"Apostila" patologia geral

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Apostila de Patologia Geral
Universidade Federal Fluminense
Nutrição
2017.1
Rafaele Maria Henriques
rafa_henriques13@yahoo.com.br
Índice
1.Introdução à patologia geral
2.Respostas celulares: distúrbios da proliferação e diferenciação celular
3.Distúrbios do crescimento e diferenciação celular
4. Lesão e morte celular
5. Bases celulares da resposta imune
6. Resposta inflamatória
 6.1 Inflamação aguda
 6.2 Inflamação crônica
7. Regeneração e cicatrização
8. Distúrbios hemodinâmicos
 8.1 Edema
 8.2 Hiperemia e congestão
 8.3 Hemorragia
 8.4 Choque
 8.5 Trombose
 8.6 Embolia
 8.7 Isquemia
 8.8 Infarto
9. Neoplasias
10. Carcinogênese
11. Patologia da nutrição
1. Introdução à patologia geral
	Patologia significa o estudo das doenças, sendo a parte que aborda todos os elementos ou componentes das doenças e sua relação com os doentes. É a ciência que estuda as causas das doenças, os mecanismos que as produzem, os locais onde ocorrem e as alterações morfológicas e funcionais que apresentam, fornecendo bases para o entendimento de diagnóstico, evolução e prognóstico.
	O estudo da patologia é dividido em patologia geral e sistêmica, sendo a patologia geral concentrada nas reações das células e tecidos aos estímulos anormais e defeitos herdados. Os 4 aspectos de um processo de doença que formam a base da patologia são: a etiologia (ou causa), a patogenia (mecanismos do seu desenvolvimento), as alterações moleculares e morfológicas e as manifestações clínicas.
Etiologia ou causa: Existem duas classes de fatores que podem ser as causas de doenças: os fatores genéticos (como mutações herdadas e doenças associadas aos fatores genéticos) e os adquiridos (podendo ser infecciosos, químicos, físicos, etc). Algumas, inclusive, são multifatoriais.
Patogenia: é a sequência de eventos na resposta das células ou tecidos ao agente etiológico, se estendendo do estímulo inicial à expressão final da doença. 
Alterações moleculares ou morfológicas (anatomia patológica): são as alterações estruturais nas células ou tecidos que são próprias de uma doença. 
Manifestações clínicas (fisiopatologia): O resultado final das alterações nas células e tecidos levam à anormalidades que proporcionam as manifestações clínicas (sinais e sintomas) além da progressão da mesma (curso clínico e consequência).
2. Respostas celulares: distúrbios da proliferação e diferenciação celular
	A célula normal é limitada as suas funções e estrutura por seu metabolismo, diferenciação e especialização. Seu “espaço” é limitado pelas células vizinhas e seu funcionamento é limitado por disponibilidade de substratos. A célula normal age sobre a homeostasia (estado de equilíbrio das diversas funções), para cada tipo de célula de cada tecido existem expressões gênicas diferentes (diferenciação celular – especialização morfológica e funcional das células). 
	Normalmente, existe um equilíbrio entre a proliferação e a morte celular, sendo a proliferação a partir de células tronco e a morte por apoptose.
	-Proliferação celular
	Existem tecidos de vida curta, longa e alguns que não se multiplicam, dependendo de seu ciclo celular. 
	1. Células lábeis estão em constante multiplicação, como por exemplo células 	do epitélio, trato gastrointestinal, hematopoiese. 
	2. Células quiescentes são células estáveis, células que estão normalmente fora 	do ciclo de proliferação e possuem baixo nível de replicação e funcionam por 	estímulos (como morte de uma célula vizinha). É o que acontece com os vasos 	sanguíneos, rins, etc. 
	3. Células perenes ou permanentes não se dividem. Quando sofrem lesão 	permanente gera cicatriz e não há replicação e são substituidos por outro tipo 	de parênquima. É o caso dos neurônios, miócitos cardíacos e esqueléticos. 
	Durante o ciclo celular (g1 = intensa síntese de enzimas, rna e estocamento de proteínas, ocorrendo o crescimento celular; s = duplicação do material genético; g2 = síntese de proteínas e crescimento celular, havendo deslocamento dos centrossomas; n= divisão) existem “pontos de checagem”: as células apresentam intervalos nas fases para a análise de qualidade da mesma. Caso haja algum defeito que não seja possível “consertar”, a célula pode entrar em senescência e não se dividir ou entrar em “suicídio” por apoptose. O ponto mais crítico de checagem é antes da fase N, onde há o começo da divisão. 
	O ciclo não ocorre o tempo inteiro pelo simples fato de ocorrerem neoplasias. Por isso, existem moléculas inibidoras para as ciclinas-cdk, sendo uma inibidora específica para cada conjunto. Caso uma falhe, ainda existem mais opções de “freios” para travar o processo.
2.1 Regulação e autossuficiência nos sinais de crescimento
	Mutações em alguns genes que os ativam com relação às ciclinas ou inativam os reguladores de ciclinas geram progressão descontrolada do ciclo celular. 
	Protoncogenes são genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferação celular. Quando sofrem mutação passam a ser Oncogenes, funcionando automaticamente sem necessidade de sinais.
