ou para tecido onde haverá 
biotransformação (metabolização). 
*Transformação química na estrutura da droga= metabólito, que volta para o sangue e pode seguir para o tecido de 
excreção (mas também pode ser excretado como a droga original sem passar pela biotransformação). 
Objetivos da biotransformação: 
-inativar ou ativar o fármaco 
-↑ a polaridade – hidrossolubilidade – para facilitar a eliminação. 
Locais de biotransformação: 
Fígado (principal), ruins (biotransformação e excreção), pulmões, epitélio gastrintestinal. (SNC também pode) 
Fases: 
fase 1= fase reativa: torna a droga reativa (produz um metabólito reativo). Retirada de H⁺, por exemplo (outra 
molécula pode se ligar após isso). 
fase 2= fase de conjugação: quando a molécula já está preparada (pela fase 1) para outra molécula conjugar (outra 
molécula se ligar). Pode ocorrer do fármaco já ser reativo, então não passará pela fase 1 – irá direto para a fase 2. - 
Ou pode não acontecer nenhuma das duas. 
Reações de fase 1 
Oxidação= adição de oxigênio ou retirada de H⁺ feita por enzimas. 
 -microssomal= enzima produzida no microssoma hepático ou citocromo P450. (tem CYP no nome é microssomal) 
 -não microssomal= produzido em qualquer lugar por enzimas que não foram sintetizadas no microssoma 
hepático. 
Redução= adição de H⁺ 
Hidrólise= tem que ter agrupamento Ester (esterases) ou amida (amidases). Quebra a molécula. Todos os 
anestésicos locais sofrem hidrólise. 
Reações de fase 2 
Conjugações= com ácido glicurônico, sulfato, metil, acetil, glicil, glutationa 
Consequências 
da fase 1= metabólito mais ativo, mesma atividade ou menos ativo (maioria) 
da fase 2= inativação (quase todas) 
Aumento da polaridade para facilitar a excreção 
*fármacos= ácidos ou bases fracas (quando dissocia, dá origem a partículas ionizadas e não ionizadas). 
*O pH do meio é importante para determinar se terá mais partículas ionizadas ou não ionizadas. 
*só partícula não ionizada consegue sofre difusão simples (importante para absorção e excreção. A ionizada precisa 
de carreadores. 
*para a filtração glomerular só importa o tamanho (se for pequeno passa). Fármaco ligado a proteína plasmática não 
passa. Precisa estar livre. 
*na luz do túbulo glomerular vai sofrer influência do pH do meio. Quando é não ionizado passa pela parede e sofre 
reabsorção tubular passiva. Já a ionizada é filtrada e sai pela urina. Por isso a biotransformação tem o objetivo de 
tornar a molécula ionizada, para facilitar a excreção. 
*na luz intestinal também, as não ionizadas serão reabsorvidas e as ionizadas sofrerão excreção. 
Atividade 
 fármaco original metabólito 
 + -  maioria 
 + + 
 - +  incomum (o fármaco original é um pró-farmaco ou uma pró- 
 droga) 
Indução e inibição das enzimas P450 
*há fármacos que podem induzir a produção de enzimas microssomais – fármaco indutor 
 -faz uma metabolização mais rápida – prejudica o efeito quando produz um metabólito inativo e quando 
produz metabólito ativo melhora o efeito 
*fármaco inibidor= inibe a atividade da enzima microssomal 
 -inibe o metabolismo – acumula a concentração plasmática e leva a intoxicação 
Consequências 
da indução:↑ velocidade de biotransformação hepática 
 ↑ velocidade de produção de metabólito 
 ↑ depuração plasmática 
 ↓ meia vida sérica 
 ↓ concentração sérica da droga livre e total 
 ↓ efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos 
da inibição:↓ velocidade de produção de metabólitos 
 ↓ depuração total 
 ↑ meia vida sérica 
 ↑ concentração sérica da droga livre e total 
 ↑ efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos 
Interfere na velocidade de biotransformação: 
-propagação das isoformas P50 
-afinidade pelo substrato 
-competição entre substratos endógenos e exógenos 
-fatores genéticos (polimorfismo) 
-fatores fisiológicos (idade, sexo, doença, espécie) 
-fatores ambientais (poluentes e substancias químicas) 
*efeito de 1ª passagem= fármaco metabolizado antes de ganhar a circulação sistêmica; antes de chegar na aorta. 
(por via oral, principalmente) 
Paracetamol 
-faz fase 2 direto – conjuga com glutationa 
- se aumentar a concentração causa intoxicação porque satura a fase 2 (não tem glutationa suficiente), então, 
começa a fazer fase 1 e produz um metabólito tóxico (intoxica fígado e rim) 
Etanol 
-causa intoxicação alcoólica, porque não tem enzimas suficientes para metabolizar grandes quantidades 
-uso crônico= o álcool é indutor microssomial (induz sua metabolização), então o efeito é menor com o tempo 
Excreção de Drogas 
Clearance 
depuração/eliminação  biotransformação e excreção 
*A partir do momento em que uma droga é metabolizada em um metabólito, a droga em si já foi eliminada, pois a 
droga em sua forma original não existe mais. De certa forma a biotransformação é uma forma de eliminação. 
Clearance= volume de plasma, que contém a droga, depurada por unidade de tempo (ml/min; L/h). Descreve a 
eficácia da eliminação (irriversível) de uma dorga por metabolização ou excreção. Há clearance hepático, renal, 
pulmonar, etc (somando tudo dá o clearance total). Não há apenas uma maneira. 
Eliminação de 1ª ordem 
-variação da velocidade em função do tempo 
-↑[droga] ↑velocidade de eliminação 
-[droga]plasma cai exponencialmente 
-meia vida fica constante 
-clearance é constante 
Eliminação de ordem 0 
não é bom porque aumenta a [droga], mas o Cl não aumenta  intoxicação 
-velocidade de eliminação constante (independente da concentração da droga no plasma) 
-[droga]plasma cai linearmente 
-meia vida diminui com o tempo 
-clearance não é constante (aumenta com o tempo - ↓[droga] ↑Cl 
*O que faz um fármaco ter eliminação de ordem 0? 
Os mecanismos de eliminação saturam com facilidade (não adianta aumentar a concentração) 
Clearance total = dose / área sob a curva 
Clearance renal = U x V 
 P 
Importância de clearance 
Vadm = Veliminação  ao administrar uma droga a concentração da droga sobe até um certo tempo. Chega um 
momento que fica num platô 
-abaixo da janela terapêutica = ↓ Vadm – para melhorar: ↑dose 
-acima da janela terapêutica = ↑ Vadm – para melhorar: ↓dose 
↑Cl ↓dose