	Os fatores de crescimento são polipeptídeos produzidos por diferentes células com capacidade para inibir ou estimular a multiplicação celular, locomoção, contrabilidade de citoesqueleto, diferenciação (ativá-la ou desativá-la) e a angiogênese (formação de novos vasos em cima dos já existentes). A ação desses fatores depende de receptores de transmembrana, fosforilação de ptn sinalizadoras, indução da mitose e/ou sobrevivência (alguns tumores possuem defeitos q não ativam a apoptose), etc.
	Existem genes supressores de tumor, que agem codificando proteínas que inibem a proliferação celular por regular o ciclo celular. 
2.2 Células tronco 
	São células indiferenciadas, capazes de proliferar, autorenovar e produzir descendentes que se diferenciam e regeneram ou renovam tecidos. Não são infinitas.
	As células tronco são classificadas de acordo com o poder de diferenciação:
		Totipotentes: encontradas apenas em embriões, alto poder de diferenciação
		Pluripotentes: Só não viram placenta, são encontradas na fase de blastocisto
		Oligopotentes: diferenciam-se em poucos tecidos
		Unipotentes: diferenciam-se em um único tipo celular (são células tronco-adultas)
3. Distúrbios do crescimento e da diferenciação celular
 Hipertrofia
		A hipertofia é o aumento do volume das células em resposta à elevação 	da carga de trabalho, fatores de crescimento ou hormônios. O órgão que acaba 	sendo hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores devido à 	síntese de componentes estruturais das células. 
		Pode ser fisiológica (como a hipertrofia muscular no caso de 	“fisiculturistas”) ou patológica (como no caso de hipertensos que apresentam 	hipertrofia no músculo cardíaco). O crescimento uterino durante a gravidez é 	um exemplo de aumento induzido por hormônios.
 Hipotrofia (atrofia)
		É a diminuição do volume da célula e do órgão. 
		Também pode ser fisiológica (como estruturas embrionárias que atrofiam 	durante o desenvolvimento fetal e o próprio útero após o parto) ou patológica 	por desuso, perda da inervação, diminuição do suprimento sanguíneo, falta ou 	deficiência de nutrientes, perda de estimulação endócrina, etc. São os casos de 	indivíduos acometidos por hanseníase, paralisia, etc.
 Hiperplasia
 		Aumento no número de células acompanhado de diferenciação celular. 		Ocorre fisiologicamente, como por exemplo nas glândulas mamárias e 	patologicamente em indivíduos que são acometidos por psoríase.
	3.4 Hipoplasia
		Diminuição da taxa de proliferação celular, podendo ser fisiológico 	(como a involução do Timo em indivíduos adultos) ou patológico (anemias 	aplásicas)
 Metaplasia
		Alteração reversível na qual ocorre alteração do fenótipo em células 	diferenciadas da mesma linhagem,sempre em resposta à irritação crônica que 	torna as células mais capazes a suportar o estresse. 
		Um exemplo são as células pulmonares com cílios. Os fumantes 	acostumam o corpo a ter a substituição (na diferenciação das células tronco) de 	células ciliadas por células escamosas. As células perdem a produção de muco, 	o batimento ciliar, etc.
		Um segundo exemplo são os indivíduos com refluxo gástrico. As 	contantes agressões modificam as células e as tornam diferenciadas das 	demais, havendo substituição do epitélio escamoso do esôfago por células 	colunares (semelhantes às intestinais).
 Displasia
		É o aumento do número de células com maturação desordenada. Há 	perda da morfologia e alteração da arquitetura celular, havendo 	“desorganização celular”
4. Lesão e Morte celular
	
	Lesões morfológicas ou condições patológicas associadas ao maior risco de aparecimento de um câncer. As displasias são as mais conhecidas, passando por graus de intensidade (discreto, moderado, acentuadas (com invasões à membrana basal) ou carcinoma in situ).
	A lesão celular ocorre quando células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular por apoptose ou necrose.
	As principais causas de lesão celular são:
		-Privação do oxigênio (hipóxia – redução da quantidade de oxigênio circulante e isquemia – uma das causas da hipóxia, é a obstrução completa ou parcial do vaso, reduzindo fluxo sanguíneo no local, portanto, aumentando a concentração de CO2 e reduzindo o aporte de nutrientes no local);
		-Agentes químicos e infecciosos;
		-Reações Imunológicas (exemplo as doenças autoimunes);
		-Defeitos genéticos (como a anemia falciforme, onde o tempo de vida das hemácias é reduzido pela substituição de um aminoácido na hemoglobina);
		-Desequilíbrios nutricionais;
		-Agentes físicos, como traumas (queimaduras, frio extremo), radiação, etc.;
		-Envelhecimento (sendo um processo fisiológico).
	Na lesão celular, exstem respostas à lesão, como a autofagia (digestão lisossomica dos componentes das células visando a sobrevivência), hipertrofia do Retículo endoplasmático granular (principalmente em células expostas à toxinas metabólicas), alterações mitocondriais (no tamanho, forma, quantidade...), alterações citoesqueléticas (pois ele pode quebrar e a célula acaba perdendo sua morfologia original), etc. São mecanismos para lidar com a lesão celular:
	
	1. Depleção de ATP: Por privação de oxigênio, as mitocôndrias não produzem ATP. Assim, há queda da funcionalidade da célula ou paralisação total por falta de energia. Acontece grande tumefação por interrupção da bomba sódio-potássio. As células podem estourar. Há ativação da glicose anaeróbia e acúmulo de ácido lático. Como causa rompimento do aparelho de síntese proteica, há redução da síntese de ptn e ocorre a reação de resposta à ptn não dobrada. É associado principalmente à lesões isquêmicas e químicas (como o cianeto). 
	2. Danos à mitocôndria: A membrana fica mais permissível e a perde-se prótons. Com baixa de energia, há a necrose. Com perda do citocromo C, há a morte celular por apoptose.
	Caso os processos lesivos continuem, as célula entra em morte celular, seja por apoptose ou por necrose:
	Apoptose: Processo fisiológico controlado ou patológico de morte celular gangrenada controlada, especialmente após lesão de DNA. Possui gasto energético. 
	A célula sofre retração, o núcleo é fragmentado em pedaços pequenos, a membrana plasmática permanece intacta, porém com estrutura alterada (perdendo água através de pequenos poros), os conteúdos celulares permanecem intactos, não causa inflamação adjacente. Logo, é considerada uma “morte limpa”, podendo ser estimulada por via mitocondrial (intrínseca) e por via dependente de receptor (extrínseca). 
	Necrose: Quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula, proporcionando escape do conteúdo celular. Logo, necrose pode ser definida como ação degradativa e progressiva das enzimas. É sempre um processo patológico.
	As características morfológicas da célula em necrose são: tumefação, eosinofilia (cor rosada), aparência mais homogênea, presença de vacúolos, poros na membrana (descontinuidade), alterações nucleares, conteúdo extravasado, etc.
	O processo de necrose gera aspectos morfológicos por conta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas, gerando inflamação no tecido circundante. Existem padrões de necrose tecidual:
		1. Necrose de coagulação: a arquitetura do tecido é preservada por células fantasmas durante alguns dias. Após esse período, as células necróticas são removidas por fagocitose. A isquemia causada por obstrução de um vaso pode levar à necrose de coagulação, exceto no cérebro. As áreas necrosadas, nesse caso, são chamadas de infarto.
		2. Necrose liquefativa: é a liquefação enzimática do tecido com contribuição das células inflamatórias (o tecido sólido é liquefeito). É observada em infecções bacterianas, onde o material necrótico é chamado de pus. É também o caso do infarto cerebral. 
		3. Necrose gangrenosa: Inicialmente coagulativa por perda de aporte sanguíneo, acaba gerando infecção bacteriana e se tornando necrose liquefativa (gangrena úmida). É normalmente aplicado a um membro.
		4. Necrose caseosa: é comum em focos de infecção tuberculosa. A ideia de ser “semelhante a queijo” é derivado da aparência de células rompidas ou fragmentadas de aparência amorfas, localizados dentro de uma borda inflamatória bastante nítida (granuloma)
		5. Necrose gordurosa: são tecidos ricos em lipídios e em lipases. Ocorre em casos de pancreatite aguda, tecido mamário, etc. São áreas brancas (saponificação da gordura). 
5. Bases celulares da resposta imune
		O sistema imunológico apresenta dois tipos de reação imunológica: a inata (composta por fagócitos, células natural killer (NK), sistema complemento, citocinas, etc.), é o sistema de starter do corpo com defesas primárias, não possui memória, e bastante limitada quando se trata de diversidade; e a adaptativa, composta por linfócitos T e B, receptores para antígenos, etc. Ela depende da imunidade inata para ser iniciada.
		Por vezes, o sistema imunológico exagera na resposta imunológica e acaba causando lesão necrosante (ex. Alergias e Tuberculose), até mesmo para conter a doença. Por vezes, as células apresentadoras de antígeno não funcionam 100% na apresentação.
		O sistema imunológico, além da defesa, funciona como reconhecimento molecular. Há uma certa tolerância inicial (principalmente aos antígenos próprios) e depois desenvolvemos a tolerância. Quando as células auto-reativas estão em excesso acontecem os casos de doenças auto-imunes e queda de tolerância aos auto-antígenos. Na diferenciação da célula T (timo) e B (medula), ambas estão reconhecendo o ambiente através das moléculas de MHC de classe I e MHC de classe II.
		O MHC de classe I é expressado por todas as células do corpo (apresentando antígenos próprios os endógenos) enquanto o MHC de classe II é encontrado nas células apresentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. O MHC de classe I estimula as células T CD8 (citotóxicas), enquanto o MHC de classe II estimula as células T CD4 (auxiliares).
		O evento central ocorre na apresentação de antígenos para uma CD4 (que reage respondendo fabricando uma série de substâncias, ex. Th1, Th2, Th17, etc.). 
		A partir das células ativadas pode haver expansão clonal, havendo produção de anticorpos (se for célula B) ou produz substâncias (se for célula T). Existe o caso de memória imunológica, nos quais as células de defesa se lembram do estímulo e assim, agem (o tempo varia de 10 a 12 anos, por isso a necessidade de vacinas). 
6. Resposta Inflamatórias
	É essencial para a sobrevivência que o organismo se livre de tecidos danificados ou necrosadose invasores, como micro-organismos. O mecanismo do indivíduo que tenta se livrar é a inflamação, tentando livrar da causa do problema e da consequência do problema. 
	Sendo uma reação que envolva as respostas dos vasos sanguíneos e leucócitos, principalmente valendo-se das ações dos linfócitos T, macrófagos, a série dos “ófilos” (Leucócitos, fagócitos, etc.). O recrutamento de células inflamatórias para locais extravasculares funciona com a coordenação das reações dos vasos, leucócitos e proteínas plasmáticas. 
	A inflamação pode ser aguda ou crônica, dependendo da natureza do estímulo e da efetividade da reação. A inflamação aguda é rápida no início e de curta duração, tendo o prazo de, no máximo, alguns dias. A inflamação crônica pode se seguir à inflamação aguda ou ser insidiosa no início, possui duração mais longa. As inflamações só terminam quando o agente causados é eliminado, sendo uma reação que se dissolve rapidamente. Além do tempo de vida dos leucócitos e do esgotamento dos mediadores, mecanismos anti inflamatorios são ativados e controlam a resposta, prevenindo danos.
	Quando a inflamação não é controlada, ela se torna a causa de doença. 
	Os cinco sinais cardinais da inflamação são: rubor (vermelhidão) tumor (inchaço), calor (aquecimento), dor e perda de função. (o rubor e o calor são provenientes do aumento do fluxo sanguíneo no local. Já o tumor, origina da lentificação da circulação e do aumento da permeabilidade vascular. A dor e a perda de função partem do exudato (entrada de líquidos ao local da inflamação).
6.1 Inflamação aguda
	A inflamação aguda é uma resposta rápida com a finalidade de transportar leucócitos e proteínas do plasma para os locais de infecção ou tecido lesado. É composta por alteração no calibre vascular que leva ao aumento do fluxo sanguíneo, a mudanças estruturais na microvasculatura e emigração dos leucócitos, seu acúmulo e sua ativação. Seus estímulos são:
infecções e toxinas microbianas
necrose tecidual de qualquer causa
Hipóxia
Corpos estranhos, como lascas de madeira, suturas, cacos de vidro...
Reações autoimunes (reações de hipersensibilidade)
	Na inflamação aguda os vasos sanguíneos se modificam para maximizar o movimento de proteínas plasmáticas e células circulantes para fora da circulação e para dentro do local da infecção ou injúria (exsudação). O exsudato é um fluido extravascular que tem alta concentração proteica, restos celulares e sua presença indica aumento da permeabilidade dos vasos. Já o transudato é um fluido de baixo conteúdo proteico, pouco ou nenhum material celular. O edema é o excesso de fluido no tecido ou cavidades, podendo ser um exsudato ou um transudato. Já o pus é um exsudato rico em leucócitos e restos de células mortas, e em muitos casos, micróbios.
	A vasodilatação é seguida por uma constrição transitória das arteríolas, aumentando o fluxo sanguíneo (o que causa calor e vermelhidão no local). Logo depois, a permeabilidade é aumentada, extravasando o fluido rico em proteínas. A perda de fluido e o vaso aumentado provoca a concentração de hemácias em pequenos vasos e viscosidade do sangue, logo, há uma congestão vascular (intensificando a vermelhidão). 
	Ocorre a resposta inflamatória a nível dos vasos linfáticos filtrando e policiando os fluidos extravasculares. O fluxo da linfa é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula. Com o aumento da carga de trabalho, os linfonodos sofrem alteração patológicas (hiperplasia dos folículos e aumento no número de linfócitos e macrófagos) e entram na condição conhecida por linfadenite reativa.
	Os leucócitos são recrutados para os locais de infecção, havendo marginação, rolamento e adesão ao endotélio, migração através do endotélio e parede do vaso e migração nos tecidos. A natureza do infiltrado de leucócitos varia. Os neutrófilos, predominantes nas primeiras horas, são substituídos pelos monócitos. Em certas infecções, o infiltrado é dominado por neutrófilos que são recrutados por vários dias. Em infecções de natureza viral, os linfócitos chegam primeiro. Em hipersensibilidade, os eosinófilos são o tipo principal.
	Os leucócitos ativados também atuam nos fatores de crescimento que estimulam a remodelação dos tecidos conjuntivos, direcionando o processo de reparo após a injúria tecidual. 
	A inflamação aguda pode evoluir para resolução completa, cura por fibrose ou progressão para inflamação crônica. Ela pode apresentar diversos padrões morfológicos:
		1. Inflamação serosa – derramamento de fluido do plasma ou de secreções celulares que revestem cavidades (o acúmulo de fluido se chama efusão). A bolha na pele resultante de queimadura, por exemplo, é uma inflamação serosa
		2. Inflamação fibrinosa – A fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. É característico de inflamação no revestimento de cavidades, como no caso das meninges e da pleura. 
		3. Supurativa ou purulenta – é caracterizada pela produção de pus. Algumas bactérias produzem essa supuração, como por exemplo, no caso de apendicite aguda. Os abscessos são causados por supuração de um tecido. Com o tempo, ele pode ser substituido por tecido conjuntivo. 
		4. Úlceras – é um defeito local ou escavação de epitélio. É produzida por perda por desprendimento de tecido necrótico inflamado. É encontrada, normalmente, na mucosa do trato gastrointestinal, genitourinário e na pele. 
6.2 Inflamação crônica
	É a inflamação de duração prolongada (de semanas, meses ou mais) em que a inflamação, injúria e tentativas de reparo coexistem. A inflamação crônica pode se seguir à inflamação aguda ou se iniciar em baixo grau e latente, como por exemplo nos casos de artrite reumatóide, aterosclerose, tuberculose e fibrose pulmonar. 
	Ela surge nas situações de inflamações persistentes de micro-organismos que são difíceis de erradicar, doenças inflamatórias imunomediadas e exposição prolongada a agentes tóxicos, sejam eles endógenos (como os próprios lipídios na obesidade) ou exógenos (como no caso da sílica).
	A inflamação crônica é caracterizada por infiltração com células mononucleares, destruição tecidual (induzida pelo agente agressor ou pelas células inflamatórias), tentativa de cursa pela substituição do tecido danificado (com angiogênese e fibrose), etc. Os macrófagos quando ativados servem para eliminar o agente injuriante e para iniciar o processo de reparo, aumentando em potencial a destruição tecidual quando essas células não são ativados corretamente. O acúmulos de macrófagos persiste como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulação e proliferação até o local da inflamação. Os linfócitos são mobilizados e, a partir da integração com os macrófagos, a inflamação tende a ser crônica e grave, os plasmócitos se desenvolvem a partir dos linfócitos B e produzem anticorpos, eosinófilos, abundantes em reações mediadas por IgE e em infecções parasitárias, mastócitos, em caso de reações alérgicas a alimentos, venenos de insetos e fármacos (em alguns casos geram até o choque anafilático), etc.
	A inflamação granulomatosa é um padrão de inflamação crônica onde as reações são envolvidas no desenvolvimento de granuloma: um esforço celular para conter um agente que é difícil de erradicar. Um exemplo comum desse caso é a tuberculose, mas a lepra, sífilis e outras doenças também são incluídas. Um granuloma é um foco de inflamação que é formado por agregação de macrófagos que são transformadas em células epitelioides (celula grande, achatada, com retículo endoplasmático aumentado. São macrófagos diferenciados por estimulação prolongada, que por vezes podem contar mais de 20 pequenos núcleos). 
	Existem dois tipos de granuloma, os de corpo estranho e os granulomas imunes, sendo o exemplo, novamente, o causado por tuberculose (frequentemente caracterizado pela presença de necrose caseosa central, uma condição rara, inclusive).
	Nesse tipo de infecção, o indivíduo apresenta febre, leucocitose e, dependendo da inflamação, até choque séptico.Como há variação na quantidade dos componentes da inflamação crônica, elas podem ser classificadas em:
Inespecífica – células mononucleares onde não há predominancia de um tipo celular. Exemplo da gengivite crônica, mucosites, etc.
Específica – já citada anteriormente, são as infecções granulomatosas, pois acreditava-se que esse tipo era particular da tuberculose
Produtiva – há grande quantidade de fibras colágenas e células, havendo massa tecidual evidente (aumento do volume local). Há proliferação de fibroblastos e produção de vasos sanguíneos capitares. 
Exsudativa – algumas possuem presença de pus, principalmente se o tecido não for adequado para desenvolvimento de inflamação aguda (principalmente o ósseo). O pus se dá por origem infecciosa (como as osteomielites). 
7. Regeneração e cicatrização
	Existe diferença entre reparo, regeneração e cicatrização. No reparo, há o conserto da área, com ou sem a sua função original É um processo no qual ocorre multiplicação de células de mesma linhagem (proliferação de fibroblasto, fibrose) . 	Na regeneração, a função é recuperada pois o tecido morto é substituido por outro morfofuncionalmente idêntico. Ela é proporcional ao tecido lesado e a regeneração depende da “nobreza” das células (lábeis- pele, mucosas, ductos, etc., estáveis – fígado, rim, pâncreas, ou perenes – sistema nervoso, músculo estriado, etc.). Os epitélios são facilmente regenerados (o epitélio do trato gastrointestinal se regenera o tempo inteiro), o fígado, como um exemplo de órgão constituido por células estáveis, regenera-se desde que mantido um arcabouço conjuntivo (sustentação): os hepatócitos vizinhos fazem mitose e substituem os mortos. 
	Na cicatrização, o tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado. No primeiro passo há a instalação de uma reação inflamatória (uma fase de “limpeza”), em seguida uma proliferação fibroblástica e endotelial formando o tecido conjuntivo cicatricial (tecido de granulação, com coloração rósea e aspecto granuloso, úmido e edemaciado) e angiogênese e por último, remodelação com redução do volume da cicatriz (podendo atenuar ou desaparecer), queda da vascularização e deposição do colágeno.
	Existem tipos de cicatrização:
		De 1ª intenção – ocorre em incisões cirúrgicas. É bem orientada com o mínimo de fibrose possível, aproximada por suturas cirúrgicas. A ferida é fechada com uma cicatriz relativamente fina. 
		De 2ª intenção – Há preenchimento de grandes espaços de tecidos destruídos (como úlceras, lacerações extensas da pele e músculos, abscessos...) através da formação de coágulo, ativação da inflamação, produção de tecido de cicatrização e proliferação de tecido epitelial, formação de novos vasos, remodelação do tecido cicatricial (por aumento de colágeno, redução da capilarização, redução das células inflamatórias, etc.)
		Obs. Não é suturado ferimentos por bala, queimadura, etc. 
	O que pode influenciar a cicatrização?
		Fatores locais como:
			Isquemia local
			Infecção e corpo estranho
			Temperatura local
			Perfusão tecidual
			Irradiação...
		Fatores sistêmicos como:
			Diabetes
			Hipotireoidismo
			Desnutrição
			Senilidade e co-morbidades
			Tabagismo...
	Em alguns casos, existe formação excessiva de tecido/deposição excessiva de colágeno formando cicatriz hipertrófica (reversível) e/ou quelóide (irreversível ou quase). Há também o caso de carne esponjosa, onde se forma tecido de granulação em excesso bloqueando a reepitelização. 
8. Distúrbios Hemodinâmicos
	São distúrbios que afetam a circulação sanguínea do indivíduo. Podem ocorrer por alterações hídricas intersticiais (edema), alterações no volume sanguíneo (hemorragia e choque) e alterações por obstrução intravascular (embolia, trombose, isquemia e infarto).
	
 Edema
		Acúmulo de líquido no insterstício ou em cavidades do organismo. Se origina por desequilíbrio entre os fatores hemodinâmicos entre o insterstício e o meio intravascular. 
		-Há o aumento da pressão hidrostática sanguínea e instersticial (pela saída excessiva de líquido do vaso. Se diminuída a força, ele não retorna).
		-A pressão oncótica cai a nível vascular e intersticial (há retenção de líquido e dificuldade de drenagem linfática (vasos linfáticos obstruídos), logo, não há deslocamento do líquido intersticial para o vaso (pressão determinada por proteínas).
		Pode ser localizado (sendo nomeado por hidro+nome do local) ou sistêmico (anasarca). 
		O edema é facilmente reconhecido macroscopicamente. O edema subcutâneo pode ser difuso. O edema resultante de uma disfunção renal pode afetar todas as partes do corpo. No edema pulmonar, os pulmões apresentam de 2 a 3x o seu peso. O edema cerebral pode ser local ou generalizado.
Hiperemia e Congestão
		A hiperemia é um processo ativo resultante da dilatação arterial (como nos locais de inflamação), levando ao aumento do fluxo sanguíneo e vermelhidão (eritema) no local devido ao congestionamento do vasos do sangue.
		Já congestão é um processo passivo que ocorre por redução da drenagem venosa por aumento da resistência pós capilar. Pode ser sistêmica, como na insuficiência cardíaca, trombose e embolia pulmonar ou local, como na obstrução vascular. Os tecidos apresentam coloração vermelho escura.
		A congestão leva ao edema com frequência.
 Hemorragia
		Saída excessiva do sangue do espaço vascular para o extravascular (cavidades ou interstício) ou para fora do organismo, devido a ruptura de uma artéria ou veia, quase sempre deviso à lesão vascular como trauma, aterosclerose ou erosão da parede do vaso. É classificado de acordo com o local (interna ou externa) ou o meio (arterial ou venosa).
		Os hematomas são hemorragias confinadas dentro de um tecido. 
		Interna: o sangue não é visível e acumula nas cavidades (craniana, torácica, abdominal, etc.)
		Externa: Há derramamento de sangue para fora (podendo ser arterial, venoso e capilar)
 Choque
 		O choque é a via final comum para vários eventos clínicos, como hemorragia grave, infarto do miocardio, embolia pulmonar e sepse bacteriana. Ele é caracterizado por hipotensão sistêmica, devido à redução da atividade cardíaca ou pela redução do volume sanguíneo circulante, gerando perfusão tecidual deficiente e a hipóxia celular. 
 		Pode ser:
 			Cardiogênico – resulta de falência do miocárdio, podendo ser causado por dano intrínseco à bomba como infarto ou arritmias, compressão extrínseca ou obstrução do fluxo (embolia pulmonar)
 			Hipovolêmico – Resulta de débito cardíaco baixo por perda de volume sanguíneo, como o caso da hemorragia grave ou perda de líquidos por queimaduras graves
 			Choque séptico – resulta da vasodilatação e do acúmulo sanguíneo periférico por reação imunológica a uma infecção. A síndrome do choque tóxico também se encaixa nesse caso.
 			Choque neurogênico – Pode ocorrer nos episódios de acidente anestésico ou lesão de medula espinhal
 			Choque anafilático – significa uma vasodilatação sistêmica e um aumento da permeabilidade vascular mediadas por IgE, gerando hipóxia e hipoperfusão tecidual
 	8.5 Trombose
 		Solidificação do sangue dentro de um vaso ou do coração (trombo é a massa sólida formada pela coagulação sanguínea).
 		As três principais alterações que levam à formação de um trombo são conhecidas por “tríade de virchow”: 
 			1. Alteração de fluxo sanguíneo: O turbilhonamento causa lesão ou disfunção endotelial, assim como causa formação de bolsões e locais de estase. Assim ocorre marginação e agregação celular (a lesão no endotélio expõe o colágeno, favorecendo agregação plaquetária). 
 			2. Lesão endotelial: A perda física do endotélio expõe o colágeno subendotelial e facilita adesão das plaquetas, a liberação do fator tecidual e outros fatores que influenciam a coagulação local.	
 3. Hipercoagulabilidade: Também clamada de trombofilia, é definida como qualquer alteraçãonas vias de coagulação, podendo ser uma desordem genética ou adquirida. 
	O trombo pode viajar pelo sangue, dissolver, embolizar, se reorganizar por atividade fibrinolítica ou recanalizar. 
		A gravidez ou o repouso prolongado podem desencadear trombose, inclusive longas viagens de avião.
Embolia
		Consiste na existência de uma massa vascular solta, sólida, liquida ou gasosa que é transportada pelo sangue. Os êmbolos se alojam em vasos muito pequenos para permitir passagem adicional, causando oclusão vascular e tendo como consequência necrose isquêmica (infarto) do tecido.
		Pode ser pulmonar (na circulação pulmonar) ou sistêmica (na circulação arterial) 
Isquemia
 		Diminuição ou perda do suprimento sanguíneo em órgão ou estrutura. É causada por aumento da demanda, aumento da viscosidade do sangue, obstrução da luz vascular e/ou queda de pressão. Pode ser relativa temporária, subtotal temporária, absoluta temporária e persistente.
 	8.8 Infarto
 		Infarto é uma circunscrita de necrose tecidual causada por isquemia absoluta prolongada por distúrbio de circulação venosa ou arterial. Alguns infartos podem ser causados por torção dos vasos, ruptura traumática,etc. É mais comum infartos causados por trombose venosa em órgãos com uma única veia eferente (como testículo e ovário)
		Os infartos são classificados de acordo com sua cor e a situação infecciosa. 
		Infartos brancos: São os infartos isquêmicos ocorrendo em órgãos sólidos com circulação terminal (coração, baço e rins)
		Infartos vermelhos: São os infartos hemorrágicos e possuem coloração bem vermelha, atingindo a circulação de sangue em tecidos. Ocorrem em órgãos “frouxos” e órgãos com irrigação dupla ou irrigação colateral. A pressão rompe o vaso, causando morte tecidual por ausência de O2 e espalhamento de sangue.
9. Neoplasias 
		Proliferação celular descontrolada e autônoma. Há perda ou redução da diferenciação celular por alterações nos genes.
		Quando a célula perde a especialização, ela se prolifera aumentadamente. Pode ser benigno ou maligno.
	Benignos formam estruturas glandulares, projeções digitiformes, formações císticas. São de crescimento expansivo e lento, não invadem vasos e não fazem metástase (sem hemorragia e necrose)
		Malignos são os sarcomas e carcinomas. Possuem crescimento rápido, mitoses frequentes, invasão de vasos e metástase. Elas se disseminam e se implantam à distância pelas vias hematogênica (o tumor invade os vasos sanguíneos e faz implantação em outra região), linfática (invade vasos linfáticos) e transcelônica (com disseminação por ductos, ex. via Biliar).
		Clinicamente, os tumores são classificados em tumor (extensão do tumor primário, de T0 a T4), Nódulo (ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais, de N0 a N3) e metástase (ausência ou presença de metástase, de M0 a M1)
	Bases moleculares:
		Agentes lesam o dna. Sem a reparação do genoma:
			1. Ativação de proto-oncogenes e inativação de genes supressores de tumor. Além disso, há alteração nos genes que regulam a apoptose
			2. A partir das alterações acima descritas, há proliferação descontrolada
			3. Acontece expansão clonal evadindo-se do sistema imune e sofrendo mutações adicionais
		“Anormal, Descontrolada e Autônoma”
			-Anormal pois reduz controle sobre o ciclo celular
			-Descontrolada são menos suscetíveis a inibição por contato
			-Autônoma independem de fatores de crescimento – codificam moléculas de sinal, ativam ciclina ou inativam, reg. Normais das ciclinas e quinases dependentes de ciclinas
		“Escame ao Sistema Imunológica”
			-Redução da expressão de MHC de Classe I (dificultando o reconhecimento de peptídeos modificados ou expressos em níveis anormais)
			-Expressão de proteínas (como as LMP2 e LMP7 do proteassomo e as TAPs) reduzida, dificultando a apresentação de Ags tumorais. Ex. HPV, Herpes, etc. 
			-Redução da expressão de moléculas co-estimulatórias nas células apresentadoras de antígeno
			-Alguns tumores expressam TGF-b, que inibe linfócitos que infiltram o tecido neoplásico e modifica a expressão de moléculas de adesão e de seus ligantes em células endoteliais.
	As células afetadas passam por estágios:
Iniciação: células sofrem efeito dos agentes cancerígenos que modificam genes
Promoção: A célula iniciada é transformada em célula maligna
Progressão: Multiplicação descontrolada e irreversível das células. Já está instalado, evoluindo até as primeiras manifestações clínicas.
10. Carcinogênese
	“O que gera o câncer?” = mutação no dna, induzida ou espontânea
					Exposição do corpo a agentes ou mutação celular
	Agentes facilitadores: exógenos (70% a 80%)
					cultural, dietético, profissional
				 endógenos (30% a 20%)
					hormonal, imunológico, genético
	Os tumores originam-se de crescimento clonal de células com mutações em 4 classes de genes (protoncogenes, supressores de tumor, apoptose e de reparo ao DNA)
	Passam por evasão da apoptose:
		Redução de CD95 → Inativação do complexo de sinalização pela ptn Flice → suprarregulação de BCL 2 → redução pró-apoptótico (perda da p53) → perda de APAF-1
	Efeito Warburg: Desvio do metabolismo para glicolise anaeróbica, mesmo com O2. Proteção contra hipóxia e estímulo da angiogênese. Desvio de carbonos da fosforilação oxidativa p/ o anabolismo da multiplicação celular.
	Agentes carcinogênicos:
		Químicos (ação direta e ação indireta) – reagem com o dna induzindo lesão. Agentes naturais como Alfatoxina, agentes sintéticos como hidrocarbonetos pela queima do carbono precisam ser metabolizados para sofrerem alteração (tabaco), fatores endógenos como hormônios, agentes alquilantes como drogas terapêuticas de ação direta, como ciclofosfamida, clorambucil, etc. 
		Físicos – Radiações ionizantes (raio X, raios gama) e ultra-violeta. Efeitos dependentes do LET (linear energy transfer):
			Raios-x, gama (baixo LET) → ionizam água e proteína → causam lesão ao DNA → neoplasia
			Partículas alfa, neutrons (alto LET) → lesão ao DNA → neoplasia
			Raios UVA → filtrados por ozônio, são menos agressivos
			Raios UVB → Mais reativo (bases de pirimidina)
			Raios UVC → Muito mais reativo. Uso em esterelização de material
		Biológicos – HPV, principalmente o 16 e o 18
				HBV, hepatocelular
				EBV, nasofaringe e linfoma de bertitt 
				HTLV (RNA), leucemia
	Existem algumas alterações fundamentais como autossuficiência de crescimento, metabolismo celular alterado, angiogênese, potencial replicativo limitado, supressores de tumor, escape de morte celular e do sistema imune, instabilidade genômica, inflamação que o favorece. 
	A esteatose hepática acontece por acúmulo de pigmentos, água, carboidrato, muco e lipídios, sendo uma “degeneração gordurosa”. É causada por entrada de ácidos graxos no fígado e redução da síntese proteica. Pode ser alcoolica, dada pelo aumento dos triglicerídeos pela alta ingestão proteica ou não alcoolica, também chamada de “esteatose macrogoticular”, associada à desnutrição, obesidade e diabetes do tipo 2.
	Alcool (absorvido 20% no estomago e 80% no intestino) → fígado → alcool vira acetaldeído → mitocôndria → acetato → cadeia respiratória onde há oxidação completa do NAD, acumulando gordura no hepatócito e aumentando triglicerídeos.
	A gordura (lipídio) é dissolvida pelo processamento do tecido, resultando em vacúolos claros intracitoplasmáticos que deslocam o núcleo e as organelas para a periferia da célula. 
10. Patologia da Nutrição
	A desnutrição humana pode ser 1ª ou 2ª, sendo a primeira dada por baixo consumo de proteínas e kcal e a segunda provocada por alguma doença como câncer, anorexia, AIDS, etc. 
	O marasmo se encaixa dentro do contexto de patologia da nutrição. É caracterizado pela perda de massa muscular e depleção do conteúdo corporal de lipídios. A ingestão de nutrientes é inadequada, principalmente calorias totais. O indivíduo fica com baixa estatura, pouco peso, apatia, peleseca e pouco tecido subcutâneo. 
	Já o Kwashiorkor é uma forma de desnutrição proteico-calórica onde os indivíduos possuem um pouco mais de gordura corporal, porém, havendo redução de proteínas da dieta e substituição por carboidratos (principalmente). A aparência é de abdômen “estufado” enquanto os outros membros do corpo permanecem magros.
	Existem doenças por carência ou excesso de nutrientes, doenças metabólicas, doenças do comportamento alimentar como anorexia (onde há perda da massa óssea, amenorréia, morte súbita por parada cardíaca devido à baixa concentração de sódio e potássio) e bulimia (que causa danos no sistema gastrointestinal, arritimia cardíaca e desequilíbrio eletrolítico).
	Existem os casos de deficiência de vitaminas e minerais, como os casos citados abaixo:
	Vitaminas Lipossolúveis
		-Vitamina A (retinol) – é a “vitamina da visão”.
		Em excesso: se acumula no fígado (função hepática anormal)
		Em carência: xeroftalmia e cegueira noturna
		-Vitamina D (calciferol) 
		Em excesso: cegueira, hipervitaminose, calcificação de tecidos moles (em crianças) e dor óssea e hipercalcemia (em adultos)
		Em carência: raquitismo, osteomalácia, cáries, descalcificação
	Vitaminas Hidrossolúveis
		-Vitamina C (ácido ascórbico)
		em excesso: é excretado pela urina, mas pode formar cálculos renais
		Em carência: escorbuto, problemas de gengiva e pele, sensibilidade ao toque
		-Vitamina B3 (niacina) 
		em excesso: é excretado pela urina, gera dores de cabeça, etc.
		Em carência: aparece junto à carência de triptofano. Causa pelagra (3 Ds: dermatite, demência e diarréia). Pode matar.
		-Vitamina B6 (piridoxina) 
		Em excesso: excretado na urina. Causa danos aos nervos
		Em carência: anomalias no SNC, desordens de pele, convulsões, anemia hipocrômica
		-Vitamina B9 (ácido fólico)
		Em excesso: excretado na urina
		Em carência: anemia, alteração na medula, lesões em mucosas, problemas menstruais, má formação fetal.
	Minerais
		Ferro – atua na formação de hemoglobina, oxidação celular e reações enzimáticas. Em carência há anemia, glóbulos vermelhos diminuídos, fadiga, etc. Em excesso há convulsões, náuseas, vômitos.
		Zinco – Ação enzimática, saúde do sistema imune, maturação sexual masculina, crescimento e formação de tecidos. Em carência há retardo do crescimento, lesões de pele, alopécia, etc. Em excesso há anemia, febre e distúrbios do SNC.
		Iodo – parte da produção dos hormônios tireoidianos que controlam metabolismo, crescimento e reprodução. Na carência há problemas no crescimento, bócio e cretinismo. No excesso pode suprimir a atividade tireoidiana.
		Selênio – Parte do sistema antioxidante do corpo. Pode prevenir câncer. Em carência acontece mialgia, degeneração pancreática, sensibilidade muscular. No excesso fadiga, unhas fracas, dermatite, congestão vascular.